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Candesartan Ranbaxy Compresse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Candesartan?

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse


Candesartan Ranbaxy   Compresse: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Candesartan?

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse:

Ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil.

Candesartan Ranbaxy 16 mg compesse:

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil.

Eccipienti:

Candesartan Ranbaxy 8 mg: 75,8 mg di lattosio monoidrato per compressa. Candesartan Ranbaxy 16 mg: 151,5 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Candesartan?

Compressa.

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Compressa di colore rosa, a forma di capsula, con impresso “C” e “10” ai lati della linea di frattura su un lato e la linea di frattura sull’altro lato.

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse

Compressa di colore rosa, a forma di capsula, con impresso “C” e “11” ai lati della linea di frattura su un lato e la linea di frattura sull’altro lato.

La compressa può essere suddivisa in due parti uguali.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Candesartan? Per quali malattie si prende Candesartan?

Candesartan Ranbaxy è indicato per:

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

Trattamento dei pazienti adulti con scompenso cardiaco e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%) in aggiunta alla terapia con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o in caso di intolleranza agli ACE-inibitori

(vedere paragrafo 5.1).


04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Candesartan? qual è il dosaggio raccomandato di Candesartan? Quando va preso nella giornata Candesartan

Dose nell’ipertensione

La dose iniziale raccomandata e la dose usuale di mantenimento di Candesartan Ranbaxy è 8 mg una volta al giorno. Gran parte dell’effetto antipertensivo viene raggiunto entro quattro settimane. In alcuni pazienti, la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 16 mg una volta al giorno e fino ad un massimo di 32 mg una volta al giorno. La terapia deve essere adattata in base alla risposta pressoria.

Candesartan Ranbaxy può essere somministrato anche con altri farmaci antipertensivi. L’aggiunta di idroclorotiazide ha mostrato di avere un effetto antipertensivo additivo con diverse dosi di Candesartan Ranbaxy.

Anziani

Nei pazienti anziani non è necessario l’aggiustamento iniziale della dose.

Pazienti con deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di ipotensione, come i pazienti con possibile deplezione volumetrica, si può considerare una dose iniziale di 4 mg (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, compresi i pazienti in emodialisi, la dose iniziale è 4 mg.

La dose va titolata in base alla risposta.

L’esperienza nei pazienti con compromissione della funzione renale molto grave o allo stadio terminale (Clcreatinina <15 ml/min) è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata, si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere adattata in base alla risposta. Candesartan Ranbaxy è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica e/o colestasi (vedere paragrafì 4.3 e 5.2).

Pazienti di razza nera

L’effetto antipertensivo del candesartan è meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera. Di conseguenza, dosi più elevate di Candesartan Ranbaxy e una terapia concomitante possono essere necessari più frequentemente per ottenere il controllo della pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera (vedere paragrafo 5.1).

Dose nello scompenso cardiaco

La dose iniziale usuale raccomandata di Candesartan Ranbaxy è 4 mg una volta al giorno. La titolazione fino alla dose target di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o fino alla dose più alta tollerata viene effettuata raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione dei pazienti affetti da scompenso cardiaco deve sempre comprendere l’accertamento della funzionalità renale compreso il controllo della creatinina sierica e del potassio. Candesartan Ranbaxy può essere somministrato con altri farmaci per lo scompenso cardiaco, compresi gli ACE-inibitori, i beta-bloccanti, diuretici e digitale o con una combinazione di questi farmaci. Non è

raccomandata l’associazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. sironolattone) e Candesartan Ranbaxy e deve essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.1).

Popolazioni speciali di pazienti

Non è richiesto alcun aggiustamento iniziale della dose nei pazienti anziani o nei pazienti con deplezione del volume intravascolare, compromissione della funzione renale o compromissione della funzione epatica da lieve a moderata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Candesartan Ranbaxy nei bambini che vanno dalla nascita ai 18 anni di età non sono state stabilite nel trattamento dell’ipertensione e dello scompenso cardiaco. Non vi sono dati disponibili.

Metodo di somministrazione

Per uso orale.

Candesartan Ranbaxy deve essere assunto una volta al giorno, con o senza cibo. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.


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04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Candesartan?

Ipersensibilità al candesartan cilexetil o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6)

Grave compromissione della funzione epatica e/o colestasi.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Candesartan? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Candesartan?

Compromissione renale

Come con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, si possono prevedere alterazioni della funzione renale nei pazienti sensibili in trattamento con Candesartan Ranbaxy.

