Campto

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  Foglietto Illustrativo per il Paziente –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Campto?

CAMPTO 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione


Campto: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Campto?

Il concentrato contiene 20 mg/ml di irinotecan cloridrato triidrato (equivalenti a 17,33 mg/ml di irinotecan).

I flaconcini di CAMPTO contengono 40 mg,100 mg o 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 “Elenco degli eccipienti”.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Campto?

Concentrato per soluzione per infusione.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Campto? Per quali malattie si prende Campto?

CAMPTO è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:

in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata;

come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile

non ha avuto successo

CAMPTO in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), KRAS wild-type, che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (vedere paragrafo 5.1).

CAMPTO in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

CAMPTO in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.


04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Campto? qual è il dosaggio raccomandato di Campto? Quando va preso nella giornata Campto

Da utilizzare solo in pazienti adulti. La soluzione di CAMPTO per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica.

Dosaggio raccomandato

In Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):

Il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 350 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafì “Precauzìonì partìcolarì per lo smaltìmento e la manìpolazìone” e “Avvertenze Specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”)

In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati):

La sicurezza e l’efficacia di CAMPTO in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (FA) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (si veda la sezione “Proprietà farmacodinamiche”):

CAMPTO più 5FU/FA per trattamento ogni 2 settimane.

La dose raccomandata di CAMPTO è 180 mg/m2 somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5- fluorouracile.

Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di cetuximab in combinazione con CAMPTO, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto relative a questo medicinale.

Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime a base di irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.

Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.

Per il dosaggio e le modalità di somministrazione in combinazione con capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.

Aggiustamento del dosaggio:

CAMPTO deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.

All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, le dosi di CAMPTO, e se del caso di 5FU, devono essere diminuite in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi correlati al trattamento.

In presenza dei seguenti eventi avversi bisogna applicare una riduzione del 15-20% della dose di CAMPTO e/o 5FU, quando applicabile:

tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (grado 3-4 di neutropenia e

grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)).

tossicità non ematologica (grado 3-4).

Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche del dosaggio di cetuximab quando somministrato in combinazione con irinotecan riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relative a questo medicinale.

Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab per quanto riguarda le modifiche del dosaggio di bevacizumab quando somministrato in combinazione con CAMPTO/5- fluorouracile/acido folinico.

In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.

Durata del trattamento

Il trattamento con CAMPTO deve essere continuato finché non si osservi un’oggettiva progressione della malattia o finché non compaiano sintomi di tossicità inaccettabili.

Popolazioni speciali

Pazienti con funzionalità epatica ridotta:

In monoterapia:

I livelli di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) in pazienti con Performance Status < 2 devono determinare la dose iniziale di CAMPTO. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo “proprìetà farmacocìnetìche”) e quindi il rischio di ematotossicità viene aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo.

Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità

(LSN) il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 350 mg/m2 .

In pazienti con valori di bilirubina > 1,5 e < 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN) il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 200 mg/m2.

I pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN non devono essere trattati con CAMPTO

(vedere paragrafi “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Non sono disponibili dati per pazienti con funzionalità epatica alterata trattati con CAMPTO in combinazione.

Pazienti con funzionalità renale ridotta:

Poiché non sono stati condotti studi specifici in pazienti con funzionalità renale alterata, l’uso di CAMPTO in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafì “Avvertenze Specìalì e precauzìonì d’ìmpìego” e “Proprìetà farmacocìnetìche”).

Anziani:

Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).


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04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Campto?

Malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’irinotecan cloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di CAMPTO.

Allattamento (vedere paragrafì “Gravìdanza ed allattamento” e “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Grave insufficienza midollare. “Performance status WHO”  2.

Uso concomitante di Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Per le ulteriori controindicazioni relative a cetuximab o bevacizumab, o capecitabina fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Campto? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Campto?

L’uso di CAMPTO deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapie antineoplastiche.

Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, CAMPTO dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso rispetto agli eventuali rischi terapeutici:

in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un “Performance Status”

WHO=2.

in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale.

Quando CAMPTO è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di 1 dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo “Proprìetà farmacologìche”) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di CAMPTO e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di CAMPTO. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.

I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con “Performance Status” > 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.

Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato CAMPTO. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato CAMPTO della comparsa della diarrea.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.

Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm 3) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.

Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi:

Diarrea associata a febbre;

Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa)

Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide

La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.

Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione di dosaggio nei cicli successivi (vedere paragrafo “Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone”).

Ematologia

Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con CAMPTO. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili < 1000 cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.

Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo “Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone”).

Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave dovrà essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.

Danno epatico

Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.

Un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance di irinotecan (vedere paragrafo “proprietà farmacocinetiche”) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN vedere paragrafo “Controindicazioni”.

Nausea e vomito

Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con CAMPTO. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile per il trattamento.

Sindrome colinergica acuta

Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo “Effettì ìndesìderatì”).

Usare cautela nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di CAMPTO.

Patologie respiratorie

La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari è non comune durante il trattamento con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale.

Fattori di rischio eventualmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori di stimolazione delle colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.

Stravaso

Sebbene l’irinotecan non sia un noto agente vescicante, si deve usare cautela in modo da evitare lo stravaso e si deve monitorare il sito di infusione per quanto riguarda segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio.

Anziani

A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta del dosaggio di CAMPTO in questa popolazione deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo “Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone”).

Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con CAMPTO fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo “Controìndìcazìonì”).

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Non sono stati condotti studi in questa popolazione (vedere paragrafì “Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone” e “Proprìetà farmacocìnetìche”).

Patologie cardiache

Sono stati osservati eventi ischemici del miocardio a seguito del trattamento con irinotecan prevalentemente nei pazienti con patologie cardiache preesistenti, con altri noti fattori di rischio di malattie cardiache, o che siano stati sottoposti ad una precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8“Effettì ìndesìderatì”).

Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati e si devono intraprendere le azioni necessarie per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es. fumo, ipertensione ed iperlipidemia).

Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso l’irinotecan, possono determinare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono l’irinotecan. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

Altri

Il medicinale non è adatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo.

Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.

Devono essere usati metodi anticoncezionale sia durante che per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia.

La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (p.es. ketoconazolo) o induttore (p.es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5 “Interazìonì con altrì medìcìnalì ed altre forme dì ìnterazìone”).


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Campto? Quali alimenti possono interferire con Campto?

Non si possono escludere interazioni tra irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poiché CAMPTO ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti.

Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori di CYP 3A (p.es. carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) porta ad una ridotta esposizione all’irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide ed a ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell’AUC di SN-38 e SN-38G pari al 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l’accentuata glucuronidazione e l’accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre l’esposizione a irinotecan ed ai suoi metaboliti.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione nell’AUC di APC del 87% ed un aumento nell’AUC di SN-38 del 109% rispetto a irinotecan somministrato da solo.

Deve essere usata cautela in pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (p.es. ketoconazolo) o indurre (p.es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e opportune precauzìonì d’ìmpìego”).

In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.

L’Erba di San Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 “Controìndìcazìonì”).

La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regimi di combinazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

Atazanavir solfato. La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, inibitore del CYP3A4 e della UGT1A1, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono prendere in considerazione questo in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali.

Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici

A causa dell’aumentato rischio di eventi trombotici nelle malattie tumorali l’uso di anticoagulanti è comune. Nel caso in cui venga indicato l’impiego di antagonisti della vitamina K come anticoagulanti, si richiede un incremento della frequenza di monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio) dovuto al loro stretto indice terapeutico, all’elevata variabilità interindividuale della trombogenicità del sangue ed alla possibile interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia contro il cancro.

Uso concomitante controindicato

Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione generalizzata da vaccini ad esito fatale

Uso concomitante non raccomandato

Vaccini vivi attenuati (ad eccezione del vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattie sistemiche potenzialmente fatali (per es. infezioni). Tale rischio risulta maggiore nei soggetti che abbiano già una immunosoppressione preesistente

Se esiste, usare un vaccino inattivato (poliomelite).

Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni causato dalla riduzione dell’assorbimento della fenitoina nell’apparato digerente dovuta ai medicinali citotossici o rischio di aumento della tossicità a causa dell’aumentato metabolismo epatico dovuto alla fenitoina.

Uso concomitante da tenere in considerazione

Ciclosporine, Tacrolimus: Eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.

Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.

In uno studio (AVF2107g), le concentrazioni di irinotecan sono risultate simili nei pazienti che hanno ricevuto un bolo di CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico (125 mg/m2 di irinotecan, 500 mg/m2 di 5- fluorouracile, e 20 mg/m2 di leucovorin, somministrato a cicli ripetuti di 6 settimane, che comprendono un trattamento settimanale per 4 settimane, seguito da 2 settimane di pausa) da solo e in combinazione con bevacizumab. In un sottogruppo di pazienti (all’incirca 30 per braccio di trattamento) sono state analizzate le concentrazioni plasmatiche di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan. Le concentrazioni di SN-38 sono risultate mediamente superiori del 33% nei pazienti che hanno ricevuto un bolo di CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico in combinazione con bevacizumab rispetto al solo regime CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico. Considerata l’elevata variabilità interpaziente e il campione limitato, non è certo se l’incremento dei livelli di SN-38 osservato sia attribuibile a bevacizumab. Tra gli eventi avversi, è stato registrato un piccolo incremento di diarrea e leucopenia di grado 3/4 nel braccio che ha ricevuto bevacizumab. Nei pazienti trattati con CAMPTO/5- fluorouracile/acido folinico in combinazione con bevacizumab è stato riportato un numero maggiore di riduzioni di dose dell'irinotecan.

Nei pazienti che sviluppano diarrea, leucopenia o neutropenia gravi con la somministrazione combinata di bevacizumab e irinotecan è necessario modificare il dosaggio di irinotecan, come specificato nel paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Campto si può prendere in gravidanza? Campto si può prendere durante l'allattamento?

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Non ci sono dati sull’uso di CAMPTO in donne in gravidanza.

L’irinotecan si è mostrato embriotossico e teratogeno negli animali. Di conseguenza, alla luce dei risultati derivanti dagli studi sugli animali e del meccanismo d’azione dell’irinotecan, CAMPTO non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile e gli uomini devono fare uso di adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e rispettivamente fino ad 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sull’uomo circa l’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati effetti avversi dell’irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

14C-irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratti che allattano. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, a causa di potenziali reazioni avverse nel lattante in allattamento, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con CAMPTO (vedere paragrafo “Controìndìcazìonì”).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Campto? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Campto?

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore seguenti la somministrazione di CAMPTO, e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Campto? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Campto?

Gli effetti indesiderati descritti in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan. Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati riportati erano quelli attesi con cetuximab (come rash acneiforme 88%). Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento anche ai loro rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.

Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Molto comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; Comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; Comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai riassunti delle caratteristiche del prodotto rispettivamente di capecitabina e bevacizumab.

Le reazioni avverse di seguito indicate considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di CAMPTO sono state osservate su 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia e su 145 pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m2.

Patologie gastrointestinali

Diarrea ritardata

La diarrea (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicità dose- limitante di CAMPTO.

In monoterapia:

La diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea.

Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%.

Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di CAMPTO.

Terapia di combinazione:

La diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea.

Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 3,9%.

Sono stati riportati casi non comuni di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile).

Nausea e vomito

In monoterapia:

La nausea e il vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici.

Terapia di combinazione:

E stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Disidratazione

Sono stati segnalati episodi di disidratazione comunemente associati a diarrea e/o vomito.

Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.

Altre patologie gastrointestinali

Stipsi dovuta a CAMPTO e/o loperamide è stata così osservata: in monoterapia: in meno del 10% dei pazienti

in terapia di combinazione: nel 3,4% dei pazienti.

Sono stati riportati casi non frequenti di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale e rari casi di colite, incluse tiflite, colite ischemica ed ulcerativa. Sono stati riportati rari casi di perforazione intestinale. Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite.

Rari casi di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan.

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante.

La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano per raggiungere il nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia che per l’uso in terapia di combinazione

In monoterapia:

La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili

inferiore a 1000 cellule/mm3 compreso un 7,6% con conta di neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro il ventiduesimo giorno.

La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli.

Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), e con esito fatale in due casi.

L’anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5g/dl).

Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con 0,9 % con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm3 e nello 0,2 % dei cicli.

Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno. Terapia di combinazione:

La neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 9,8% dei pazienti.

Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm 3

compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro 7-8 giorni.

La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.

Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5% dei cicli), con esito fatale in un caso.

L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8g/dl).

La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm3).

Un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine è stato riportato durante l’esperienza post-commercializzazione.

Infezioni e infestazioni

Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto sepsi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sindrome colinergica acuta

La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 1,4% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di CAMPTO.

