Carbaglu

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  Foglietto Illustrativo per il Paziente –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Carbaglu?

Carbaglu 200 mg compresse dispersibili


Carbaglu: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Carbaglu?

Descrizione generale

Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.

Composizione qualitativa e quantitativa

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Carbaglu?

Compressa dispersibile.

Le compresse sono di colore bianco, di forma allungata con tre tacche di frazionamento e incise su di un lato.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Carbaglu? Per quali malattie si prende Carbaglu?

Carbaglu è indicato nel trattamento di:

iperammonemia dovuta alla deficienza primaria di N-acetilglutammato sintasi;

iperammonemia dovuta ad acidemia isovalerica;

iperammonemia dovuta ad acidemia metilmalonica;

iperammonemia dovuta ad acidemia propionica.


04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Carbaglu? qual è il dosaggio raccomandato di Carbaglu? Quando va preso nella giornata Carbaglu

Il trattamento con Carbaglu deve iniziare sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi metabolici.

Posologia

Per la deficienza di N-acetilglutammato sintasi:

Sulla base dell’esperienza clinica, il trattamento può iniziare già a partire dal primo giorno di vita. La dose giornaliera iniziale deve essere di 100 mg/kg, se necessario fino a 250 mg/kg.

Dovrà poi essere adattata individualmente per mantenere i normali livelli di ammoniaca nel plasma (vedere paragrafo 4.4).

A lungo termine può non essere necessario aumentare la dose in base al peso corporeo, fin quando non sia stato raggiunto un adeguato controllo metabolico; la posologia giornaliera è compresa tra 10 mg/kg e 100 mg/kg.

Test di reazione all’acido carglumico

Si consiglia di verificare le risposte individuali all’acido carglumico prima di iniziare un trattamento a lungo termine. Ad esempio:

Nel bambino comatoso, iniziare con una dose di 100 - 250 mg/kg/die e misurare la concentrazione di ammoniaca nel plasma almeno prima di ogni somministrazione. Questa dovrebbe normalizzarsi alcune ore dopo l’inizio del trattamento con Carbaglu.

Ad un paziente con iperammonemia moderata, somministrare una dose di prova 100 -

200 mg/kg/die per 3 giorni con una somministrazione costante di proteine; eseguire ripetute

determinazioni della concentrazione di ammoniaca nel plasma (prima e 1 ora dopo i pasti); adattare la dose per mantenere normali livelli di ammoniaca nel plasma.

Per l’acidemia isovalerica, metilmalonica, propionica:

Il trattamento deve essere iniziato in presenza di iperammonemia in pazienti affetti da acidemia organica. La dose iniziale giornaliera deve essere di 100 mg/kg, sino a un massimo di 250 mg/kg, se necessario.

In seguito, la dose deve essere adattata individualmente per mantenere i normali livelli di ammoniaca nel plasma (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione:

Questo farmaco è SOLO per uso orale (per ingestione o con una siringa tramite sonda nasogastrica, se necessario).

Sulla base dei dati farmacocinetici e dell’esperienza clinica, si consiglia di dividere la dose giornaliera totale da due a quattro dosi da somministrare prima dei pasti o prima di assumere cibo. Spezzando le compresse a metà è possibile adattare la posologia in base alle specifiche necessità. All’occorrenza, può essere utile frazionare le compresse in quarti al fine di correggere la posologia prescritta dal medico.

Le compresse devono essere disperse in almeno 5-10 ml d’acqua e ingerite immediatamente o somministrate mediante iniezione rapida con siringa tramite sonda nasogastrica.

La sospensione ha un gusto leggermente acido.


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04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Carbaglu?

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

L’allattamento durante l’assunzione di acido carglumico è controindicato (vedere paragrafì 4.6 e 5.3).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Carbaglu? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Carbaglu?

Monitoraggio terapeutico

I livelli di ammoniaca e di amminoacidi nel plasma devono restare entro i limiti normali.

Vista la scarsa disponibilità di dati sulla sicurezza dell’acido carglumico, si raccomanda il controllo sistematico della funzionalità di fegato, reni e cuore, nonché dei parametri ematologici.

Gestione nutrizionale

In caso di scarsa tolleranza alle proteine, si consiglia la riduzione dell’apporto proteico e la somministrazione di arginina.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Carbaglu? Quali alimenti possono interferire con Carbaglu?

Non sono stati realizzati studi di interazione specifici.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Carbaglu si può prendere in gravidanza? Carbaglu si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Per l’acido carglumico non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.

Gli studi su animali hanno evidenziato tossicità minima per lo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Sebbene non sia noto se l’acido carglumico venga secreto nel latte materno, ne è stata dimostrata la presenza nel latte delle femmine di ratto in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’allattamento è controindicato durante l’assunzione di acido carglumico (vedere paragrafo 4.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Carbaglu? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Carbaglu?

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Carbaglu? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Carbaglu?

Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi ed organi e per frequenza.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a 1/10), non comune (da ≥1/1.000 a 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la

frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

- Effetti indesiderati nella deficienza di N-acetilglutammato sintasi

Esami diagnostici Non comune: aumento delle transaminasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: aumento della sudorazione
Non nota: eruzione cutanea

- Effetti indesiderati nell’acidemia organica

Patologie cardiache Non comune: bradicardia
Patologie gastrointestinali Non comuni: diarrea, vomito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: piressia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota: eruzione cutanea

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Carbaglu? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Carbaglu?