Quando Candesartan Ranbaxy viene utilizzato nei pazienti ipertesi con compromissione renale, si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. L’esperienza nei pazienti con compromissione renale molto grave o allo stadio terminale (Clcreatinina <15 ml/min) è limitata. In questi pazienti Candesartan Ranbaxy deve essere titolato con cautela monitorando attentamente la pressione sanguigna.

La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve includere accertamenti periodici della funzione renale, specialmente nei pazienti di età uguale o superiore a 75 anni e nei pazienti con compromissione della funzione renale. Durante la titolazione della dose di Candesartan Ranbaxy si raccomanda di controllare i livelli sierici di creatinina e di potassio. Gli studi clinici nello scompenso cardiaco non hanno incluso i pazienti con creatinina sierica >265 μmol/L (>3 mg/dl).

Terapia concomitante con un ACE inibitore nello scompenso cardiaco

Il rischio di reazioni avverse, in particolare la compromissione della funzione renale e l’iperkaliemia, può aumentare quando il candesartan viene utilizzato in associazione con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sottoposti a questo trattamento vanno regolarmente e attentamente monitorati.

Emodialisi

Durante la dialisi, la pressione sanguigna può essere particolarmente sensibile al blocco dei recettori AT1 come conseguenza di un ridotto volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina- angiotensina-aldosterone. Pertanto, nei pazienti in emodialisi Candesartan Ranbaxy deve essere

titolato con cautela monitorando attentamente la pressione sanguigna.

Stenosi dell’arteria renale

I medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, compresi gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi dell’arteria renale bilaterale o con stenosi dell’arteria in presenza di un singolo rene.

Trapianto renale

Non ci sono dati relativi alla somministrazione di Candesartan Ranbaxy nei pazienti che hanno subito un recente trapianto di rene.

Ipotensione

Durante il trattamento con Candesartan Ranbaxy può manifestarsi ipotensione nei pazienti con scompenso cardiaco. Ciò può anche verificarsi nei pazienti con deplezione del volume intravascolare come quelli che assumono elevate dosi di diuretici. Si raccomanda di osservare cautela quando si inizia la terapia e di provare a correggere l’ipovolemia.

Anestesia e interventi chirurgici

Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici nei pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II, si può manifestare ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. L’ipotensione può, molto raramente, essere così grave da giustificare l’impiego di liquidi per via endovenosa e/o di vasopressori.

Stenosi della valvola aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri farmaci vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitralica emodinamicamente rilevante o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l’uso di Candesartan Ranbaxy non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.

Iperkaliemia

L’uso concomitante di Candesartan Ranbaxy e di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali che possono aumentare la potassiemia (ad es. l’eparina) può determinare aumenti del potassio sierico nei pazienti ipertesi.

Quando appropriato, deve essere effettuato il controllo del potassio.

L’iperkaliemia può manifestarsi nei pazienti con scompenso cardiaco in trattamento con Candesartan Ranbaxy. Si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli di potassio sierico. L’associazione di un

ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. spironolattone) e Candesartan Ranbaxy non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione del potenziale rischio/beneficio.

Aspetti generali

Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base, inclusa la stenosi renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa per gli AIIRA. Come con ogni altro farmaco antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione sanguigna nei pazienti con cardiopatia ischemica o con malattia ischemica cerebrovascolare può comportare l’insorgenza di infarto del miocardio o ictus.

L’effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri medicinali con proprietà ipotensive, se prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza della lattasi di Lapp o con malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

La terapia con gli AIIRA non deve essere iniziata durante la gravidanza a meno che la continuazione della terapia con gli AIIRA non sia considerata essenziale, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antipertensivo alternativo con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Candesartan? Quali alimenti possono interferire con Candesartan?

I composti che sono stati valutati negli studi clinici di farmacocinetica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad es. etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state individuate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con questi medicinali.

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali (ad es. eparina) possono aumentare i livelli di potassio.

Quando appropriato, deve essere effettuato il controllo del potassio (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e tossicità sono stati riportati con la somministrazione concomitante di litio e di ACE-inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli

AIIRA. L’uso di candesartan e litio non è raccomandato. Se l’associazione dovesse essere necessaria, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di litio sierico.