Questi sintomi scompaiono dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. La relazione causale con CAMPTO non è stata chiaramente

stabilita. Febbre senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione.

Lievi reazioni nella sede di infusione sono state segnalate anche se non comunemente.

Patologie cardiache

Durante o dopo l’infusione sono stati riferiti casi rari di ipertensione.

Patologie respiratorie

La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari è non comune durante il trattamento con irinotecan.

Sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

L’alopecia è stata molto comune e reversibile. Lievi reazioni cutanee sono state riferite sebbene non comuni.

Disturbi del sistema immunitario

Sono state segnalate lievi reazioni allergiche non comuni e rari casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Sono stati segnalati effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesie.

Esami diagnostici

In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.

Durante il trattamento in combinazione sono stati osservati livelli sierici transitori (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di progressione delle metastasi epatiche. Un livello transitorio di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Il grado 4 non è stato osservato.

Sono stati segnalati molto raramente aumenti delle amilasi e/o delle lipasi.

Sono stati segnalati casi rari di ipopotassiemia e iposodiemia in gran parte correlati a diarrea e vomito.

Patologie del sistema nervoso

Dopo la commercializzazione, sono stati riferiti casi molto rari di disturbi transitori della parola associati alla somministrazione in infusione di CAMPTO.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Campto? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Campto?

Sono stati riportati casi di sovradosaggio a dosi pari a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non ci sono antidoti noti per CAMPTO. Una terapia di supporto deve essere istituita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Campto? qual è il meccanismo di azione di Campto?

Citostatico inibitore della topoisomerasi I, codice ATC: L01XX19

Dati sperimentali

L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. E’ un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. E’ metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo-dipendente e specifica per la fase S. In vitro, l’irinotecan e l’SN-38 non sono risultati significativamente riconosciuti dalla glicoproteina P- MDR e mostrano attività citotossica contro linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vinblastina.

Inoltre, l’irinotecan ha un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16).

L’irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la glicoproteina P-MDR (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).

Oltre all’attività antitumorale di CAMPTO, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.

Dati clinici

Terapia di combinazione per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto:

Terapia di combinazione con acido folinico e 5-fluorouracile

È stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di 385 pazienti non trattati precedentemente, con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo “Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone”) oppure una volta alla settimana.

Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra CAMPTO alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane seguito da infusione di acido folinico (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e da 5-fluorouracile (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 l’acido folinico ed il 5-fluorouracile vengono somministrati allo stesso dosaggio e con lo stesso schema del giorno 1.

Nel trattamento settimanale, la dose di CAMPTO a 80 mg/m2 è seguita da infusione di acido folinico (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-fluorouracile (2300 mg/m 2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.

Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di CAMPTO è stata valutata in 198 pazienti trattati:

Regimi combinati (n=198) Schema settimanale (n=50) Schema ogni 2 settimane (n=148)
CAMPTO +5FU/FA 5FU/FA CAMPTO +5FU/FA 5FU/FA CAMPTO +5FU/FA 5FU/FA
Percentuale di risposta (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
Valore di p p<0,001 p=0,045 p=0,005
Tempo mediano di progressione (mesi) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
Valore di p p<0,001 NS p=0,001
Durata mediana della risposta (mesi) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
Valore di p NS p=0,043 NS
Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
Valore di p p<0,001 NS p=0,003
Tempo mediano al fallimento terapeutico (mesi) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
Valore di p p=0,0014 NS p<0,001
Mediana di sopravvivenza (mesi) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
Valore di p p=0,028 NS p=0,041

5FU : 5-fluorouracile FA : acido folinico NS : Non Significativo

*: Come da analisi della popolazione da protocollo

Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA e del 25,6% nei pazienti trattati solamente con 5FU/FA. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA e del 2,4% nei pazienti trattati solamente con 5FU/FA.

Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con CAMPTO in combinazione rispetto al gruppo 5FU/FA (p=0,046).

In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC Q LQ-C30. Il tempo di deterioramento definitivo è avvenuto costantemente più tardi nei gruppi trattati con CAMPTO.

L’evoluzione dello Stato di salute Globale/Qualità della vita è stata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con CAMPTO in combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di CAMPTO in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.

Terapia di combinazione con bevacizumab:

Uno studio clinico, randomizzato, di fase III, in doppio cieco, con controllo attivo, ha valutato la combinazione di bevacizumab con CAMPTO/5FU/FA nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto (AVF2107g). L’aggiunta di bevacizumab alla combinazione CAMPTO/5FU/FA ha determinato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Fare anche riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a bevacizumab.

I risultati relativi allo studio clinico AVF2107g sono illustrati nella tabella sottostante.

AVF2107g
Braccio 1: CAMPTO/5FU/FA + Placebo Braccio 2: CAMPTO/5FU/FA + Avastina
Numero di pazienti 411 402
Sopravvivenza globale
Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3
Intervallo di confidenza 95% 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18
Hazard ratiob 0,660
Valore di p 0,00004
Sopravvivenza libera da progressione
Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6
Hazard ratio 0,54
Valore di p <0,0001
Tasso di risposta globale
Tasso (%) 34,8 44,8
IC 95% 30,2 - 39,6 39,9 - 49,8
Valore di p 0,0036
Durata della risposta
Tempo mediano (mesi) 7,1 10,4
25°/27° percentile 4,7 - 11,8 6,7 - 15,0

a 5 mg/kg ogni 2 settimane

b Riferito al braccio di controllo

Terapia di combinazione con cetuximab:

EMR 62 202-013: Questo studio randomizzato condotto su pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile/acido folinico per infusione (5-FU/FA) (599 pazienti) con la sola chemioterapia (599 pazienti). La percentuale di pazienti con tumori KRAS wild-type costituiva il 64% della popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Popolazione globale Popolazione con KRAS wild-type

Variable/statistic ORR

Cetuximab più FOLFIRI (N=599)

FOLFIRI (N=599)

Cetuximab più FOLFIRI (N=172)

FOLFIRI (N=176)

% (95% CI) 46.9 (42.9, 51.0) 38.7 (34.8, 42.8) 59.3 (51.6, 66.7) 43.2 (35.8, 50.9)

Variable/statistic Popolazione globale Popolazione con KRAS wild-type
Cetuximabpiù FOLFIRI FOLFIRI Cetuximabpiù FOLFIRI FOLFIRI
(N=599) (N=599) (N=172) (N=176)
ORR
% (95% CI) 46.9 (42.9, 51.0) 38.7 (34.8, 42.8) 59.3 (51.6, 66.7) 43.2 (35.8, 50.9)
Valore di p 0.0038 0.0025
PFS
Hazard Ratio (95% CI) 0.85 (0.726, 0.998) 0.68 (0.501, 0.934)
Valore di p 0.0479 0.0167
CI = confidence interval, intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/FA infusionale, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), PFS = progression free survival, sopravvivenza libera da progressione

CI = confidence interval, intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/FA infusionale, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), PFS = progression free survival, sopravvivenza libera da progressione

Terapia di combinazione con capecitabina

I dati emersi da uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Un totale di 820 pazienti è stato randomizzato a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m 2 al giorno 1), e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associato a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (95% IC, 5,1-6,2 mesi) per la capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (95% IC, 7,0-8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI.