In un paziente trattato con acido carglumico, in cui la dose è stata aumentata a 750 mg/kg/die, sono stati riscontrati sintomi di intossicazione caratterizzati come reazione simpatomimetica: tachicardia, sudorazione intensa, secrezione bronchiale accresciuta, aumento della temperatura corporea ed irrequietezza. Questi sintomi scomparivano una volta ridotta la dose.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Carbaglu? qual è il meccanismo di azione di Carbaglu?

Categoria farmacoterapeutica: aminoacidi e derivati; codice ATC: A16AA05 Meccanismo d’azione

L’acido carglumico è un analogo strutturale dell’N-acetilglutammato, un attivatore naturale della carbamoilfosfato sintetasi, il primo enzima del ciclo dell’urea.

E’ stato dimostrato in vitro che l’acido carglumico attiva la carbamoilfosfato sintetasi del fegato. Nonostante una minore affinità della carbamoilfosfato sintetasi per l’acido carglumico rispetto all’ N- acetilglutammato, è stato dimostrato che l’acido carglumico in vivo stimola la carbamoilfosfato sintetasi, rivelandosi molto più efficace dell’N-acetilglutammato nella protezione contro l’intossicazione da ammoniaca nei ratti. Ciò è spiegabile con le seguenti osservazioni:

La membrana mitocondriale è più facilmente permeabile per l’acido carglumico rispetto all’N- acetilglutammato.

L’acido carglumico è più resistente dell’N-acetilglutammato all’idrolisi da parte dell’amminoacilasi presente nel citosol.

Effetti farmacodinamici

Altri studi sono stati condotti nei ratti in condizioni sperimentali diverse, che hanno portato ad una maggiore disponibilità di ammoniaca (inedia, dieta priva o ricca di proteine). E’ stato dimostrato che l’acido carglumico diminuisce i livelli di ammoniaca nel sangue e aumenta i livelli di urea nel sangue e nell’urina, mentre il contenuto nel fegato di attivatori della carbamoilfosfato sintetasi risultava notevolmente superiore.

Efficacia e sicurezza clinica

Nei pazienti con deficienza di N-acetilglutammato sintasi, si è osservato che l’acido carglumico induce una rapida normalizzazione dei livelli di ammoniaca nel plasma, in genere entro le 24 ore. Nei casi in cui il trattamento era stato iniziato prima di lesioni cerebrali permanenti, i pazienti hanno evidenziato crescita e sviluppo psicomotorio normali.

Nei pazienti affetti da acidemia organica (neonati e non neonati), il trattamento con acido carglumico induce una rapida diminuzione dei livelli plasmatici di ammoniaca, riducendo il rischio di complicanze neurologiche.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Carbaglu? Per quanto tempo rimane nell'organismo Carbaglu? In quanto tempo Carbaglu viene eliminato dall'organismo?

La farmacocinetica dell’acido carglumico è stata studiata in volontari maschi sani, utilizzando sia il prodotto radiomarcato che il prodotto non marcato.

Assorbimento

Dopo una dose singola orale di 100 mg/kg di peso corporeo, si stima che venga assorbito circa il 30% dell’acido carglumico. A tale livello di dosaggio, in 12 volontari a cui è stato somministrato Carbaglu compresse, si è avuto un picco di concentrazione plasmatica di 2,6 g/ml (mediana; range 1,8-4,8) dopo 3 ore (mediana; range 2-4).

Distribuzione

La curva di eliminazione plasmatica dell’acido carglumico è di tipo bifasico, con una fase rapida nell’arco delle prime 12 ore dopo la somministrazione, seguita da una fase lenta (emivita terminale fino a 28 ore).

La diffusione negli eritrociti è inesistente. Non è stato determinato il legame proteico.

Metabolismo

Una parte di acido carglumico viene metabolizzata. Si ipotizza che, a seconda della sua attività, la flora batterica intestinale possa contribuire ad avviare il processo di degradazione, portando così a una variabilità nell’entità del metabolismo della molecola. Un metabolita identificato nelle feci è l’acido glutammico. I metaboliti sono rilevabili nel plasma con picco a 36-48 ore e un calo molto lento (emivita di circa 100 ore).

Il prodotto finale del metabolismo dell’acido carglumico è il biossido di carbonio, che viene eliminato attraverso i polmoni.

Eliminazione

Dopo una dose orale singola di 100 mg/kg di peso corporeo, il 9% della dose viene escreto immodificato nell’urina e fino al 60% nelle feci.

I livelli di acido carglumico nel plasma sono stati misurati in pazienti di tutte le fasce d’età, da neonati ad adolescenti, trattati con varie dosi giornaliere (da 7 a 122 mg/kg/die). Il loro range era conforme a quelli misurati negli adulti sani, anche nei neonati. A prescindere dalla dose giornaliera, nel corso di 15 ore i livelli si sono lentamente ridotti attorno a 100 ng/ml.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Carbaglu è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Gli studi farmacologici sulla sicurezza hanno dimostrato che Carbaglu somministrato per via orale in dosi di 250, 500, 1.000 mg/kg non ha effetti statisticamente significativi sulla respirazione, sul sistema nervoso centrale e sull’apparato cardiovascolare.

Carbaglu non ha evidenziato un’attività mutagenica significativa in una serie di test di genotossicità eseguiti in vitro (test di Amest, analisi della metafase sui linfociti umani) e in vivo (test del micronucleo nel ratto).

