Cayston

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Cayston?

Cayston 75 mg polvere e solvente per soluzione per nebulizzatore


Cayston: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Cayston?

Cayston contiene aztreonam lisina (prodotto in situ da 75 mg di aztreonam) in forma di polvere liofilizzata sterile in un flaconcino e una fiala da 1 ml di solvente sterile (sodio cloruro 0,17% p/v). Dopo ricostituzione della polvere con il solvente, la soluzione per nebulizzatore contiene 75 mg di aztreonam (come lisina).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Cayston?

Polvere e solvente per soluzione per nebulizzatore. Polvere liofilizzata, di colore da bianco a biancastro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Cayston? Per quali malattie si prende Cayston?

Cayston è indicato per la terapia soppressiva delle infezioni polmonari croniche dovute a

Pseudomonas aeruginosa nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore a 6 anni. Fare riferimento alle linee guida ufficiali per il corretto uso degli agenti antibatterici.


04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Cayston? qual è il dosaggio raccomandato di Cayston? Quando va preso nella giornata Cayston

Posologia

I pazienti devono utilizzare un broncodilatatore prima di ogni dose di Cayston. I broncodilatatori a breve durata d’azione possono essere utilizzati da 15 minuti a 4 ore prima di ogni dose di Cayston e i broncodilatatori a lunga durata d’azione possono essere utilizzati da 30 minuti a 12 ore prima di ogni dose di Cayston.

Per i pazienti che assumono diverse terapie inalatorie, la successione temporale raccomandata per la somministrazione è la seguente:

broncodilatatore

mucolitici

e infine Cayston.

Adulti

La dose raccomandata negli adulti è di 75 mg tre volte nelle 24 ore per 28 giorni. Le dosi devono essere somministrate a distanza di almeno 4 ore l’una dall’altra.

Cayston può essere assunto in cicli ripetuti di 28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni senza terapia con Cayston.

Popolazione pediatrica

Cayston è indicato nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Negli studi clinici condotti con Cayston, i pazienti di età inferiore a 6 anni sono stati esclusi. La sicurezza e l’efficacia di Cayston nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. La posologia nei bambini di età pari o superiore a 6 anni è la stessa di quella degli adulti. La posologia non si basa sul peso corporeo e non si modifica in base all’età. Per i dati al momento disponibili, vedere paragrafo 5.1.

Persone anziane

Gli studi clinici condotti con Cayston non hanno incluso pazienti trattati con Cayston di età pari o superiore a 65 anni per poter determinare se questi rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani. Se Cayston deve essere prescritto agli anziani, la posologia è la stessa in uso per gli adulti.

Compromissione renale

È noto che l’aztreonam viene escreto per via renale e pertanto, la somministrazione di Cayston ai pazienti con compromissione renale (creatinina sierica > 2 volte il limite superiore normale) deve essere effettuata con cautela. In caso di compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la concentrazione sistemica di aztreonam dopo inalazione di Cayston è molto bassa (ammonta all’1% circa della concentrazione risultante da una dose di 500 mg di aztreonam iniettabile).

Compromissione epatica

Non vi sono dati relativi all’uso di Cayston nei pazienti con grave compromissione epatica (ALT o AST maggiore di 5 volte il limite superiore normale). In caso di compromissione epatica non è necessario alcun adattamento posologico.

Modo di somministrazione

Cayston è destinato unicamente all’uso inalatorio.

Cayston deve essere utilizzato esclusivamente con il nebulizzatore portatile Altera e con il generatore di aerosol Altera collegato a un’unità di controllo eBase Controller o eFlow rapid. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.


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04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Cayston?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Cayston? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Cayston?

Reazioni allergiche

In caso di reazione allergica a Cayston, interrompere la somministrazione del medicinale ed iniziare un trattamento adeguato. La comparsa di un’eruzione cutanea può indicare una reazione allergica a Cayston.

Possono verificarsi reazioni crociate nei pazienti con un’anamnesi di allergia agli antibiotici

beta-lattamici, come ad es. penicilline, cefalosporine e/o carbapenemi. I dati ottenuti negli animali e nell’uomo indicano un basso rischio di reazioni crociate tra aztreonam e antibiotici beta-lattamici. L’aztreonam, un monobattame, è solo debolmente immunogeno. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di Cayston a pazienti con anamnesi di allergia agli antibiotici beta-lattamici.

Fino ad oggi, le seguenti rare reazioni avverse gravi sono state segnalate in seguito all’uso parenterale di altri medicinali contenenti aztreonam: necrolisi epidermica tossica, anafilassi, porpora, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, petecchie, prurito, diaforesi.