I dati emersi da una interim analysis di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di fase II (AIO KRK 0604) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione ad irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Un totale di 115 pazienti è stato randomizzato al trattamento con capecitabina associato ad irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m 2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); un totale di 118 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina in associazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nella popolazione intent-to-treat è stata pari all’80%.

(XELIRI più bevacizumab) verso il 74% (XELOX più bevacizumab). Il tasso di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) verso il 47% (XELIRI più bevacizumab).

Monoterapia per il trattamento di seconda linea del carcinoma metastatico del colon-retto:

Con lo schema di una dose ogni 3 settimane, sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-fluorouracile.

L’efficacia di CAMPTO è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante la terapia con 5FU documentata all’ingresso nello studio.

Fase III
CAMPTO verso terapia di supporto CAMPTO verso 5FU
CAMPTO n=183 Trattamento di supporto n=90 valore di p CAMPTO n=127 5FU n=129 valore di p
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%) NA NA 33.5 * 26.7 p=0.03
Sopravvivenza a 12 mesi (%) 36.2 * 13.8 p=0.0001 44.8 * 32.4 p=0.0351
Mediana di sopravvivenza (mesi) 9.2* 6.5 p=0.0001 10.8* 8.5 p=0.0351

NA : Non Applicabile

* : Differenza statisticamente significativa

Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.

Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive seguite da due settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza simile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’undicesimo giorno.

Terapia di combinazione con cetuximab dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan

L’efficacia della combinazione di irinotecan con cetuximab è stata valutata in 2 studi clinici. Sono stati trattati con la combinazione un totale di 356 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR, che recentemente non avevano risposto ad una terapia citotossica contenente irinotecan e che presentavano un indice di performance status secondo Karnofsky minimo di 60, ma la maggior parte di essi presentava un indice di performance status secondo Karnofsky maggiore o uguale a 80.

EMR 62 202-007: Questo studio randomizzato ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

IMCL CP02-9923: In questo studio a braccio singolo in aperto, la terapia combinata è stata valutata in 138 pazienti.

I dati di efficacia ottenuti da questi studi sono riassunti nella tabella sottostante:

Studio N ORR DCR PFS (mesi) OS (mesi)
n (%) 95%CI n (%) 95%CI Mediana 95%CI Mediana 95%CI
Cetuximab + irinotecan
EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121(55,5) 48,6; 62,2 4.1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6
IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2.9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1.5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1

CI = confidence interval, intervallo di confidenza; DCR = disease control rate, tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane); ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); OS = overall survival, sopravvivenza globale; PFS = progression free survival, sopravvivenza libera da progressione

L’efficacia della combinazione di cetuximab con irinotecan è risultata superiore a quella della monoterapia con cetuximab, in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS). Nello studio randomizzato non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Dati di farmacocinetica/farmacodinamica

L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con CAMPTO (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco e al metabolita SN-38. Sono state osservate correlazioni significative tra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan che del metabolita SN-38 in monoterapia.

Pazienti con ridotta attività della UGT1A1

L’uridina difosfato-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38 a gluconoride SN-38 inattivo (SN-38G). Il gene per la UGT1A1 è altamente polimorfico, determinando capacità metaboliche variabili tra gli individui. Una specifica variazione del gene per la UGT1A1 include un polimorfismo della regione promoter nota come variante UGT1A1*28. Questa variante ed altri difetti congeniti nella espressione della UGT1A1 (come sindrome di Crigler-Najjar e sindrome di Gilbert's) sono associati ad un’attività ridotta di questo enzima. I dati di una meta analisi indicano che gli individui affetti dalla sindrome di Crigler- Najjar (tipi 1 e 2) o quelli che sono omozigoti per l’allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert's) sono esposti ad un rischio maggiore di tossicità ematologica (grado 3 e grado 4) a seguito della somministrazione di dosi moderate o elevate (> 150 mg/m

2

) di irinotecan. Non è stata stabilita una correlazione tra il genotipo della UGT1A1 ed il verificarsi della diarrea indotta dall’irinotecan.

Ai pazienti noti per essere omozigoti per la UGT1A1*28 si deve somministrare la dose iniziale di irinotecan normalmente indicata. Tuttavia, questi pazienti devono essere monitorati per la tossicità ematologica. Una riduzione della dose iniziale di irinotecan deve essere valutata per quei pazienti che hanno mostrato tossicità ematologica con un precedente trattamento. L’esatta riduzione della dose iniziale in questi pazienti non è stata stabilita e qualsiasi modifica successiva della dose deve essere effettuata sulla base della tollerabilità del paziente al trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Attualmente ci sono dati insufficienti per trarre conclusioni sull’utilità clinica della determinazione del genotipo della UGT1A1.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Campto? Per quanto tempo rimane nell'organismo Campto? In quanto tempo Campto viene eliminato dall'organismo?

In uno studio di Fase I condotto su 60 pazienti trattati con dosi da 100 fino a 750 mg/m2 somministrate per infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, l’irinotecan ha presentato un profilo cinetico di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media è risultata pari a 15 l/h/m 2 ed il volume di distribuzione allo Steady State (Vss) a 157 l/m2. Nel modello trifasico l’emivita plasmatica media è risultata pari a 12 minuti nella prima fase, a 2,5 ore nella seconda fase e a 14,2 ore in quella terminale. SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un tempo medio di eliminazione di 13,8 ore. Al termine dell’infusione della dose raccomandata di 350 mg/m2 i picchi delle concentrazioni medie plasmatiche di irinotecan e di SN-38 erano di 7,7 g/ml e 56 ng/ml rispettivamente e le aree medie sotto le curve (AUC) erano pari a 34 g.h/ml e 451 ngh/ml rispettivamente. Per l’SN-38 si osserva in genere un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione per irinotecan è stata eseguita su 148 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto trattati con schemi e dosaggi differenti in studi clinici di fase II. I parametri farmacocinetici, valutati con un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli esaminati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che irinotecan (CPT-11) e la conseguente esposizione a SN-38 aumentano proporzionalmente alla dose somministrata di CPT-11; le loro farmacocinetiche sono indipendenti dal numero dei cicli precedentemente somministrati e dallo schema di somministrazione.