Singole dosi di acido carglumico fino a 2800 mg/kg per via orale e 239 mg/kg per endovena non hanno indotto mortalità o sintomi clinici anomali nei ratti adulti. Nei ratti appena nati che hanno ricevuto una dose giornaliera di acido carglumico mediante sonda gastrica per 18 giorni e nei giovani ratti a cui è stato somministrato giornalmente acido carglumico per 26 settimane, non si è stabilito alcun parametro NOEL (No Observed Effect Level) a 500 mg/kg/die e il parametro NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato fissato a 1.000 mg/kg/die.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile. Nei ratti e nei conigli, non è stata osservata evidenza di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità fino a dosi tossiche per la madre, che hanno comportato un’esposizione pari a cinquanta volte l’esposizione umana nei ratti e sette volte nei conigli. L’acido carglumico è secreto nel latte delle femmine di ratto in allattamento e sebbene non abbia influitosui parametri di sviluppo, sono stati riscontrati effetti sul peso

corporeo / aumento ponderale dei neonati di ratto allattati da madri trattate con 500 mg/kg/die e una mortalità più elevata dei neonati di madri trattate con 2000 mg/kg/die, una dose che ha causato tossicità materna. Le esposizioni materne sistemiche dopo 500 e 2.000 mg/kg/die sono state pari a venticinque e settanta volte l’esposizione umana prevista.

Non è stato condotto alcuno studio di cancerogenità riguardo all’acido carglumico.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Carbaglu? Carbaglu contiene lattosio o glutine?

Cellulosa microcristallina laurilsolfato di sodio ipromellosa

croscarmellosa sodica silice colloidale anidra stearilfumarato di sodio


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Carbaglu può essere mischiato ad altri farmaci?

Non applicabile


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Carbaglu?

36 mesi

Dopo la prima apertura del contenitore per compresse: 3 mesi


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Carbaglu va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Carbaglu entro quanto tempo va consumato?

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C)

Dopo la prima apertura del contenitore per compresse: Non refrigerare.

Non immagazzinare a temperatura superiore a 30°C.

Mantenere il contenitore perfettamente sigillato al fine di proteggere il prodotto dall’umidità.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Carbaglu?

Contenitori in polietilenead alta densità per 5, 15 o 60 compresse, con chiusura a prova di bambino mediante un tappo in polipropilene con unità disseccante.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Carbaglu? Dopo averlo aperto, come conservo Carbaglu? Come va smaltito Carbaglu correttamente?

Nessun requisito particolare


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Carbaglu?

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Carbaglu?

EU/1/02/246/001 (15 compresse dispersibili) EU/1/02/246/002 (60 compresse dispersibili) EU/1/02/246/003 (5 compresse dispersibili)


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Carbaglu? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Carbaglu?

Data della prima autorizzazione: 24 Gennaio 2003 Data rinnovo autorizzazione: 20 maggio 2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Carbaglu?

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/06/2016


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Carbaglu  60 Cpr Disp 200 mg   (Acido Carglumico)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info:Farmaco ex Osp2, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Prontuario terapeutico regionale, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC:A16AA05 AIC:035983028 Prezzo:6267,76 Ditta: Orphan Europe Srl

 

Carbaglu  5 Cpr Disp 200 mg   (Acido Carglumico)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info:Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Farmaco ex Osp2, Prontuario terapeutico regionale, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC:A16AA05 AIC:035983030 Prezzo:522,31 Ditta: Orphan Europe Srl

 

 

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

 

 



ALLEGATO I


RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE


    Carbaglu 200 mg compresse dispersibili


  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA


    1. Descrizione generale

      Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.


    2. Composizione qualitativa e quantitativa

      Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


  3. FORMA FARMACEUTICA


    Compressa dispersibile.

    Le compresse sono di colore bianco, di forma allungata con tre tacche di frazionamento e incise su di un lato.

    La compressa può essere divisa in due metà uguali.


  4. INFORMAZIONI CLINICHE


    1. Indicazioni terapeutiche


      Carbaglu è indicato nel trattamento di:

      • iperammonemia dovuta alla deficienza primaria di N-acetilglutammato sintasi;
      • iperammonemia dovuta ad acidemia isovalerica;
      • iperammonemia dovuta ad acidemia metilmalonica;
      • iperammonemia dovuta ad acidemia propionica.


    2. Posologia e modo di somministrazione


      Il trattamento con Carbaglu deve iniziare sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi metabolici.


      Posologia


      • Per la deficienza di N-acetilglutammato sintasi:

        Sulla base dell’esperienza clinica, il trattamento può iniziare già a partire dal primo giorno di vita. La dose giornaliera iniziale deve essere di 100 mg/kg, se necessario fino a 250 mg/kg.

        Dovrà poi essere adattata individualmente per mantenere i normali livelli di ammoniaca nel plasma (vedere paragrafo 4.4).

        A lungo termine può non essere necessario aumentare la dose in base al peso corporeo, fin quando non sia stato raggiunto un adeguato controllo metabolico; la posologia giornaliera è compresa tra 10 mg/kg e 100 mg/kg.