Broncospasmo

Il broncospasmo (una riduzione acuta > 15% di FEYj) è una complicanza associata alla terapia nebulizzante. Il broncospasmo è stato segnalato dopo la somministrazione di Cayston (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono utilizzare un broncodilatatore prima di ogni dose di Cayston. Se si sospetta che un episodio di broncospasmo faccia parte di una reazione allergica, è necessario prendere le misure appropriate (vedere sopra ìl paragrafo “Reazìonì allergìche”).

Emottisi

L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre una tosse riflessa. L’uso di Cayston in pazienti pediatrici con FC è stato associato a emottisi durante i cicli di trattamento e potrebbe aver aggravato condizioni preesistenti. La somministrazione di Cayston in pazienti con FC con emottisi in corso deve essere intrapresa solo se si ritiene che i benefici del trattamento superino i rischi dell’induzione di un’ulteriore emorragia.

Altre precauzioni

L’efficacia non è stata stabilita in pazienti con una percentuale di FEVi prevista > 75%. I pazienti con

Burkholderia cepacia isolata dall’espettorato nei 2 anni precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici.

L’aztreonam iniettabile non deve essere utilizzato con Altera o con altri nebulizzatori. L’aztreonam iniettabile non è stato formulato per l’inalazione poiché contiene arginina, una sostanza nota per provocare infiammazione polmonare.

Resistenza all’aztreonam, ad altri antibiotici e microrganismi correlati al trattamento

Lo sviluppo di ceppi di P. aeruginosa resistenti agli antibiotici e la superinfezione con altri patogeni rappresentano rischi potenziali associati alla terapia antibiotica. Lo sviluppo di resistenza durante la terapia inalatoria con aztreonam può limitare le opzioni terapeutiche nelle esacerbazioni acute. Negli studi clinici condotti su Cayston è stata osservata una riduzione della sensibilità di P. aeruginosa all’aztreonam e ad altri antibiotici beta-lattamici. In uno studio clinico su Cayston controllato verso

farmaco attivo, della durata di 24 settimane, sono stati osservati aumenti del valore MIC90 per tutti gli isolati di P. aeruginosa e aumenti delle percentuali di pazienti con P. aeruginosa resistente (valore MIC superiore al breakpoint parenterale) all’aztreonam, ad almeno 1 antibiotico beta-lattamico e a

tutti e 6 gli antibiotici beta-lattamici testati (vedere paragrafo 5.1). La riduzione della sensibilità a

P. aeruginosa, tuttavia, non era predittiva dell’efficacia clinica della terapia con Cayston durante lo studio. Tra i pazienti con P. aeruginosa multiresistente, sono stati osservati miglioramenti nei sintomi respiratori e nella funzione polmonare dopo il trattamento con Cayston. La comparsa di P. aeruginosa resistente all’aztreonam o ad altri antibiotici beta-lattamici somministrati per via parenterale potrebbe avere conseguenze sul trattamento delle esacerbazioni polmonari acute con antibiotici sistemici.

Nei pazienti trattati con diversi cicli di trattamento con Cayston, nel tempo si è osservato un aumento della prevalenza di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina (MSSA), Aspergillus e Candida. L’associazione tra l’isolamento persistente di MRSA e un peggioramento degli esiti clinici è stata riportata in letteratura. Durante gli studi clinici su Cayston, l’isolamento di MRSA non ha causato un peggioramento della funzione polmonare.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Cayston? Quali alimenti possono interferire con Cayston?

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Tuttavia, non si sono osservati segni d’interazioni farmacologiche con Cayston in studi clinici nei quali Cayston è stato somministrato congiuntamente a broncodilatatori, dornase alfa, enzimi pancreatici, azitromicina, tobramicina, steroidi a somministrazione orale (meno di 10 mg al giorno/20 mg a giorni alterni) e steroidi a somministrazione inalatoria.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cayston si può prendere in gravidanza? Cayston si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all’uso dell’aztreonam in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

La concentrazione sistemica di aztreonam dopo inalazione di Cayston è bassa rispetto a una dose standard di aztreonam iniettabile (ammonta all’1% circa della concentrazione risultante da una dose di 500 mg di aztreonam iniettabile).

Cayston non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con aztreonam.

Allattamento

In seguito a somministrazione di aztreonam iniettabile, l’aztreonam è escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse. La concentrazione sistemica di aztreonam dopo inalazione di Cayston ammonta all’1% circa della concentrazione risultante da una dose standard di aztreonam iniettabile. Per questa ragione, e per via del basso assorbimento orale, l’esposizione all’aztreonam dei bambini allattati da donne trattate con Cayston è verosimilmente estremamente bassa.

Cayston può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

1dati non-clinici sulla fertilità relativi a aztreonam iniettabile non indicano alcun effetto avverso.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Cayston? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Cayston?

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, in base al profilo di sicurezza e al meccanismo d’azione, non si attendono effetti negativi di Cayston sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Cayston? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Cayston?