In vitro, il legame con le proteine plasmatiche di irinotecan e SN-38 è stato rispettivamente del 65% e del 95% circa.

Studi condotti sulla massa e sul metabolismo del farmaco marcato con 14C hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa è escreta immodificata, il 33% nelle feci principalmente per via biliare ed il 22% nelle urine.

Due le vie metaboliche, ciascuna delle quali riguarda almeno il 12% della dose:

l’idrolisi attraverso la carbossilesterasi nel metabolita attivo SN-38

L’SN-38 è prevalentemente eliminato tramite glucuronidazione e successiva escrezione biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan)

Il glucuronide di SN-38 è in seguito probabilmente idrolizzato nell’intestino

le ossidazioni enzimo-dipendenti del citocromo P450 3A che provocano l’apertura dell’anello piperidinico esterno con formazione di un derivato dell’acido aminopentanoico (APC) e del derivato dell’amina primaria (NPC) (vedere paragrafo 4.5 “Interazìonì con altrì medìcìnalì ed altre forme d’ìnterazìone”).

L’irinotecan immodificato è presente nel plasma in concentrazione superiore a quella dei suoi metaboliti, seguito da APC, SN-38 glucuronide e SN-38. Solo l’SN-38 ha un’attività citotossica significativa.

La clearance dell’irinotecan è diminuita del 40% circa nei pazienti con valori di bilirubinemia >1,5 e

<3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di 200 mg/m 2 di irinotecan determina una concentrazione plasmatica del farmaco paragonabile a quella osservata dopo una dose di 350 mg/m2 in pazienti neoplastici con parametri epatici normali.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Campto è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

L’irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleus nel topo.

Tuttavia nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.

Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m 2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non sono stati riportati tumori correlati al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.

Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute con CAMPTO nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi emopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti è stata dose-correlata e reversibile.

Riproduzione

L’irinotecan si è mostrato teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi al di sotto della dose terapeutica nell’uomo. Nei ratti, i piccoli nati da animali trattati con anomalie esterne visibili ad occhio nudo hanno mostrato una riduzione della fertilità. Questo non è stato osservato nei cuccioli morfologicamente normali. Nei ratti in gravidanza è stata riscontrata una riduzione del peso placentare e nella prole una riduzione della vitalità fetale e un aumento della anomalie comportamentali.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Campto? Campto contiene lattosio o glutine?

Sorbitolo, acido lattico,

sodio idrossido (per aggiustare il pH a 3,5),

acido cloridrico (per aggiustare il pH) acqua per preparazioni iniettabili.


Pubblicità

06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Campto può essere mischiato ad altri farmaci?

Nessuna nota.

Non miscelare con altri medicinali.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Campto?

Il periodo di validità dei flaconcini integri è di 24 mesi (40 mg in 2 ml) o di 36 mesi (100 mg in 5 ml o 300 mg in 15 ml).

La soluzione di Campto è fisicamente e chimicamente stabile con le soluzioni per infusione (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) e soluzione di glucosio al 5% (p/v)) fino ad un massimo di 28 giorni se conservato in contenitori in LDPE o PVC ad una temperatura pari a 5°C o a 30°C e protetto dalla luce.Quando la soluzione è esposta alla luce, è indicata una stabilità fisico-chimica fino un massimo di 3 giorni.

Tuttavia, al fine di ridurre il rischio microbiologico, le soluzioni per infusione si devono preparare immediatamente prima dell’uso e si deve iniziare l’infusione quanto prima dopo la preparazione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono sotto la

responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Campto va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Campto entro quanto tempo va consumato?

Flaconcini in polipropilene

I flaconcini di CAMPTO concentrato per soluzione per infusione devono essere conservati a temperatura inferiore a 25°C al riparo dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Campto?

Un flaconcino in polipropilene medicale ambrato chiuso con tappo in gomma alobutilica. I flaconcini contengono 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml o 300 mg/15 ml di soluzione.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Campto? Dopo averlo aperto, come conservo Campto? Come va smaltito Campto correttamente?

Come per altri farmaci antineoplastici, CAMPTO deve essere preparato e maneggiato con attenzione. Si richiede l’uso di occhiali, mascherina e guanti.

Se la soluzione di CAMPTO o la soluzione preparata per l’infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se la soluzione di CAMPTO o la soluzione preparata per l’infusione dovesse entrare in contatto con le mucose, lavare immediatamente con acqua.

Preparazione per la somministrazione dell’infusione endovenosa.

Come tutti i farmaci iniettabili, LA SOLUZIONE DI CAMPTO DEVE ESSERE PREPARATA IN ASEPSI (vedere paragrafo “Perìodo dì valìdìtà”).

Se si osserva la formazione di un qualsiasi precipitato nei flaconcini o dopo diluizione, il prodotto deve essere eliminato seguendo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.

In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria della soluzione di CAMPTO dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%. L’infusione deve poi essere mescolata perfettamente per rotazione manuale.

Eliminazione dei dispositivi.

Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere eliminati secondo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Campto?

Limited, Ramsgate Road, Sandwich Kent CT13 9NJ, Regno Unito Rappresentante per l’Italia: Pfizer Italia S.r.l. - Latina


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Campto?

CAMPTO 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

1 flaconcino in polipropilene da 2 ml - A.I.C. n. 032949048

1 flaconcino in polipropilene da 5 ml - A.I.C. n. 032949051

1 flaconcino in polipropilene da 15 ml - A.I.C. n. 032949063


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Campto? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Campto?

24 aprile 1997 / 5 maggio 2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Campto?