        Test di reazione all’acido carglumico

        Si consiglia di verificare le risposte individuali all’acido carglumico prima di iniziare un trattamento a lungo termine. Ad esempio:

        • Nel bambino comatoso, iniziare con una dose di 100 - 250 mg/kg/die e misurare la concentrazione di ammoniaca nel plasma almeno prima di ogni somministrazione. Questa dovrebbe normalizzarsi alcune ore dopo l’inizio del trattamento con Carbaglu.
        • Ad un paziente con iperammonemia moderata, somministrare una dose di prova 100 -

          200 mg/kg/die per 3 giorni con una somministrazione costante di proteine; eseguire ripetute

          determinazioni della concentrazione di ammoniaca nel plasma (prima e 1 ora dopo i pasti); adattare la dose per mantenere normali livelli di ammoniaca nel plasma.


          • Per l’acidemia isovalerica, metilmalonica, propionica:

        Il trattamento deve essere iniziato in presenza di iperammonemia in pazienti affetti da acidemia organica. La dose iniziale giornaliera deve essere di 100 mg/kg, sino a un massimo di 250 mg/kg, se necessario.

        In seguito, la dose deve essere adattata individualmente per mantenere i normali livelli di ammoniaca nel plasma (vedere paragrafo 4.4).


        Modo di somministrazione:


        Questo farmaco è SOLO per uso orale (per ingestione o con una siringa tramite sonda nasogastrica, se necessario).


        Sulla base dei dati farmacocinetici e dell’esperienza clinica, si consiglia di dividere la dose giornaliera totale da due a quattro dosi da somministrare prima dei pasti o prima di assumere cibo. Spezzando le compresse a metà è possibile adattare la posologia in base alle specifiche necessità. All’occorrenza, può essere utile frazionare le compresse in quarti al fine di correggere la posologia prescritta dal medico.

        Le compresse devono essere disperse in almeno 5-10 ml d’acqua e ingerite immediatamente o somministrate mediante iniezione rapida con siringa tramite sonda nasogastrica.


        La sospensione ha un gusto leggermente acido.


    3. Controindicazioni


      Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

      L’allattamento durante l’assunzione di acido carglumico è controindicato (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).


      4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego


      Monitoraggio terapeutico

      I livelli di ammoniaca e di amminoacidi nel plasma devono restare entro i limiti normali.

      Vista la scarsa disponibilità di dati sulla sicurezza dell’acido carglumico, si raccomanda il controllo sistematico della funzionalità di fegato, reni e cuore, nonché dei parametri ematologici.


      Gestione nutrizionale

      In caso di scarsa tolleranza alle proteine, si consiglia la riduzione dell’apporto proteico e la somministrazione di arginina.


        1. Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione


          Non sono stati realizzati studi di interazione specifici.


        2. Fertilità, gravidanza e allattamento


          Gravidanza

          Per l’acido carglumico non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.

          Gli studi su animali hanno evidenziato tossicità minima per lo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). è necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.


          Allattamento

          Sebbene non sia noto se l’acido carglumico venga secreto nel latte materno, ne è stata dimostrata la presenza nel latte delle femmine di ratto in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’allattamento è controindicato durante l’assunzione di acido carglumico (vedere paragrafo 4.3).

        3. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari


          Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.


        4. Effetti indesiderati


          Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi ed organi e per frequenza.

          Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a 1/10), non comune (da ≥1/1.000 a 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

          All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.


          - Effetti indesiderati nella deficienza di N-acetilglutammato sintasi


          Esami diagnostici

          Non comune: aumento delle transaminasi

          Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

          Comune: aumento della sudorazione

          Non nota: eruzione cutanea


          - Effetti indesiderati nell’acidemia organica


          Patologie cardiache

          Non cumune: bradicardia

          Patologie gastrointestinali

          Non comuni: diarrea, vomito

          Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

          Non comune: piressia

          Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

          Non nota: eruzione cutanea


          Segnalazione delle reazioni avverse sospette

          La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.


        5. Sovradosaggio


      In un paziente trattato con acido carglumico, in cui la dose è stata aumentata a 750 mg/kg/die, sono stati riscontrati sintomi di intossicazione caratterizzati come reazione simpatomimetica: tachicardia, sudorazione intensa, secrezione bronchiale accresciuta, aumento della temperatura corporea ed irrequietezza. Questi sintomi scomparivano una volta ridotta la dose.

  5. PROPRIETà FARMACOLOGICHE


    1. Proprietà farmacodinamiche


      Categoria farmacoterapeutica: aminoacidi e derivati; codice ATC: A16AA05


      Meccanismo d’azione

      L’acido carglumico è un analogo strutturale dell’N-acetilglutammato, un attivatore naturale della carbamoilfosfato sintetasi, il primo enzima del ciclo dell’urea.

      E’ stato dimostrato in vitro che l’acido carglumico attiva la carbamoilfosfato sintetasi del fegato. Nonostante una minore affinità della carbamoilfosfato sintetasi per l’acido carglumico rispetto all’ N- acetilglutammato, è stato dimostrato che l’acido carglumico in vivo stimola la carbamoilfosfato sintetasi, rivelandosi molto più efficace dell’N-acetilglutammato nella protezione contro l’intossicazione da ammoniaca nei ratti. Ciò è spiegabile con le seguenti osservazioni:

      1. La membrana mitocondriale è più facilmente permeabile per l’acido carglumico rispetto all’N- acetilglutammato.
      2. L’acido carglumico è più resistente dell’N-acetilglutammato all’idrolisi da parte dell’amminoacilasi presente nel citosol.