Sintesi del profilo di sicurezza

La valutazione delle reazioni avverse si basa sull’esperienza di quattro studi clinici di fase 3 condotti in pazienti con FC e infezione cronica da P. aeruginosa (n=539) e su segnalazioni spontanee post­ marketing. In due studi di fase 3 controllati verso placebo, i pazienti hanno ricevuto 75 mg di Cayston 2 volte (69 pazienti) o 3 volte al giorno (146 pazienti) per 28 giorni. In uno studio di follow-on di

fase 3 in aperto, 274 pazienti hanno ricevuto fino a nove cicli di trattamento di 28 giorni con 75 mg di Cayston 2 volte o 3 volte al giorno. In uno studio di fase 3 controllato verso farmaco attivo,

136 pazienti hanno ricevuto fino a 3 cicli di 28 giorni di 75 mg di Cayston 3 volte al giorno durante la fase randomizzata; altri 65 pazienti hanno ricevuto fino a tre cicli di 28 giorni in una fase di estensione in aperto.

Nei due studi clinici di fase 3 controllati verso placebo, le reazioni avverse verificatesi più frequentemente con Cayston sono state tosse (58%), congestione nasale (18%), sibilo (15%), dolore faringolaringeo (13,0%), piressia (12%) e dispnea (10%).

Una riduzione acuta > 15% di FEYj è una complicanza associata alla terapia nebulizzante, incluso Cayston (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente correlate al trattamento in base agli studi clinici e all’esperienza post-marketing, sono riportate di seguito, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10) e non comune (> 1/1.000, < 1/100).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto comune: tosse, congestione nasale, sibilo, dolore faringolaringeo, dispnea
Comune: broncospasmo¹, fastidio al torace, rinorrea, emottisi1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: eruzione cutanea¹
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune: artralgia
Non comune: tumefazione articolare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: piressia
Esami diagnostici:
Comune: peggioramento del test di funzione polmonare1

1 Vedere paragrafo c. Descrizione di alcune reazioni avverse

Descrizione di alcune reazioni avverse Broncospasmo

La terapia nebulizzante, incluso Cayston, può essere associata a broncospasmo (una riduzione acuta

> 15% di FEYj). Fare riferimento al paragrafo 4.4.

Emottisi

L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre una tosse riflessa che potrebbe aggravare condizioni preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni allergiche

Con l’uso di Cayston è stata osservata la comparsa di un’eruzione cutanea, che può indicare una reazione allergica a Cayston (vedere paragrafo 4.4).

Peggioramento del test di funzione polmonare

È stato segnalato un peggioramento del test di funzione polmonare correlato all’uso di Cayston, non associato, tuttavia, a una riduzione prolungata del FEV1 (vedere paragrafo 5.1).

Fino ad oggi, le seguenti rare reazioni avverse gravi sono state segnalate in seguito all’uso parenterale di altri medicinali contenenti aztreonam: necrolisi epidermica tossica, anafilassi, porpora, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, petecchie, prurito, diaforesi.

Popolazione pediatrica

Un totale di 137 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con infezione cronica da

P. aeruginosa e percentuale di FEV1 prevista < 75% ha ricevuto Cayston in studi clinici di fase 2 e di fase 3 (6-12 anni, n=35; 13-17 anni, n=102).

È stata osservata piressia con un tasso di incidenza superiore nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Cayston? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Cayston?

Non sono state rilevate reazioni avverse specificamente associate al sovradosaggio di Cayston. Poiché la concentrazione plasmatica dell’aztreonam dopo la somministrazione di Cayston (75 mg) è di

0,6 ^g/ml circa, rispetto a livelli sierici di 54 ^g/ml riscontrati dopo la somministrazione di aztreonam iniettabile (500 mg), non si prevedono problemi di sicurezza associati al sovradosaggio di Cayston.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Cayston? qual è il meccanismo di azione di Cayston?

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici beta-lattamici, codice ATC: J01DF01

Meccanismo d’azione

L’aztreonam mostra attività in vitro contro patogeni aerobi gram-negativi, incluso P. aeruginosa. L’aztreonam si lega alle proteine leganti la penicillina dei batteri sensibili, portando all’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica, seguita da filamentazione e lisi cellulare.

Meccanismi di resistenza

Nei pazienti affetti da FC con P. aeruginosa la perdita di sensibilità all’aztreonam si verifica attraverso la selezione di ceppi con mutazioni localizzate sul cromosoma oppure, raramente, attraverso l’acquisizione di geni tramite plasmidi/integroni.