Febbraio 2016


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Campto  Infus 300 mg 15 Ml20 mg/ml   (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:L01XX19 AIC:032949063 Prezzo:708,23 Ditta: Pfizer Italia Srl

 

Campto  Infus 100 mg 5 ml 20 mg/ml   (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:L01XX19 AIC:032949051 Prezzo:236,08 Ditta: Pfizer Italia Srl

 

Campto  Infus 40 mg 2 ml 20 mg/ml   (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:L01XX19 AIC:032949048 Prezzo:96,58 Ditta: Pfizer Italia Srl

 

 

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

 

 


FOGLIO ILLUSTRATIVO


CAMPTO 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

irinotecan cloridrato triidrato


DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

CAMPTO 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione


COMPOSIZIONE

Il concentrato contiene 20 mg/ml di irinotecan cloridrato triidrato (equivalenti a 17,33 mg/ml di irinotecan).


I flaconcini di CAMPTO da 2 ml contengono 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato. I flaconcini di CAMPTO da 5 ml contengono 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

I flaconcini di CAMPTO da 15 ml contengono 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato.


La soluzione contiene come eccipienti sorbitolo, acido lattico, sodio idrossido (per aggiustare il pH a 3,5), acido cloridrico (per aggiustare il pH) e acqua per preparazioni iniettabili.


FORMA FARMACEUTICA E PRESENTAZIONI

CAMPTO 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

  • Astuccio da 1 flaconcino in plastica (polipropilene) da 2 ml
  • Astuccio da 1 flaconcino in plastica (polipropilene) da 5 ml
  • Astuccio da 1 flaconcino in plastica (polipropilene) da 15 ml E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Citostatico - Antineoplastico e immunomodulatore.


TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich Kent CT13 9NJ, Regno Unito


Rappresentante per l’Italia: Pfizer Italia S.r.l. - Latina


PRODUTTORE E CONTROLLORE FINALE


Produzione, confezionamento e controlli: Pfizer (Perth) Pty Limited,

15 Brodie Hall drive Technology Park

Bentley WA 6102, Australia


Rilascio dei lotti:

Pfizer Service Company bvba

Hoge Wei 10, 1930 Zaventem (Belgio)



INDICAZIONI TERAPEUTICHE


CAMPTO è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:

  • in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata;
  • come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile

    non ha avuto successo


    CAMPTO in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), KRAS wild-type, che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan.


    CAMPTO in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.


    CAMPTO in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.


    CONTROINDICAZIONI


    CAMPTO è controindicato in pazienti con malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


    CAMPTO è controindicato in pazienti con anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’irinotecan cloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di CAMPTO.


    CAMPTO è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafi "GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO" e "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").

    Le donne in età fertile che assumono CAMPTO devono essere informate che è necessario evitare una gravidanza e avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui inizi una gravidanza (vedere paragrafi "GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO" e "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


    CAMPTO è controindicato in pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


    CAMPTO è controindicato in pazienti con grave insufficienza midollare. CAMPTO è controindicato in pazienti con "performance status WHO"  2

    L’uso concomitante di Erba di San Giovanni è controindicato (vedere paragrafo "INTERAZIONI")


    Per le ulteriori controindicazioni relative a cetuximab o bevacizumab, o capecitabina fare riferimento ai fogli illustrativi di questi medicinali.


    PRECAUZIONI D’IMPIEGO


    L’uso di CAMPTO deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapie antineoplastiche.

    L’uso di CAMPTO deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapie antineoplastiche.


    Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, CAMPTO dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso, rispetto agli eventuali rischi terapeutici:


  • pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un "Performance Status" WHO

    = 2.

  • in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale.


    Quando CAMPTO è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di 1 dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.


    Diarrea ritardata

    I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di CAMPTO e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di CAMPTO. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.

    I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con "Performance Status" > 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.

    Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato CAMPTO. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato CAMPTO della comparsa della diarrea.


    Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.

    Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm 3) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.


    Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi:

  • Diarrea associata a febbre;
  • Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa)
  • Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide


    La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.


    Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione di dosaggio nei cicli successivi (vedere paragrafo "DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE").


    Ematologia

    Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con CAMPTO. Il paziente deve essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili < 1000 cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.


    Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo "DOSE MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE").

    Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave dovrà essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.


    Danno epatico

    Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.

    Un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance di irinotecan e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN vedere paragrafo "CONTROINDICAZIONI".


    Nausea e vomito

    Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con CAMPTO. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile per il trattamento.


    Sindrome colinergica acuta

    Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo "EFFETTI INDESIDERATI"). Usare cautela nei pazienti con asma.

    Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di CAMPTO.


    Patologie respiratorie

    La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari è non comune durante il trattamento con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. Fattori di rischio eventualmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori di stimolazione delle colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.


    Stravaso

    Sebbene l’irinotecan non sia un noto agente vescicante, si deve usare cautela in modo da evitare lo stravaso e si deve monitorare il sito di infusione per quanto riguarda segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio.


    Anziani


    A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta del dosaggio di CAMPTO in questa popolazione deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo "DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE").


    Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale

    I pazienti non devono essere trattati con CAMPTO fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo "CONTROINDICAZIONI").


    Pazienti con funzionalità renale compromessa

    Non sono stati condotti studi specifici in questa popolazione (vedere paragrafo "DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE").


    Patologie cardiache

    Sono stati osservati eventi ischemici del miocardio a seguito del trattamento con irinotecan prevalentemente nei pazienti con patologie cardiache preesistenti, con altri noti fattori di rischio di malattie cardiache, o che siano stati sottoposti ad una precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo"Effetti indesiderati").


    Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati e si devono intraprendere le azioni necessarie per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es. fumo, ipertensione ed iperlipidemia).


    Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni.

    La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso l’irinotecan, possono determinare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono l’irinotecan. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.


    Altri

    Il medicinale non è adatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo. Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.

    Devono essere usati metodi anticoncezionali sia durante che per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia.


    La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (p.es. ketoconazolo) o induttore (p.es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo "INTERAZIONI").


    INTERAZIONI


    Non si possono escludere interazioni tra irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poiché CAMPTO ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti.


    Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori di CYP 3A (p.es. carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) porta ad una ridotta esposizione


    all’irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide ed a ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell’AUC di SN-38 e SN-38G pari al 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l’accentuata glucuronidazione e l’accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre l’esposizione a irinotecan ed ai suoi metaboliti.

    Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione nell’AUC di APC del 87% ed un aumento nell’AUC di SN-38 del 109% rispetto a irinotecan somministrato da solo.


    Deve essere usata cautela in pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (p.es. ketoconazolo) o indurre (p.es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").