Quando gli AIIRA sono somministrati contemporaneamente a medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad es. inibitori selettivi di COX-2, acido acetilsalicilico (>3g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

L’uso concomitante di ACE-inibitori, di AIIRA e di FANS può portare ad un rischio aumentato del peggioramento della funzione renale, compresa possibile insufficienza renale acuta e ad un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con scarsa funzione renale pregressa. L’associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione di monitorare la funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e da allora in poi periodicamente.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Candesartan si può prendere in gravidanza? Candesartan si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità conseguente all’esposizione ad ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un leggero aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con gli AIIRA, possono esserci rischi simili per questa classe di medicinali. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con gli AIIRA, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antipertensivo alternativo con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione a una terapia con gli AIIRA nel corso del secondo e del terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità umana (ridotta funzione renale, oligoidramnio, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto gli AIIRA devono essere seguiti attentamente per l’ipotensione (vedere anche paragrafì 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati relativi all’uso di Candesartan Ranbaxy durante l’allattamento, Candesartan Ranbaxy non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un migliore profilo di sicurezza nell’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un prematuro.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Candesartan? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Candesartan?

Non sono stati condotti studi sugli effetti di candesartan sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza durante il trattamento con Candesartan Ranbaxy.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Candesartan? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Candesartan?

In studi clinici controllati gli effetti indesiderati sono stati lievi e transitori. L'incidenza complessiva degli effetti indesiderati non hanno mostrato correlazione con la dose e l'età. La sospensione del trattamento, dovuta agli effetti indesiderati, è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e con il placebo (3,2%).

In un'analisi complessiva dei dati degli studi clinici su pazienti ipertesi, sono stati determinati effetti indesiderati con il candesartan cilexetil basati sull'incidenza di effetti indesiderati con il candesartan cilexetil almeno dell'1 % più alta rispetto all'incidenza osservata con il placebo. Secondo questa definizione, gli effetti indesiderati riportati più comunemente sono stati vertigini/capogiri, mal di testa e infezioni respiratorie.

La tabella qui sotto mostra gli effetti indesiderati riportati a seguito di studi clinici e dell'esperienza post-marketing.

Le frequenze utilizzate nelle tabelle di questo paragrafo sono: molto comune (≥ 1/10), comune (tra ≥ 1/100 e < 1/10), non comune (tra ≥ 1/1000 e < 1/100), raro (tra ≥ 1/10.000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10.000)

Classificazione sistemica organica Frequenza Effetto indesiderato
Infezioni ed infestazioni Comune Infezione respiratoria
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Ipercaliemia, iponatriemia
Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri/vertigini, cefalea
Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea
Patologie epatobiliari Molto raro Aumento degli enzimi epatici, funzionalità epatica alterara o epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie Molto raro Compromissione renale, compresa insufficienza renale nei pazienti sensibili. (vedere paragrafo 4.4)

Esami diagnostici

In genere, non ci sono state influenze clinicamente rilevanti di Candesartan Rambaxy sui parametri di laboratorio di routine. Come con altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell'emoglobina. Sono anche stati osservati aumenti della creatinina, dell'urea o del potassio e diminuzioni del sodio. Di solito non è necessario alcun monitoraggio di routine degli esami di laboratorio nei pazienti che assumono Candesartan Rambaxy. Tuttavia, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e di creatinina nei pazienti con compromissione renale.

Trattamento dello scompenso cardiaco

Il profilo di tollerabilità di candesartan nei pazienti con scompenso cardiaco è stato corrispondente alla farmacologia del medicinale e allo stato di salute dei pazienti. Nel programma clinico CHARM, che confrontava il candesartan cilexetil a dosi di fino a 32 mg (n=3803) e il placebo (n=3796), il 21,0 % del gruppo trattato con candesartan cilexetil e il 16,1 % del gruppo trattato con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati iperkaliemia, ipotensione e compromissione renale. Questi effetti sono stati più comuni nei pazienti di oltre 70 anni di età, nei diabetici o in quelli che hanno assunto altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare un ACE-inibitore e/o spironolattone.

La tabella qui sotto mostra gli effetti indesiderati riportati a seguito di studi clinici e dell'esperienza post-marketing.

Classificazione sistemica Organica Frequenza Effetto indesiderato
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperkaliemia
Molto raro Iponatriemia
Patologie del sistema nervoso Molto raro Capogiri, cefalea
Patologie vascolari Comune Ipotensione
Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea
Patologie epatobiliari Molto raro Aumenti degli enzimi epatici, funzione epatica alterata o epatite
Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivo Molto raro Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie Comune Compromissione renale, compresa insufficienza renale nei pazienti sensibili. (vedere paragrafo 4.4)

Esami diagnostici

Iperkaliemia e compromissione renale sono comuni nei pazienti trattati con Candesartan Rambaxy per lo scompenso cardiaco. Si raccomanda il controllo periodico della creatinina e del potassio sierici (vedere paragrafo 4.4).