      Effetti farmacodinamici

      Altri studi sono stati condotti nei ratti in condizioni sperimentali diverse, che hanno portato ad una maggiore disponibilità di ammoniaca (inedia, dieta priva o ricca di proteine). E’ stato dimostrato che l’acido carglumico diminuisce i livelli di ammoniaca nel sangue e aumenta i livelli di urea nel sangue e nell’urina, mentre il contenuto nel fegato di attivatori della carbamoilfosfato sintetasi risultava notevolmente superiore.


      Efficacia e sicurezza clinica

      Nei pazienti con deficienza di N-acetilglutammato sintasi, si è osservato che l’acido carglumico induce una rapida normalizzazione dei livelli di ammoniaca nel plasma, in genere entro le 24 ore. Nei casi in cui il trattamento era stato iniziato prima di lesioni cerebrali permanenti, i pazienti hanno evidenziato crescita e sviluppo psicomotorio normali.

      Nei pazienti affetti da acidemia organica (neonati e non neonati), il trattamento con acido carglumico induce una rapida diminuzione dei livelli plasmatici di ammoniaca, riducendo il rischio di complicanze neurologiche.


    2. Proprietà farmacocinetiche


      La farmacocinetica dell’acido carglumico è stata studiata in volontari maschi sani, utilizzando sia il prodotto radiomarcato che il prodotto non marcato.


      Assorbimento

      Dopo una dose singola orale di 100 mg/kg di peso corporeo, si stima che venga assorbito circa il 30% dell’acido carglumico. A tale livello di dosaggio, in 12 volontari a cui è stato somministrato Carbaglu compresse, si è avuto un picco di concentrazione plasmatica di 2,6 g/ml (mediana; range 1,8-4,8) dopo 3 ore (mediana; range 2-4).


      Distribuzione

      La curva di eliminazione plasmatica dell’acido carglumico è di tipo bifasico, con una fase rapida nell’arco delle prime 12 ore dopo la somministrazione, seguita da una fase lenta (emivita terminale fino a 28 ore).

      La diffusione negli eritrociti è inesistente. Non è stato determinato il legame proteico.


      Metabolismo

      Una parte di acido carglumico viene metabolizzata. Si ipotizza che, a seconda della sua attività, la flora batterica intestinale possa contribuire ad avviare il processo di degradazione, portando così a una variabilità nell’entità del metabolismo della molecola. Un metabolita identificato nelle feci è l’acido

      glutammico. I metaboliti sono rilevabili nel plasma con picco a 36-48 ore e un calo molto lento (emivita di circa 100 ore).

      Il prodotto finale del metabolismo dell’acido carglumico è il biossido di carbonio, che viene eliminato attraverso i polmoni.


      Eliminazione

      Dopo una dose orale singola di 100 mg/kg di peso corporeo, il 9% della dose viene escreto immodificato nell’urina e fino al 60% nelle feci.


      I livelli di acido carglumico nel plasma sono stati misurati in pazienti di tutte le fasce d’età, da neonati ad adolescenti, trattati con varie dosi giornaliere (da 7 a 122 mg/kg/die). Il loro range era conforme a quelli misurati negli adulti sani, anche nei neonati. A prescindere dalla dose giornaliera, nel corso di 15 ore i livelli si sono lentamente ridotti attorno a 100 ng/ml.


    3. Dati preclinici di sicurezza


      Gli studi farmacologici sulla sicurezza hanno dimostrato che Carbaglu somministrato per via orale in dosi di 250, 500, 1.000 mg/kg non ha effetti statisticamente significativi sulla respirazione, sul sistema nervoso centrale e sull’apparato cardiovascolare.


      Carbaglu non ha evidenziato un’attività mutagenica significativa in una serie di test di genotossicità eseguiti in vitro (test di Amest, analisi della metafase sui linfociti umani) e in vivo (test del micronucleo nel ratto).


      Singole dosi di acido carglumico fino a 2800 mg/kg per via orale e 239 mg/kg per endovena non hanno indotto mortalità o sintomi clinici anomali nei ratti adulti. Nei ratti appena nati che hanno ricevuto una dose giornaliera di acido carglumico mediante sonda gastrica per 18 giorni e nei giovani ratti a cui è stato somministrato giornalmente acido carglumico per 26 settimane, non si è stabilito alcun parametro NOEL (No Observed Effect Level) a 500 mg/kg/die e il parametro NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato fissato a 1.000 mg/kg/die.


      Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile. Nei ratti e nei conigli, non è stata osservata evidenza di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità fino a dosi tossiche per la madre, che hanno comportato un’esposizione pari a cinquanta volte l’esposizione umana nei ratti e sette volte nei conigli. L’acido carglumico è secreto nel latte delle femmine di ratto in allattamento e sebbene non abbia influitosui parametri di sviluppo, sono stati riscontrati effetti sul peso

      corporeo / aumento ponderale dei neonati di ratto allattati da madri trattate con 500 mg/kg/die e una mortalità più elevata dei neonati di madri trattate con 2000 mg/kg/die, una dose che ha causato tossicità materna. Le esposizioni materne sistemiche dopo 500 e 2.000 mg/kg/die sono state pari a venticinque e settanta volte l’esposizione umana prevista.


      Non è stato condotto alcuno studio di cancerogenità riguardo all’acido carglumico.


  6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE


    1. Elenco degli eccipienti


      Cellulosa microcristallina laurilsolfato di sodio ipromellosa croscarmellosa sodica silice colloidale anidra stearilfumarato di sodio

    2. Incompatibilità


      Non applicabile


    3. Periodo di validità


      36 mesi

      Dopo la prima apertura del contenitore per compresse: 1 mese


    4. Speciali precauzioni di immagazzinaggio


      Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C)


      Dopo la prima apertura del contenitore per compresse: Non refrigerare.