    In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di Erba di San Giovanni (hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.

    L’Erba di San Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan (vedere paragrafo "CONTROINDICAZIONI")


    La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regimi di combinazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

    Atazanavir solfato. La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, inibitore del CYP3A4 e della UGT1A1, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono prendere in considerazione questo in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali.


    Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici

    A causa dell’aumentato rischio di eventi trombotici nelle malattie tumorali l’uso di anticoagulanti è comune. Nel caso in cui venga indicato l’impiego di antagonisti della vitamina K come anticoagulanti, si richiede un incremento della frequenza di monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio) dovuto al loro stretto indice terapeutico, all’elevata variabilità interindividuale della trombogenicità del sangue ed alla possibile interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia contro il cancro.


    Uso concomitante controindicato

    • Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione generalizzata da vaccini ad esito fatale.


      Uso concomitante non raccomandato

    • Vaccini vivi attenuati (ad eccezione del vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattie sistemiche potenzialmente fatali (per es. infezioni). Tale rischio risulta maggiore nei soggetti che abbiano già una immunosoppressione preesistente.


      Se esiste, usare un vaccino inattivato (poliomelite).


    • Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni causato dalla riduzione dell’assorbimento della fenitoina nell’apparato digerente dovuta ai medicinali citotossici o rischio di aumento della tossicità a causa dell’aumentato metabolismo epatico dovuto alla fenitoina.


      Uso concomitante da tenere in considerazione

    • Ciclosporine, Tacrolimus: Eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.



    Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.


    In uno studio (AVF2107g), le concentrazioni di irinotecan sono risultate simili nei pazienti che hanno ricevuto un bolo di CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico (125 mg/m2 di irinotecan, 500 mg/m2 di 5- fluorouracile, e 20 mg/m2 di leucovorin, somministrato a cicli ripetuti di 6 settimane, che comprendono un trattamento settimanale per 4 settimane, seguito da 2 settimane di pausa) da solo e in combinazione con bevacizumab. In un sottogruppo di pazienti (all’incirca 30 per braccio di trattamento) sono state analizzate le concentrazioni plasmatiche di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan. Le concentrazioni di SN-38 sono risultate mediamente superiori del 33% nei pazienti che hanno ricevuto un bolo di CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico in combinazione con bevacizumab rispetto al solo regime CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico. Considerata l’elevata variabilità interpaziente e il campione limitato, non è certo se l’incremento dei livelli di SN-38 osservato sia attribuibile a bevacizumab. Tra gli eventi avversi, è stato registrato un piccolo incremento di diarrea e leucopenia di grado 3/4 nel braccio che ha ricevuto bevacizumab. Nei pazienti trattati con CAMPTO/5- fluorouracile/acido folinico in combinazione con bevacizumab è stato riportato un numero maggiore di riduzioni di dose dell'irinotecan.


    Nei pazienti che sviluppano diarrea, leucopenia o neutropenia gravi con la somministrazione combinata di bevacizumab e irinotecan è necessario modificare il dosaggio di irinotecan, come specificato nel paragrafo "DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE".


    AVVERTENZE SPECIALI


    Gravidanza

    Non ci sono dati sull’uso di CAMPTO in donne in gravidanza.

    L’irinotecan si è mostrato embriotossico e teratogeno negli animali. Di conseguenza, alla luce dei risultati derivanti dagli studi sugli animali e del meccanismo d’azione dell’irinotecan, CAMPTO non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.


    Donne in età fertile

    Le donne in età fertile e gli uomini devono fare uso di adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e rispettivamente fino ad 1 mese e dopo 3 mesi dopo il trattamento.


    Fertilità

    Non ci sono dati sull’uomo circa l’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati effetti avversi dell’irinotecan sulla fertilità della prole.


    Allattamento

    14C-irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratti che allattano. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, a causa di potenziali reazioni avverse nel lattante in allattamento, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con CAMPTO (vedere paragrafo "CONTROINDICAZIONI").


    Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

    I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore seguenti la somministrazione di CAMPTO, e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.


    Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.



    DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

    Da utilizzare solo in pazienti adulti.

    La soluzione infusionale di CAMPTO deve essere infusa in una vena periferica o centrale.


    Dosaggio raccomandato


    In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):

    Il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 350 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi "ISTRUZIONI PER L’USO" e "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


    In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati):

    La sicurezza e l’efficacia di CAMPTO in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (FA) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente:


  • CAMPTO più 5FU/FA per trattamento ogni 2 settimane.


    La dose raccomandata di CAMPTO è 180 mg/m2 somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5- fluorouracile.


    Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di cetuximab in combinazione con CAMPTO, fare riferimento al foglio illustrativo relativo a questo medicinale.

    Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime a base di irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.


    Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di bevacizumab, fare riferimento al foglio illustrativo di bevacizumab.


    Per il dosaggio e le modalità di somministrazione in combinazione con capecitabina, fare riferimento ai paragrafi pertinenti del foglio illustrativo della capecitabina.


    Aggiustamento del dosaggio:

    CAMPTO deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.


    All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, le dosi di CAMPTO, e se del caso di 5FU, devono essere diminuite in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi correlati al trattamento.


    In presenza dei seguenti eventi avversi bisogna applicare una riduzione del 15-20% della dose di CAMPTO e/o 5FU, quando applicabile:

  • tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (grado 3-4 di neutropenia e

    grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)).

  • tossicità non ematologica (grado 3-4).


    Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche del dosaggio di cetuximab quando somministrato in combinazione con irinotecan riportate nel foglio illustrativo relativo a questo medicinale.


    Fare riferimento al foglio illustrativo di bevacizumab per quanto riguarda le modifiche del dosaggio di bevacizumab quando somministrato in combinazione con CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico.


    In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno come riportato nel foglio illustrativo della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.


    Durata del trattamento

    Il trattamento con CAMPTO deve essere continuato finché non si osservi una oggettiva progressione della malattia o finché non compaiano sintomi di tossicità inaccettabili.


    Popolazioni speciali

    Pazienti con funzionalità epatica ridotta:

    In monoterapia:

    I livelli di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) in pazienti con Performance Status < 2 deve determinare la dose iniziale di CAMPTO. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita e quindi il rischio di ematotossicità viene aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo.

  • Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità

    (LSN) il dosaggio raccomandato è di 350 mg/m2 .