Noti meccanismi di resistenza all’aztreonam, mediati da mutazioni di geni cromosomici, comprendono: iperespressione della beta-lattamasi di classe C AmpC e sopra regolazione della pompa di efflusso MexAB-OprM. I meccanismi noti di resistenza all’aztreonam mediati dall’acquisizione di geni comportano l’acquisizione di enzimi beta-lattamici ad ampio spettro (ESBLs) che idrolizzano a quattro componenti contenenti azoto, l’anello dell’aztreonam.

Le beta-lattamasi ESBL delle classi A, B e D possono presentare attività contro l’aztreonam. Le beta- lattamasi di classe A note per idrolizzare l’aztreonam comprendono quelle di tipo VEB (principalmente Sud-Est Asiatico), di tipo PER (Turchia) e di tipo GES e IBC (Francia, Grecia e Sud Africa). Raramente sono stati riportati organismi con metallo-beta-lattamasi (MBL), di classe B, che sono resistenti all’aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae e P. aeruginosa - Turchia), VIM-6 (P. putida - Singapore) e VIM-7 (P. aeruginosa - Stati Uniti), tuttavia è possibile che questi organismi esprimessero dei meccanismi di resistenza multipla e, quindi, che non fosse una MBL responsabile della resistenza all’aztreonam osservata. Sono state riportate raramente beta-lattamasi di classe D da isolati clinici di P. aeruginosa, OXA-11 (Turchia) e OXA-45 (Stati Uniti) che idrolizzano l’aztreonam.

Microbiologia

Un singolo campione di espettorato di un paziente con FC può contenere isolati multipli di

P. aeruginosa e ogni isolato può avere un diverso grado di sensibilità in vitro all’aztreonam. I metodi di analisi in vitro della sensibilità agli antimicrobici utilizzati per la terapia parenterale con aztreonam possono essere utilizzati per monitorare la sensibilità di P. aeruginosa isolato dai pazienti con FC.

Negli studi di fase 3 su Cayston, controllati verso placebo, le concentrazioni locali di aztreonam sono state generalmente superiori ai valori MIC di aztreonam per P. aeruginosa, indipendentemente dal grado di sensibilità di P. aeruginosa.

Il trattamento fino a nove cicli di 28 giorni di Cayston 75 mg 3 volte al giorno ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti della sintomatologia respiratoria, della funzione polmonare e della densità di CFU di P. aeruginosa nell’espettorato; non sono stati osservati aumenti del valore

MIC50 di P. aeruginosa (variazione di diluizione di ± 2), mentre il valore MIC90 è aumentato in modo intermittente fino a 4 volte il valore MIC iniziale. In uno studio clinico su Cayston controllato verso farmaco attivo, della durata di 24 settimane, non è stato osservato alcun aumento del valore MIC50 di

P. aeruginosa (variazione di diluizione di ± 2), mentre il valore MIC90 è aumentato di 4 volte rispetto al valore MIC iniziale. Al termine dello studio, la percentuale di pazienti con valori MIC di

P. aeruginosa per l’aztreonam superiori al breakpoint parenterale (> 8 ^g/ml) è aumentata dal 34% al basale al 49%, la percentuale di pazienti con P. aeruginosa resistente ad almeno 1 antibiotico beta- lattamico è aumentata dal 56% al basale al 67% e la percentuale di pazienti con P. aeruginosa resistente a tutti e 6 gli antibiotici beta-lattamici testati è aumentata dal 13% al basale al 18%. Esiste il rischio che gli isolati di P. aeruginosa possano sviluppare resistenza all’aztreonam o ad altri antibiotici beta-lattamici in pazienti trattati con Cayston. L’emergenza di P. aeruginosa resistente all’aztreonam e ad altri antibiotici beta-lattamici somministrati per via parenterale potrebbe avere conseguenze sul trattamento delle esacerbazioni polmonari acute con antibiotici sistemici. Dopo il trattamento con Cayston, sono stati tuttavia osservati miglioramenti simili della polmonare in pazienti con isolati di

P. aeruginosa sensibili o resistenti all’aztreonam.

In studi sulla terapia con Cayston fino a nove cicli di 28 giorni, non sono stati osservati aumenti clinicamente significativi nell’isolamento correlato al trattamento di altri batteri patogeni gram- negativi delle vie respiratorie (Burkholderia spp., Stenotrophomonas maltophilia e Alcaligenes spp ). Durante la fase randomizzata dello studio GS-US-205-0110, della durata di 6 mesi, l’isolamento correlato al trattamento di MSSA e MRSA è stato osservato più frequentemente tra i pazienti trattati con Cayston che tra i pazienti trattati con tobramicina soluzione per nebulizzatore (TNS). La maggioranza degli isolamenti correlati al trattamento è stata intermittente. L’isolamento persistente correlato al trattamento di MSSA (definito come assente allo screening/basale e presente in 3 o più visite consecutive) si è verificato nel 6% dei pazienti trattati con Cayston rispetto al 3% dei pazienti trattati con TNS. L’isolamento intermittente correlato al trattamento di MRSA si è verificato nel 7% dei pazienti trattati con Cayston rispetto all’ 1% dei pazienti trattati con TNS e l’isolamento persistente correlato al trattamento di MRSA si è verificato nel 3% dei pazienti trattati con Cayston rispetto a nessun paziente trattato con TNS. In letteratura è stata riportata un'associazione tra l’isolamento persistente di MRSA, una maggiore gravità della malattia e un aumento della mortalità. Durante gli studi clinici su Cayston, l'isolamento di MRSA non è stato correlato a un peggioramento della

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polmonare.