      Non immagazzinare a temperatura superiore a 30°C.

      Mantenere il contenitore perfettamente sigillato al fine di proteggere il prodotto dall’umidità.


    5. Natura e contenuto del contenitore


      Contenitori in polietilenead alta densità per 5, 15 o 60 compresse, con chiusura a prova di bambino mediante un tappo in polipropilene con unità disseccante.


      E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


    6. Precauzioni particolari per lo smaltimento


      Nessun requisito particolare


  7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO


    Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson"

    70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

    Francia


  8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO


    EU/1/02/246/001 (15 compresse dispersibili) EU/1/02/246/002 (60 compresse dispersibili) EU/1/02/246/003 (5 compresse dispersibili)


  9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE


    Data della prima autorizzazione: 24 Gennaio 2003 Data rinnovo autorizzazione: 20 maggio 2008


  10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO


Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/.


ALLEGATO II


A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI


B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

  1. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

    Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti


    Orphan Europe SARL Immeuble ‘Le Wilson’

    70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

    Francia o

    Orphan Europe SARL

    Parc d’Activités des Peupliers

    39, rue des Peupliers, Bâtiment K F-92000 Nanterre

    Francia


    Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.


  2. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


    • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


      Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).


    • CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE


      Non pertinente.


    • ALTRE CONDIZIONI


    Sistema di farmacovigilanza

    Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che il sistema di farmacovigilanza, presentato nel Modulo 1.8.1. dell’autorizzazione all'immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.


    ALLEGATO I ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO


    1. ETICHETTATURA


      INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO


      ETICHETTA PER SCATOLA DI CARTONE ESTERNA E CONTENITORE PER COMPRESSE X 5 COMPRESSE

      INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO


      ETICHETTA PER SCATOLA DI CARTONE ESTERNA E CONTENITORE PER COMPRESSE X 5 COMPRESSE


      1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

      1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE


      Carbaglu 200 mg compresse dispersibili Acido carglumico


      2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

      2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)


      Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.


      3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

      3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI


      4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

      4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO


      5 compresse dispersibili


      5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

      5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE


      ESCLUSIVAMENTE ad uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.


      6.

      AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

      DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI


      Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


      7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO

      7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO


      8. DATA DI SCADENZA

      8. DATA DI SCADENZA


      Scad. {MM/AAAA}

      Eliminare un mese dopo la prima apertura. Aperto:


      9. SPECIALI PRECAUZIONI DI CONSERVAZIONE

      9. SPECIALI PRECAUZIONI DI CONSERVAZIONE


      Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C)


      Dopo la prima apertura del contenitore per compresse: non refrigerare. Non conservare a temperatura superiore ai 30ï‚°C.

      Mantenere il contenitore per compresse perfettamente sigillato al fine di proteggere il prodotto dall’umidità.


      10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

      10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE


      11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

      11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


      Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson"

      70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

      Francia


      12. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

      12. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO


      EU/1/02/246/003


      13. NUMERO DI LOTTO

      13. NUMERO DI LOTTO


      Lotto (numero)


      14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

      14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA


      Medicinale soggetto a prescrizione medica.


      15. ISTRUZIONI PER L’USO

      15. ISTRUZIONI PER L’USO


      16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

      16. INFORMAZIONI IN BRAILLE


      Carbaglu 200 mg


      INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO


      ETICHETTA PER SCATOLA DI CARTONE ESTERNA E CONTENITORE PER COMPRESSE X 15 COMPRESSE

      INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO


      ETICHETTA PER SCATOLA DI CARTONE ESTERNA E CONTENITORE PER COMPRESSE X 15 COMPRESSE


      1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

      1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE


      Carbaglu 200 mg compresse dispersibili Acido carglumico


      2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

      2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)


      Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.


      3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

      3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI


      4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

      4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO


      15 compresse dispersibili


      5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

      5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE


      ESCLUSIVAMENTE ad uso orale

      Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.


      6.

      AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

      DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI


      Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


      7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO

      7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO


      8. DATA DI SCADENZA

      8. DATA DI SCADENZA


      Scad. {MM/AAAA}

      Eliminare un mese dopo la prima apertura. Aperto:


      9. SPECIALI PRECAUZIONI DI CONSERVAZIONE

      9. SPECIALI PRECAUZIONI DI CONSERVAZIONE


      Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).


      Dopo la prima apertura del contenitore per compresse: non refrigerare. Non conservare a temperatura superiore ai 30ï‚°C.

      Mantenere il contenitore per compresse perfettamente sigillato al fine di proteggere il prodotto dall’umidità.


      10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

      10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE


      11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

      11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


      Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson"

      70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

      Francia


      12. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

      12. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO


      EU/1/02/246/001


      13. NUMERO DI LOTTO

      13. NUMERO DI LOTTO


      Lotto (numero)


      14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

      14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA


      Medicinale soggetto a prescrizione medica.


      15. ISTRUZIONI PER L’USO

      15. ISTRUZIONI PER L’USO


      16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

      16. INFORMAZIONI IN BRAILLE


      Carbaglu 200 mg


      INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO


      ETICHETTA PER SCATOLA DI CARTONE ESTERNA E CONTENITORE PER COMPRESSE X 60 COMPRESSE

      INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO


      ETICHETTA PER SCATOLA DI CARTONE ESTERNA E CONTENITORE PER COMPRESSE X 60 COMPRESSE


      1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

      1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE


      Carbaglu 200 mg compresse dispersibili Acido carglumico


      2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

      2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)


      Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.