  • In pazienti con valori di bilirubina > 1,5 e < 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN) il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 200 mg/m2.
  • I pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN non devono essere trattati con CAMPTO

(vedere paragrafi "CONTROINDICAZIONI" e "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


Non sono disponibili dati per pazienti con funzionalità epatica alterata trattati con CAMPTO in combinazione.


Pazienti con funzionalità renale ridotta:

Poiché non sono stati condotti studi specifici in pazienti con funzionalità renale alterata, l’uso di CAMPTO in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafo "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


Anziani:

Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


ISTRUZIONI PER L’USO


Come per altri farmaci antineoplastici, CAMPTO deve essere preparato e maneggiato con attenzione. Si richiede l’uso di occhiali, mascherina e guanti. Se la soluzione di CAMPTO o la soluzione preparata per l’infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e


perfettamente con acqua e sapone. Se la soluzione di CAMPTO o la soluzione preparata per l’infusione dovesse entrare in contatto con le mucose, lavare immediatamente con acqua.


Preparazione per la somministrazione dell’infusione endovenosa.

Come per tutti i farmaci iniettabili, LA SOLUZIONE DI CAMPTO DEVE ESSERE PREPARATA IN ASEPSI

(vedere "SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE").


Se si osserva la formazione di un qualsiasi precipitato nei flaconcini o dopo ricostituzione, il prodotto deve essere eliminato seguendo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.


In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria della soluzione di CAMPTO dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione di destrosio al 5%. L’infusione deve poi essere mescolata perfettamente per rotazione manuale.


Eliminazione dei dispositivi.

Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere eliminati secondo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.


SOVRADOSAGGIO


Sono stati riportati casi di sovradosaggio a dosi pari a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non ci sono antidoti noti per CAMPTO. Una terapia di supporto deve essere istituita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.


EFFETTI INDESIDERATI


Gli effetti indesiderati descritti in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan. Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati riportati erano quelli attesi con cetuximab (come rash acneiforme 88%). Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento anche ai loro rispettivi fogli illustrativi.


Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, fare riferimento al foglio illustrativo di bevacizumab.


Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Molto comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; Comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; Comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina fare riferimento al foglio illustrativo di capecitabina.


Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete


sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai fogli illustrativi rispettivamente di capecitabina e bevacizumab.


Le reazioni avverse di seguito indicate considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di CAMPTO sono state osservate su 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia e su 145 pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m2.


Patologie gastrointestinali


Diarrea ritardata

La diarrea (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicità dose- limitante di CAMPTO.


In monoterapia:

La diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea.

Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%.

Il tempo medio di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di CAMPTO.


Terapia di combinazione:

La diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea.

Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 3,9%.

Sono stati riportati casi non comuni di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile).


Nausea e vomito

In monoterapia:

La nausea e il vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici. Terapia di combinazione:

E’ stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).


Disidratazione

Sono stati segnalati episodi di disidratazione comunemente associati a diarrea e/o vomito.

Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.


Altre patologie gastrointestinali

Stipsi dovuta a CAMPTO e/o loperamide è stata così osservata: in monoterapia: in meno del 10% dei pazienti

in terapia di combinazione: nel 3,4% dei pazienti.


Sono stati riportati casi non frequenti di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale e rari casi di colite, incluse tiflite, colite ischemica ed ulcerativa. Sono stati riportati rari casi di perforazione intestinale. Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite.

Rari casi di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan.


Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante.


La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano per raggiungere il nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia che per l’uso in terapia di combinazione.


In monoterapia:

La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm3 compreso un 7,6% con conta di neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro il ventiduesimo giorno.

La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli.

Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), e con esito fatale in due casi.


L’anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5g/dl).


Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli con 0,9% con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm3 e nello 0,2% dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno.


Terapia di combinazione:


La neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 9,8% dei pazienti.

Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm 3

compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro 7-8 giorni.

La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.

Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5% dei cicli), con esito fatale in un caso.


L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl).


La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm3).


Un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine è stato riportato durante l’esperienza post-commercializzazione.


Infezioni e infestazioni

Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto sepsi.


Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sindrome colinergica acuta

La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 1,4% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di CAMPTO.

Questi sintomi scompaiono dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. La relazione causale con CAMPTO non è stata chiaramente stabilita. Febbre senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione.

Lievi reazioni nella sede di infusione sono state segnalate anche se non comunemente.


Patologie cardiache

Durante o dopo l’infusione sono stati riferiti casi rari di ipertensione.


Patologie respiratorie

La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari è non comune durante il trattamento con irinotecan.

Sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo "PRECAUZIONI D’IMPIEGO").


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

L’alopecia è stata molto comune e reversibile. Lievi reazioni cutanee sono state riferite sebbene non comuni.


Disturbi del sistema immunitario

Sono state segnalate lievi reazioni allergiche non comuni e rari casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi.


Patologie del sistema muscoloscheletrico

Sono stati segnalati effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesie.


Esami diagnostici

In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.


Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.


Durante il trattamento in combinazione sono stati osservati livelli sierici transitori (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di progressione di metastasi epatiche. Un livello transitorio di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Il grado 4 non è stato osservato.


Sono stati segnalati molto raramente aumenti delle amilasi e/o delle lipasi.


Sono stati segnalati casi rari di ipopotassiemia e iposodiemia in gran parte correlati a diarrea e vomito.


Patologie del sistema nervoso

Dopo la commercializzazione, sono stati riferiti casi molto rari di disturbi transitori della parola associati alla somministrazione in infusione di CAMPTO.


In caso di comparsa di effetti indesiderati anche diversi da quelli descritti, avvisare il proprio medico o farmacista.


ATTENZIONE: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. Non utilizzare in caso di evidenti segni di deterioramento.


Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE

I flaconcini di CAMPTO concentrato per soluzione per infusione devono essere protetti dalla luce.


La soluzione di CAMPTO è fisicamente e chimicamente stabile con le soluzioni per infusione (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) e soluzione di glucosio al 5% (p/v)) fino ad un massimo di 28 giorni se conservato in contenitori in LDPE o PVC ad una temperatura pari a 5°C o a 30°C e protetto dalla luce. Quando la soluzione è esposta alla luce, è indicata una stabilità fisico-chimica fino un massimo di 3 giorni.


Tuttavia, al fine di ridurre il rischio microbiologico, si raccomanda di preparare le soluzioni per infusione immediatamente prima dell’uso e di iniziare l’infusione quanto prima dopo la preparazione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.


Data ultima revisione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco: Febbraio 2016

 

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