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Candesartan? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Candesartan?

Sintomi

Sulla base di considerazioni farmacologiche, è probabile che la principale manifestazione di sovradosaggio siano ipotensione sintomatica e capogiri. In singole segnalazioni di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente non ha avuto conseguenze.

Modalità di intervento

In caso di ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e devono essere monitorati i segni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Qualora non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico con l’infusione, ad esempio, di soluzione salina isotonica. Si possono somministrare medicinali simpaticomimetici se le misure precedenti non sono sufficienti.

Il candesartan non è rimosso dall'emodialisi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Candesartan? qual è il meccanismo di azione di Candesartan?

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati

Codice ATC: C09 CA 06.

L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella patofisiologia dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco e di altre patologie cardiovascolari. Ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo terminale. I principali effetti fisiologici dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione dell’aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati tramite il recettore di tipo 1 (AT1).

Il candesartan cilexetil è un profarmaco per uso orale. Viene rapidamente convertito nella sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Il candesartan è un AIIRA, selettivo per i recettori AT1, con stretto legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Il candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c’è alcun effetto sull’ACE né alcun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. In studi clinici controllati che hanno confrontato il candesartan con gli ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti che assumevano il candesartan cilexetil. Il candesartan non lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori (AT1) dell’angiotensina II determina aumenti correlati alla dose dei livelli plasmatici di renina, dei livelli di angiotensina I e di angiotensina II nonché una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Ipertensione

Nell’ipertensione, il candesartan provoca una riduzione a lungo termine e dose-dipendente della pressione arteriosa. L’azione antipertensiva è dovuta ad una ridotta resistenza periferica sistemica, senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non è stata segnalata ipotensione da prima dose grave o esagerata, nè un effetto “rebound” dopo la sospensione del trattamento.

Dopo la somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, l’insorgere dell’effetto antipertensivo si verifica in genere entro 2 ore. Con un trattamento continuativo, gran parte della riduzione della pressione sanguigna si ottiene in genere entro quattro settimane con tutte le dosi e viene mantenuto nel corso del trattamento a lungo termine. In base ad una meta-analisi, l’effetto addizionale medio di un aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno è stato piccolo. Considerando la variabilità inter-individuale, ci si può aspettare un effetto superiore alla media in alcuni pazienti. Candesartan cilexetil in monosomministrazione giornaliera determina una riduzione efficace ed omogenea della pressione sanguigna nell’arco delle 24 ore, con poca differenza tra gli effetti di picco e di valle nell’intervallo della dose. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità del candesartan e del losartan sono stati confrontati nell’ambito di due studi randomizzati in doppio cieco in un totale di 1268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione di valle della pressione sanguigna (sistolica/diastolica) era di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg una volta al giorno e di 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione sanguigna di 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Quando il candesartan cilexetil viene utilizzato in associazione all’ idroclorotiazide, la riduzione della pressione sanguigna è di tipo additivo. È stato anche riscontrato un aumentato effetto antipertensivo quando candesartan cilexetil è stato usato in associazione con amlodipina o felodipina.

I medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti di razza nera (di solito una popolazione con bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti di razza non nera. Ciò vale anche per il candesartan. In uno studio clinico in aperto condotto in 5156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione sanguigna nel corso del trattamento con candesartan era significativamente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera (14,4/10,3 mmHg rispetto a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Il candesartan incrementa il flusso sanguigno renale e non ha effetto né aumenta il tasso di filtrazione glomerulare, riducendo allo stesso tempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico della durata di 3 mesi condotto in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria dell’albumina (riduzione media del rapporto albumina/creatinina del 30%, intervallo di confidenza 95% , 15-42%). Attualmente non ci sono dati sull’effetto del candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica.

Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg) una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato in 4937 pazienti anziani (70-89 anni di età; 21% di età uguale o superiore agli 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per un periodo medio di 3,7 anni (SCOPE – Studio sulla cognizione e la prognosi negli anziani). I pazienti hanno assunto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiunti secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo con il candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi su1000 anni-paziente nel gruppo con il candesartan rispetto a 30,0 eventi su1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza al 95% da 0,75 a 1,06, p=0,19).

Scompenso cardiaco

Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce i ricoveri ospedalieri dovuti a scompenso cardiaco e migliora la sintomatologia nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, come dimostrato nel programma CHARM (Candesartan nello scompenso cardiaco – valutazione della riduzione di mortalità e morbilità).