      3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

      3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI


      4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

      4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO


      60 compresse dispersibili


      5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

      5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE


      ESCLUSIVAMENTE ad uso orale

      Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.


      6.

      AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

      DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI


      Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


      7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO

      7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO


      8. DATA DI SCADENZA

      8. DATA DI SCADENZA


      Scad. {MM/AAAA}

      Eliminare un mese dopo la prima apertura. Aperto:


      9. SPECIALI PRECAUZIONI DI CONSERVAZIONE

      9. SPECIALI PRECAUZIONI DI CONSERVAZIONE


      Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

      Dopo la prima apertura del contenitore per compresse: non refrigerare. Non conservare a temperatura superiore ai 30ï‚°C.

      Mantenere il contenitore per compresse perfettamente sigillato al fine di proteggere il prodotto dall’umidità.


      10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

      10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE


      11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

      11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO


      Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson"

      70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

      Francia


      12. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

      12. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO


      EU/1/02/246/002


      13. NUMERO DI LOTTO

      13. NUMERO DI LOTTO


      Lotto (numero)


      14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

      14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA


      Medicinale soggetto a prescrizione medica.


      15. ISTRUZIONI PER L’USO

      15. ISTRUZIONI PER L’USO


      16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

      16. INFORMAZIONI IN BRAILLE


      Carbaglu 200 mg


    2. FOGLIO ILLUSTRATIVO

FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE


Carbaglu 200 mg compresse dispersibili Acido carglumico


Legga attentamente questo foglio prima di prendere il medicinale.

  • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
  • Se ha dei dubbi, si rivolga al medico o al farmacista.
  • Questo medicinale è stato prescritto per lei. Non lo dia mai ad altre persone, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi,perchè potrebbe essere pericoloso.
  • Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.


    Contenuto di questo foglio:

    1. Che cos’è Carbaglu e a che cosa serve
    2. Prima di prendere Carbaglu
    3. Come prendere Carbaglu
    4. Possibili effetti indesiderati

    5 Come conservare Carbaglu

    6. Altre informazioni


    1. CHE COS’E’ CARBAGLU E A CHE COSA SERVE


      Carbaglu può aiutare a eliminare livelli eccessivi di ammoniaca nel plasma (elevato livello di ammoniaca nel sangue). L’ammoniaca è particolarmente tossica per il cervello e, in casi gravi, può portare a ridotti livelli di coscienza e al coma.

      L’iperammonemia (elevato livello di ammoniaca nel sangue) può essere causata:

      • dalla mancanza di uno specifico enzima del fegato, la N-acetilglutammato sintasi. I pazienti affetti da questa rara patologia non sono in grado di eliminare i rifiuti metabolici azotati che si formano dopo l’assunzione di proteine. Qesta patologia persiste durante l’intera vita del paziente e pertanto richiede il presente trattamento per tutta la vita.
      • da acidemia isovalerica, metilmalonica o propionica. I pazienti affetti da una di queste forme

        della malattia necessitano di un trattamento durante le crisi di iperammonemia.


    2. PRIMA DI PRENDERE CARBAGLU Non prenda Carbaglu:

      Non prenda Carbaglu in caso di ipersensibilità (allergia) all'acido carglumico o ad uno degli eccipienti di Carbaglu.

      Non prenda Carbaglu durante l’allattamento.


      Faccia attenzione soprattutto:

      Il trattamento con Carbaglu deve iniziare sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi metabolici.


      Il medico dovrà valutare la responsività individuale all’acido carglumico prima di iniziare un trattamento a lungo termine.

      La dose deve essere adattata individualmente per mantenere i normali livelli di ammoniaca nel plasma.


      Il medico potrà prescrivere arginina supplementare o limitare l’apporto proteico.


      Per tenere sotto osservazione il disturbo e la risposta al trattamento, il medico potrà sottoporla periodicamente a esami della funzionalità di fegato, reni e cuore e ad analisi del sangue.

      Assunzione di Carbaglu con altri medicinali

      Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.


      Assunzione di Carbaglu con cibi e bevande

      Carbaglu va assunto per via orale prima dei pasti o dell’assunzione di cibo.

      Le compresse devono essere disperse in almeno 5-10 ml d’acqua e ingerite immediatamente. La sospensione ha un gusto leggermente acido.


      Gravidanza e allattamento

      Non sono noti gli effetti di Carbaglu sulla gravidanza e sul feto. Consulti il medico in caso di gravidanza accertata o qualora intenda iniziare una gravidanza.

      Non è stata studiata l’escrezione di acido carglumico nel latte materno nelle donne. Tuttavia, poiché è stata dimostrata la presenza di acido carglumico nel latte delle femmine di ratto in allattamento, con potenziali effetti tossici per i neonati allattati, se sta assumendo Carbaglu non deve allattare.


      Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

      Non sono noti effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.


    3. COME PRENDERE CARBAGLU


      Prenda sempre Carbaglu seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se non è sicuro deve consultare il medico o il farmacista.


      Posologia normale:

      La dose giornaliera iniziale è, di norma, di 100 mg per chilogrammo di peso corporeo, fino ad un massimo di 250 mg per chilogrammo di peso corporeo (ad esempio, se pesa 10 kg deve assumere 1 g al giorno, ovvero 5 compresse).