Efficacia e sicurezza clinica

Cayston è stato confrontato con TNS in tre cicli di 28 giorni di trattamento in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato verso farmaco attivo (GS-US-205-0110). I pazienti che partecipavano allo studio in Europa e che avevano completato almeno 1 ciclo di Cayston o di TNS durante la fase randomizzata, potevano successivamente ricevere fino a tre cicli di 28 giorni di Cayston in una fase di estensione in aperto. I criteri di inclusione comprendevano CF, una percentuale di FEYj prevista

< 75%, malattia polmonare stabile, coltura di espettorato recente positiva per P. aeruginosa e trattamento precedente con antibiotici nebulizzati senza dimostrazione di intolleranza al farmaco.

Cayston è stato valutato per un periodo di 28 giorni di trattamento (un ciclo) in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (CP-AI-005 e CP-AI-007). In seguito, i pazienti partecipanti a questi studi hanno potuto ricevere cicli ripetuti di Cayston in uno studio di follow-on in aperto (CP-AI-006). I criteri di inclusione hanno compreso FC, una percentuale di

FEVi prevista al basale compresa tra il 25% e il 75% e un’infezione polmonare cronica da

P. aeruginosa.

Complessivamente, in questi studi sono stati trattati 539 pazienti (78% adulti). Gli studi sono stati condotti con il sistema nebulizzatore Altera per la somministrazione di Cayston.

GS-US-205-0110

Nello studio GS-US-205-0110, 268 pazienti con FC e infezione polmonare cronica da P. aeruginosa sono stati randomizzati a ricevere Cayston (n=136) o TNS (n=132). Cinquantanove pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati inclusi nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Cayston (75 mg) somministrato per inalazione 3 volte al giorno o TNS

(300 mg) somministrato 2 volte al giorno. I trattamenti sono stati somministrati per tre cicli di 28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni senza terapia. Gli endpoint co-primari sono stati la non

inferiorità di Cayston rispetto a TNS nella variazione relativa della percentuale di FEYj dal basale al giorno 28 prevista e la superiorità di Cayston rispetto a TNS nella variazione reale dal basale della percentuale di FEV i prevista nei 3 cicli di trattamento (media della variazione reale della percentuale di FEVi prevista osservata al termine di ciascun ciclo di trattamento).

La variazione media percentuale aggiustata prevista della percentuale di FEVi dal basale al giorno 28 è stata 8,35 e 0,55, rispettivamente, nei gruppi trattati con Cayston e TNS (differenza del trattamento: 7,80; p=0,0001; 95% CI: 3,86; 11,73). La variazione media reale aggiustata prevista della percentuale di FEVi dal basale nei 3 cicli di trattamento è stata 2,05 e -0,66, rispettivamente, nei gruppi trattati con Cayston e TNS (differenza del trattamento: 2,70; p=0,0023; 95% CI: 0,98; 4,43). I pazienti trattati con Cayston hanno presentato un tempo più lungo prima di ricorrere ad antibiotici e.v. anti-pseudomonas correlati a eventi respiratori rispetto ai pazienti trattati con TNS (p=0,0025). Le stime di Kaplan-Meier per questo evento alla settimana 24 sono state del 36% nei pazienti trattati con Cayston e del 54% nei pazienti trattati con TNS. Inoltre, i pazienti trattati con Cayston hanno fatto ricorso a meno ricoveri ospedalieri dovuti a eventi respiratori (40 versus 58, p=0,044) e hanno presentato meno eventi respiratori che hanno richiesto l’uso di antibiotici anti-pseudomonas e.v. o per inalazione (84 versus 121, p=0,004) rispetto ai pazienti trattati con TNS. I pazienti trattati con Cayston hanno anche mostrato miglioramenti medi maggiori dei punteggi CFQ-R della sintomatologia polmonare rispetto ai pazienti trattati con TNS nei 3 cicli di trattamento (6,30 versus 2,17, p=0,019).