Questo programma di studio, controllato con placebo e in doppio cieco nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) di classe funzionale NYHA da II a IV comprendeva tre studi separati: CHARM-Alternative (n=2028) in pazienti con LVEF ≤ 40% non trattati con un ACE inibitore a causa di intolleranza (dovuta principalmente alla tosse, 72%), CHARM-Added (n=2548) in pazienti con LVEF ≤ 40% trattati con un ACE inibitore e CHARM-Preserved (n=3023) in pazienti con LVEF > 40%. I pazienti che al basale seguivano una terapia ottimale per CHF sono stati randomizzati in gruppi con placebo o con candesartan cilexetil (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno sino a 32 mg una volta al giorno o alla dose massima tollerata, dose media 24 mg) e seguiti per un periodo medio di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 63% dei pazienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) lo facevano alla dose target di 32 mg.

Nello studio CHARM-Alternative, l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo (rapporto di rischio (HR) 0,77, (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,67 a 0,89, p<0,001). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 23%. Il 33% (Intervallo di Confidenza al 95%: 30,1-36,0) dei pazienti trattati con candesartan e il 40 % dei pazienti trattati con placebo (Intervallo di Confidenza al 95%: 37,0 – 43.1) hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 7,0% (Intervallo di Confidenza al 95%: 11,2-2,8). È stato necessario trattare 14 pazienti per l’intera durata dello studio per prevenire in un paziente la morte per un evento cardiovascolare o l’ospedalizzazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesartan HR 0,80 (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,70 a 0,92, p=0,001). Il 36,6% (Intervallo di Confidenza al 95%: 33,7-39,7) dei pazienti trattati con candesartan e il 42,7 % dei pazienti trattati con placebo (Intervallo di Confidenza al 95%: 39,6 – 45,8) hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 6,0% (Intervallo di Confidenza al 95%: 10,3-1,8). Sia la mortalità che la morbilità (ospedalizzazione per CHF) di questi endpoint combinati hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha determinato un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,008).

Nello studio CHARM-Added, l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo HR 0,85 (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,75 a 0,96, p=0,011). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 15%. Il 37,9% (Intervallo di Confidenza al 95%: 32,5-40,6) dei pazienti trattati con candesartan e il 42,3 % dei pazienti trattati con placebo (Intervallo di Confidenza al 95%: 39,6 – 45,1) hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 4,4% (Intervallo di Confidenza al 95%: 8,2-0,6).È stato necessario trattare 23 pazienti per l’intera durata dello studio per prevenire in un paziente la morte per un evento cardiovascolare o l’ospedalizzazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato pure significativamente ridotto con candesartan HR 0,87 (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,78 a 0,98, p=0,021). Il 42,2% (Intervallo di Confidenza al 95%: 39,5-45,0) dei pazienti trattati con candesartan e il 46,1 % dei pazienti trattati con placebo (Intervallo di Confidenza al 95%: 43,4 – 48,9) hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 3,9% (Intervallo di

Confidenza al 95%: 7,8-0,1).Sia la mortalità che la morbilità (ospedalizzazione per CHF) di questi endpoint combinati hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha determinato un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,020).

Nello studio CHARM-Preserved non è stata ottenuta una riduzione statisticamente significativa nell’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF HR 0,89, (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,77 a 1,03, p=0,118).

La mortalità per tutte le cause non è stata statisticamente significativa quando esaminata separatamente in ognuno dei tre studi CHARM. La mortalità per tutte le cause è stata tuttavia valutata anche in gruppi di popolazioni, negli studi CHARM-Alternative e CHARM-Added, HR (0,88, Intervallo di Confidenza al 95% da 0,79 a 0,98, p=0,018) e tutti e tre gli studi HR 0,91 (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,83 a 1,00, p=0,055).

Gli effetti benefici di candesartan sono stati consistenti a prescindere dall’età, dal sesso e dalle terapie concomitanti. Il candesartan è stato efficace anche nei pazienti che assumevano sia beta-bloccanti che ACE-inibitori allo stesso tempo e il beneficio è stato ottenuto sia che i pazienti assumessero o meno gli ACE-inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento.