      Per i pazienti affetti da deficienza di N-acetilglutamato sintasi, a lungo termine, la dose giornaliera varia normalmente da 10 mg a 100 mg per chilogrammo di peso corporeo.


      Il medico stabilirà la dose opportuna al fine di mantenere i normali livelli di ammoniaca nel sangue.


      Carbaglu deve essere somministrato ESCLUSIVAMENTE per bocca o tramite una sonda per la nutrizione inserita nello stomaco (utilizzando una siringa, se necessario).


      Qualora il paziente sia in coma iperammonemico, Carbaglu va somministrato mediante iniezione rapida con siringa tramite la sonda inserita e utilizzata per l’alimentazione.


      Se prende più Carbaglu di quanto deve

      Consulti il medico o il farmacista per chiedere consiglio.


      Se si dimentica di prendere Carbaglu

      Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.


      Se smette di prendere Carbaglu

      Non smetta di prendere Carbaglu senza informare il medico.


      Se ha altre domande sull’uso del medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

    4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI


      Come tutti i medicinali, Carbaglu può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.


      Gli effetti indesiderati seguenti sono stati segnalati con la frequenza: molto comune (si verifica in almeno un paziente su 10), comune (si verifica in almeno un paziente su 100), non comune (si verifica in almeno un paziente su 1.000), raro (si verifica in almeno un paziente su 10.000), molto raro (si verifica in almeno un paziente su 100.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

      • Comune: aumento della sudorazione
      • Non comune: bradicardia (riduzione della frequenza del cuore), diarrea, febbre, aumento delle transaminasi (enzimi del fegato), vomito
      • Non nota: eruzione cutanea


      Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora , o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.


      Segnalazione degli effetti indesiderati

      Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il

      sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

      Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.


    5. COME CONSERVARE CARBAGLU


      Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

      Non usi Carbaglu dopo la data di scadenza che è riportata sul contenitore delle compresse. Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

      Dopo l’apertura del contenitore per compresse: non refrigerare. Non conservare a temperatura superiore ai 30ï‚°C.

      Mantenere il contenitore perfettamente sigillato al fine di proteggere il prodotto dall’umidità. Scrivere la data di apertura sul contenitore per compresse. Gettare il prodotto 1 mese dopo la prima apertura.


    6. ALTRE INFORMAZIONI Che cosa contiene Carbaglu

  • Il principio attivo è l’acido carglumico. Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.
  • Gli eccipienti sono cellulosa microcristallina, laurilsolfato di sodio, ipromellosa, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, stearilfumarato di sodio.


Aspetto di Carbaglu e contenuto della confezione

Carbuglu compresse da 200 mg sono compresse di forma allungata con 4 punti impressi e tre tacche di frazionamento sul lato.

Cargablu è fornito in contenitori di plastica da 5, 15 o 60 compresse con chiusura a prova di bambino.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson"

70, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francia

Tel: + 33 1 4773 6458

Fax: + 33 1 4900 1800


Produttore

Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson"

70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francia o

Orphan Europe SARL

Parc d’Activités des Peupliers

39, rue des Peupliers, Bâtiment K F-92000 Nanterre

Francia


Per ulteriori informazioni sul medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio.


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Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il (data)


Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (http://www.ema.europa.eu). Esistono inoltre link per altri siti sulle malattie rare e sui relativi trattamenti.


ALLEGATO IV


CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVAZIONI PER LA VARIAZIONE DEI TERMINI DELLA/E AUTORIZZAZIONE/I ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Conclusioni scientifiche


Tenendo conto della valutazione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (PRAC) dei Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) per Acido carglumico, le conclusioni scientifiche del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) sono le seguenti:


Carbaglu è autorizzato per uso orale. Durante il periodo coperto da questo PSUR, sono stati identificati 4 casi di incorretta somministrazione di Carbaglu tramite infusione endovenosa, uno dei quali ha avuto esito fatale. Esaminando questi casi, il PRAC si è reso conto che alcune parole usate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e/o nel foglio informativo dell'utilizzatore possono essere male interpretate in quanto si parla di somministrazione tramite siringa, senza chiarire in modo inequivocabile che Carbaglu è esclusivamente per somministrazione orale. Pertanto, il PRAC ritiene che tale informazione deve essere aggiunta nei relativi paragrafi del RCP, dell'etichettatura e del foglio illustrativo.

In seguito alla rielaborazione dei casi utilizzando una nuova metodologia, come richiesto dalla recente ispezione di farmacovigilanza, nel database dei dati sulla sicurezza sono stati identificati 9 eventi di "eruzione cutanea" verificatisi in 2 pazienti. Sulla base di queste informazioni, il PRAC è d'accordo sulla necessità di elencare questo evento avverso nelle informazioni sul prodotto.

Di conseguenza, sulla base dei dati disponibili relativi alle eruzioni cutanee e ai casi di incorretta via di somministrazione, il PRAC ha deciso che le modifiche alle informazioni sul prodotto sono giustificate.


Il CHMP è d'accordo con le conclusioni scientifiche del PRAC.


Motivazioni per la variazione dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio


Sulla base delle conclusioni scientifiche su Acido carglumico il CHMP ritiene che il rapporto rischio/beneficio dei medicinali contenenti il principio attivo Acido carglumico sia favorevole fatte salve le modifiche proposte alle informazioni sul medicinale.


Il CHMP raccomanda la variazione dei termini della/e autorizzazione/i all’immissione in commercio.

 

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