Nel sottogruppo limitato di pazienti che hanno ricevuto tobramicina per inalazione per meno di

84 giorni nei precedenti 12 mesi (n=40), i miglioramenti della polmonare al giorno 28 e nei tre cicli di trattamento di 28 giorni sono stati numericamente inferiori tra i pazienti trattati con Cayston che tra i pazienti trattati con TNS.

CP-AI-007

Nello studio CP-AI-007 sono stati inclusi 164 pazienti adulti (prevalentemente) e pediatrici randomizzati 1:1 per il confronto tra Cayston 75 mg per via inalatoria (80 pazienti) e placebo

(84 pazienti), somministrati 3 volte al giorno per 28 giorni (un ciclo). I pazienti non dovevano essere stati trattati con antibiotici anti-pseudomonas per almeno 28 giorni prima del trattamento con il medicinale in studio.

La funzione polmonare e la sintomatologia respiratoria hanno mostrato un miglioramento significativo dal basale al giorno 28 nei pazienti trattati con un ciclo di Cayston.

CP-AI-005

Nello studio CP-AI-005 sono stati inclusi 246 pazienti adulti (prevalentemente) e pediatrici. Tutti i pazienti sono stati trattati con tobramicina soluzione per nebulizzatore (TNS) 300 mg, 2 volte al giorno nelle quattro settimane immediatamente precedenti il trattamento con Cayston o placebo 2 o 3 volte al giorno per 28 giorni. I pazienti hanno proseguito la propria terapia basale, inclusi gli antibiotici macrolidi. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1:1 al trattamento con Cayston 75 mg 2 o 3 volte al giorno o con lo stesso volume di placebo 2 o 3 volte al giorno per 28 giorni immediatamente dopo il ciclo di 28 giorni in aperto con TNS.

La terapia con Cayston ha indotto un miglioramento significativo della funzione polmonare e della sintomatologia respiratoria al giorno 28 nei 66 pazienti trattati con un ciclo di Cayston di 75 mg 3 volte al giorno.

CP-AI-006

CP-AI-006 è stato uno studio di follow-on in aperto facente seguito a CP-AI-005 e CP-AI-007, per la valutazione della sicurezza dell’esposizione ripetuta a Cayston e degli effetti sugli endpoint correlati alla patologia in cicli ripetuti di 28 giorni. Ai pazienti è stato somministrato Cayston con la stessa frequenza (2 o 3 volte al giorno) con la quale avevano ricevuto Cayston o il placebo negli studi randomizzati. I pazienti hanno proseguito la propria terapia basale e, quando indicato, nella maggior parte dei pazienti sono stati utilizzati antibiotici addizionali per il trattamento delle esacerbazioni. Ogni ciclo di 28 giorni con Cayston è stato seguito da un intervallo senza il medicinale di 28 giorni. Dopo nove cicli di terapia di 28 giorni, le misure di funzione polmonare (FEYj), i punteggi CFQ-R della sintomatologia respiratoria e la densità di P. aeruginosa nell’espettorato hanno mostrato una tendenza al miglioramento nelle fasi di trattamento rispetto alle fasi in assenza di trattamento. Tuttavia, per la natura non controllata dello studio e i trattamenti concomitanti, non possono essere tratte conclusioni sul mantenimento del beneficio osservato a breve termine nel corso di cicli successivi di trattamento.

Popolazione pediatrica

Un totale di 137 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con infezione cronica da

P. aeruginosa e percentuale di FEV1 prevista < 75% ha ricevuto Cayston in studi clinici di fase 2 e di fase 3. I pazienti pediatrici hanno presentato miglioramenti clinici con Cayston, determinati da un

aumento del FEV1, un miglioramento dei punteggi CFQ-R di sintomatologia respiratoria e una riduzione della densità di P. aeruginosa nell’espettorato. Cayston è indicato per l’uso in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni in cicli ripetuti di 28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni

senza terapia con Cayston in base alla sovramenzionata esperienza clinica.

In uno studio di fase 2 in aperto (GS-US-205-0162), 105 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e < 18 anni (24 pazienti di età compresa tra 3 mesi e < 2 anni; 25 pazienti di età compresa tra 2 e

< 6 anni; 56 pazienti di età compresa tra 6 e < 18 anni) con FC e documentata infezione/colonizzazione iniziale/di nuova insorgenza da P. aeruginosa hanno ricevuto Cayston 3 volte al giorno per un singolo ciclo di 28 giorni.