Nei pazienti con CHF e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVEF ≤ 40%), il candesartan diminuisce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare di incuneamento, aumenta l’attività della renina plasmatica e la concentrazione dell’angiotensina II, e riduce i livelli di aldosterone.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Candesartan? Per quanto tempo rimane nell'organismo Candesartan? In quanto tempo Candesartan viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento e distribuzione

A seguito di somministrazione orale, il candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta del candesartan è del 40% circa dopo la somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compressa confrontata con la stessa soluzione orale è del 34% circa, con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. La concentrazione di picco nel siero media (Cmax) è raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione di una compressa. Le concentrazioni sieriche del candesartan aumentano in modo lineare con l’aumento delle dosi nell’intervallo di dosaggio terapeutico. Nella farmacocinetica del candesartan non è stata osservata nessuna differenze nei due sessi. L’area sotto la curva della concentrazione nel siero rispetto al tempo (AUC) del candesartan non è influenzata significativamente dall’assunzione di cibo.

Il candesartan ha un alto legame con le proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione del candesartan è 0,1 l/kg.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il candesartan viene principalmente eliminato immodificato nelle urine e nella bile e solo in grado minore mediante il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e su CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro, non ci si aspetta che possa verificarsi alcuna interazione in vivo con i farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450.

L’emivita terminale del candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo in seguito a dosi ripetute.

La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’eliminazione renale del candesartan avviene sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva. Dopo la somministrazione di una dose orale di candesartan cilexetil marcato con 14C, circa il 26% della dose viene escreto nelle urine come candesartan ed il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene recuperato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali

Negli anziani (di età superiore a 65 anni), la Cmax e l’AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e l’80% in confronto ai soggetti giovani. La risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono comunque simili dopo la somministrazione di una dose di candesartan nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la Cmax e l’AUC di candesartan sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70% durante somministrazioni ripetute ma il t 1/2 non è stato alterato, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. I corrispondenti cambiamenti nei pazienti con grave compromissione renale sono stati rispettivamente di circa il 50% e il 110%. Il t1/2 terminale del candesartan è stato circa il doppio nei pazienti con grave compromissione renale. L’AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con grave compromissione renale.

In due studi, che includevano entrambi pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, c’è stato un aumento dell’AUC media di candesartan pari a circa il 20% in uno studio e a circa l’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non ci sono dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Candesartan è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Alle dosi clinicamente rilevanti non è stata osservata tossicità anomala sistemica o degli organi bersaglio. In studi preclinici di sicurezza, il candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri erotricitari a dosi elevate nel topo, nel ratto, nel cane e nella scimmia. Il candesartan ha determinato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumento delle concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti dal candesartan e possono essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Il candesartan ha inoltre indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari.Si ritiene che queste variazioni possono essere state causate dall’azione farmacologica del candesartan. Alle dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, l’iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza.

È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata (vedere paragrafo 4.6).

I dati delle sperimentazioni di mutagenicità in vitro e in vivo indicano che il candesartan non ha attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico. Non è stata osservata carcinogenicità.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Candesartan? Candesartan contiene lattosio o glutine?

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse:

carmellosa calcica, idrossipropilcellulosa, ossido di ferro rosso (E172), lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, macrogol 6000

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse:

Carmellosa calcica, idrossipropilcellulosa, ossido di ferro rosso (E172), lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, macrogol 6000


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Candesartan può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Candesartan?

2 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Candesartan va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Candesartan entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Candesartan?

Blister in PVC/PE/PVDC/Alluminio

Confezioni da 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Candesartan? Dopo averlo aperto, come conservo Candesartan? Come va smaltito Candesartan correttamente?

L’eventuale prodotto non utilizzato o di scarto va smaltito secondo le normative locali vigenti.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Candesartan?

Ranbaxy Italia S.p.A. - Piazza Filippo Meda, 3 - 20121 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Candesartan?

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 7 compresse AIC n. 040371015/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 14 compresse AIC n. 040371027/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 15 compresse AIC n. 040371039/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 20 compresse AIC n. 040371041/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 28 compresse AIC n. 040371054/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 30 compresse AIC n. 040371066/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 50 compresse AIC n. 040371078/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 56 compresse AIC n. 040371080/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 90 compresse AIC n. 040371092/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 98 compresse AIC n. 040371104/M

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse - 100 compresse AIC n. 040371116/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 7 compresse AIC n. 040371128/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 14 compresse AIC n. 040371130/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 15 compresse AIC n. 040371142/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 20 compresse AIC n. 040371155/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 28 compresse AIC n. 040371167/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 30 compresse AIC n. 040371179/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 50 compresse AIC n. 040371181/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 56 compresse AIC n. 040371193/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 90 compresse AIC n. 040371205/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 98 compresse AIC n. 040371217/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse - 100 compresse AIC n. 040371229/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Candesartan? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Candesartan?

Aprile 2012


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Candesartan?

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

 

 

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