Dei 101 pazienti che presentavano colture positive per P. aeruginosa entro 30 giorni dall’arruolamento nello studio (56 dei quali (55,4%) erano liberi da P. aeruginosa al basale) e che hanno completato un ciclo di trattamento di 28 giorni, l’89,1% (n=90) era libero da P. aeruginosa al termine del trattamento (giorno 28) e il 75,2 % (n=76) era libero da P. aeruginosa 1 mese dopo il termine del trattamento (giorno 56). In totale, 79 pazienti che hanno completato un ciclo di trattamento di 28 giorni e che non hanno ricevuto un ulteriore antibiotico anti-pseudomonas durante il periodo di trattamento sono stati valutabili 6 mesi dopo il termine del trattamento; di questi, il 58,2% (n=46) è rimasto libero da

P. aeruginosa in quest’arco di tempo.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Cayston in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per i pazienti affetti da fibrosi cistica con infezione polmonare/colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Cayston? Per quanto tempo rimane nell'organismo Cayston? In quanto tempo Cayston viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

Concentrazioni nell ’espettorato

Le concentrazioni di aztreonam nell’espettorato di singoli pazienti hanno presentato una variabilità considerevole. Negli studi combinati di fase 3 controllati verso placebo, dieci minuti dopo una dose singola di 75 mg di Cayston nei giorni 0, 14 e 28, le concentrazioni medie nell’espettorato di

195 pazienti con FC sono state, rispettivamente, di 726 ^g/g, 711 ^g/g e 715 ^g/g; ciò indica che non si verifica un accumulo di aztreonam dopo somministrazioni ripetute.

Concentrazioni piasmatiche

Le concentrazioni di aztreonam nel plasma di singoli pazienti hanno presentato una variabilità considerevole.

Un’ora dopo una singola dose di 75 mg di Cayston (approssimativamente al picco di concentrazione plasmatica), i livelli plasmatici medi nei pazienti con FC sono stati di 0,59 ^g/ml. I picchi medi di concentrazione plasmatica nei giorni 0, 14 e 28 di un ciclo con 75 mg di Cayston 3 volte al giorno sono stati, rispettivamente, di 0,55 ^g/ml, 0,67 ^g/ml e 0,65 ^g/ml; ciò indica che non si verifica un accumulo sistemico di aztreonam dopo 3 somministrazioni giornaliere. In confronto, la concentrazione sierica di aztreonam dopo somministrazione di aztreonam iniettabile (500 mg) è di 54 ^g/ml circa.

Le concentrazioni di aztreonam nel plasma dei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e < 6 anni sono paragonabili a quelle osservate nei bambini > 6 anni, negli adolescenti e negli adulti.

Distribuzione

Il legame di aztreonam alle proteine nel plasma è pari all’incirca al 77% a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti.

Metabolismo

L’aztreonam non viene ampiamente metabolizzato. Il metabolita principale (SQ26,992) è inattivo e si forma attraverso l’apertura per idrolisi dell’anello beta-lattamico. I dati sul recupero indicano che il 10% circa della dose è escreto sotto forma di questo metabolita.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione di aztreonam dal siero è approssimativamente di 2,1 ore per la somministrazione per via inalatoria, analogamente a quanto riportato per l’aztreonam iniettabile. Approssimativamente il 10% della dose totale di Cayston è escreto nelle urine sotto forma di medicinale immodificato, in confronto al 60-65% dopo somministrazione endovenosa di aztreonam iniettabile. L’aztreonam assorbito per via sistemica viene eliminato, in misura pressoché analoga, mediante secrezione tubulare attiva e filtrazione glomerulare.

Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari

Età e sesso

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti dell’età o del sesso sulle proprietà farmacocinetiche di Cayston.

Compromissione della funzione epatica e renale

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale o epatica.

Proprietà farmacocinetiche dell ’aztreonam iniettabile

I picchi di aztreonam vengono raggiunti circa un’ora dopo la somministrazione i.m. Dopo dosi singole identiche per via i.m. o e.v., le concentrazioni sieriche sono paragonabili dopo 1 ora (1,5 ore dopo l’inizio dell’infusione e.v.) e, successivamente, le pendenze delle concentrazioni sieriche sono simili. L’emivita dell’aztreonam nel siero è stata, in media, pari a 1,7 ore nei soggetti con funzione renale normale, indipendentemente dalla dose e dalla via di somministrazione. Nei soggetti sani, il 60-70% di una singola dose i.m. o e.v. è stato recuperato nelle urine entro 8 ore e l’escrezione urinaria è stata sostanzialmente completa entro 12 ore.

Popolazione pediatrica

Gli studi di registrazione controllati verso placebo, di fase 2 e di fase 3, hanno permesso di confrontare le concentrazioni plasmatiche 1 ora dopo la somministrazione di Cayston in base all’età (da 6 a

12 anni, da 13 a 17 anni e > 18 anni). I dati di questi studi hanno rivelato differenze minime nelle concentrazioni plasmatiche medie di aztreonam nei diversi gruppi di età dei pazienti che hanno ricevuto Cayston 75 mg 3 volte al giorno.

I dati raggruppati relativi alla concentrazione nell’espettorato ottenuti negli studi di registrazione di fase 2 e di fase 3 hanno rivelato una concentrazione media più bassa nell’espettorato dei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni in seguito a una dose di Cayston 75 mg 3 volte al giorno. Tutti i valori medi di concentrazione nell’espettorato, però, erano associati a deviazioni standard relativamente ampie.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cayston è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Uno studio tossicologico per inalazione nel ratto, della durata di 104 settimane, condotto per determinare il potenziale cancerogeno con dosi crescenti di Cayston, non ha mostrato alcun aumento delle neoplasie maligne correlate al medicinale.

Gli studi di genotossicità (test di aberrazione cromosomica e di mutazione del linfoma del topo) con aztreonam sono risultati negativi.

Studi di fertilità, di teratogenesi, perinatali e postnatali sono stati condotti nel ratto con aztreonam iniettabile per via e.v. a dosi giornaliere massime di 750 mg/kg, senza che si siano verificati effetti avversi. Il tasso di sopravvivenza nel periodo dell’allattamento è stato lievemente ridotto nella prole di ratti trattati con la dose massima.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Cayston? Cayston contiene lattosio o glutine?

Flaconcino di polvere

L-lisina

Fiala di solvente

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cayston può essere mischiato ad altri farmaci?

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Cayston?

Flaconcino di polvere: 4 anni. Solvente: 4 anni.

Dopo ricostituzione, si raccomanda l’uso immediato di Cayston. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita deve essere conservata a 2°C-8°C e utilizzata entro 8 ore. I tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utente.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cayston va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Cayston entro quanto tempo va consumato?

Flaconcino di polvere e fiala di solvente: conservare in frigorifero (2°C-8°C). I flaconcini e le fiale possono essere conservati fuori dal frigorifero, ma a una temperatura inferiore a 25°C, per un massimo di 28 giorni.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Cayston?

Flaconcino di polvere: flaconcino in vetro ambrato di tipo I con tappo grigio in gomma siliconizzata e ghiera a strappo in alluminio con o senza una capsula di chiusura blu.

Solvente: fiala da 1 ml in polietilene a bassa densità.

Ogni confezione di Cayston per 28 giorni contiene 84 flaconcini di Cayston liofilizzato e 88 fiale di solvente. Le quattro fiale di solvente supplementari sono fornite come riserva in caso di rovesciamento.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

confezione di Cayston per 28 giorni

confezione contenente una confezione di Cayston per 28 giorni ed un nebulizzatore portatile Altera

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Cayston? Dopo averlo aperto, come conservo Cayston? Come va smaltito Cayston correttamente?

Ricostituzione

Cayston deve essere ricostituito unicamente con il solvente fornito. Dopo ricostituzione, Cayston è una soluzione limpida, da incolore a leggermente colorata.

Si raccomanda di somministrare Cayston immediatamente dopo la ricostituzione con il solvente. Cayston non deve essere ricostituito fintanto che una dose non sia pronta per la somministrazione. Aprire un flaconcino di vetro contenente Cayston strappando e tirando la capsula di chiusura blu o sollevando la falda metallica, rimuovere l’anello metallico tirando con attenzione la falda (se necessario, servirsi di una pinzetta o di una piccola pinza per rimuovere l’anello metallico) e rimuovere il tappo grigio in gomma. Spremere il liquido contenuto in una fiala di solvente nel flaconcino di vetro. Scuotere quindi leggermente il flaconcino fino al completo dissolvimento del contenuto. Versare la soluzione di Cayston ricostituita nel nebulizzatore portatile Altera e somministrare la dose.

Cayston viene somministrato per via inalatoria nell’arco di 2-3 minuti, utilizzando un nebulizzatore portatile Altera specifico per Cayston e un generatore di aerosol Altera collegato a un’unità di controllo eBase Controller o eFlow rapid. Cayston non deve essere utilizzato con altri tipi di

nebulizzatori portatili o generatori di aerosol. Cayston non deve essere miscelato con altri medicinali nel nebulizzatore portatile Altera. Non versare altri medicinali nel nebulizzatore portatile Altera.

Non ricostituire o miscelare Cayston con altri solventi o medicinali. Non ricostituire più di una dose per volta. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Cayston?

Gilead Sciences International Limited Granta Park

Abington Cambridge CB216GT

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Cayston?

EU/1/09/543/001 EU/1/09/543/002


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Cayston? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Cayston?

Data della prima autorizzazione: 21 settembre 2009 Data del rinnovo più recente: 21 settembre 2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Cayston?

2010


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Cayston  Nebul 75 mg 84 fl+88 F+Ne   (Aztreonam Sale Di Lisina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003) ATC:J01DF01 AIC:039935034 Prezzo:4934,6 Ditta: Gilead Sciences Srl

 

 

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

 

 

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