Claritromicina Hex
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Claritromicina Hex: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
CLARITROMICINA HEXAL 250 mg compresse rivestite con film CLARITROMICINA HEXAL 500 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
CLARITROMICINA HEXAL 250 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di claritromicina
CLARITROMICINA HEXAL 500 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di claritromicina
Eccipienti: contiene anche lattosio monidrato, 7.2 mg per compressa per il dosaggio da 250 mg e 10.8 mg per compressa per il dosaggio da 500 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa bianca, oblunga, convessa, con linea di frattura su entrambi i lati Le compresse rivestite con film possono essere divise in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
CLARITROMICINA HEXAL 250 mg e 500 mg compresse rivestite con film è indicata negli adulti e adolescenti di 12 anni e più nel trattamento delle seguenti infezioni batteriche, causate da patogeni sensibili alla claritromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
Esacerbazione acuta batterica di bronchiti croniche.
Polmonite da lieve a moderata acquisita in comunità
Sinusiti batteriche acute
Faringiti batteriche.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, come follicoli, cellulite e erisipela
Nei pazienti affetti da ulcera associata a Helicobacter pylori Claritromicina Hexal 250/500 mg compresse rivestite con film è inoltre indicata nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori quando somministrata in associazione ad appropriati regimi terapeutici antibatterici e a farmaci anti-ulcera (vedere paragrafo 4.2).
Devono essere inoltre prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato di farmaci antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose raccomandata di claritromicina dipende dalle condizioni cliniche del paziente e deve comunque essere stabilita dal medico.
Adulti e adolescenti (12 anni e più)
La dose abituale è pari a 250 mg due volte al giorno. Nei casi di infezioni gravi il dosaggio può essere aumentato fino a 500 mg due volte al giorno.
Bambini più giovani di 12 anni
L’uso di claritromicina compresse rivestite con film non è raccomandato per i bambini di età inferiore ai 12 anni.
Uso di claritromicina nelle sospensioni pediatriche
Studi clinici sono stati condotti usando claritromicina sospensione pediatrica in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età.
Per i bambini di peso superiore ai 30 kg, si può somministrare il dosaggio per gli adulti e adolescenti.
Anziani:
come per gli adulti
Eradicazione dell’Helicobacter pylori negli adulti
Nei pazienti affetti da ulcera gastrica duodenale causata da Helicobacter pylori, la claritromicina può essere somministrata alla dose di 500 mg due volte al giorno nella fase di eradicazione della malattia in associazione con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno e omeprazolo 20 mg due volte al giorno.
Posologia nei pazienti con compromissione renale
Generalmente non sono necessari aggiustamenti di dose, salvo casi di pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). In pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta della metà, ossia 250 mg una volta al giorno oppure 250 mg due volte al giorno nel caso di infezioni più gravi.
In tali pazienti la somministrazione non deve essere proseguita oltre i 14 giorni.
Pazienti con insufficienza epatica
Si deve prestare cautela quando si somministra claritromicina in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Durata della terapia
La durata della terapia con claritromicina dipende dalle condizioni cliniche del paziente e deve essere comunque stabilita dal medico.
La durata abituale del trattamento è di 6-14 giorni
Il trattamento deve essere continuato almeno per due giorni dopo la scomparsa dei sintomi
Nelle infezioni da Streptococcus pyogenes (streptococco del gruppo A beta-emolitico) la durata del trattamento deve essere di almeno 10 giorni.
La terapia combinata per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori, per es. 500 mg di claritromicina (due compresse da 250 mg o una compressa da
500 mg) due volte al giorno in associazione con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno e omeprazolo 20 mg due volte al giorno, deve essere proseguita per 7 giorni.
Modo di somministrazione
CLARITROMICINA HEXAL 250 mg e 500 mg compresse rivestite con film può essere assunta indipendentemente dai pasti (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
La claritromicina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità accertata al principio attivo claritromicina, ad altri macrolidi antibiotici o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nelle compresse (vedere paragrafo 6.1).
L’assunzione concomitante di claritromicina e di uno qualsiasi dei seguenti principi attivi è controindicata: astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina poiché tale assunzione simultanea potrebbe provocare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante con ticagrelor e ranolazina è controindicata
La somministrazione concomitante di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è controindicata, poiché può causare ergotismo.
Claritromicina non deve essere usata in concomitanza con gli inibitori dell’HMG- CoA reduttasi (statine) lovastatina o simvastatina, che sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa di un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT o di aritmia cardiaca ventricolare, comprese le torsioni di punta (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipopotassiemia (rischio di prolungamento dell’intervallo QT).
Claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in combinazione con compromissione della funzionalità renale.
Come con altri forti inibitori del CYP3A4, claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il medico non deve prescrivere claritromicina alle donne in gravidanza senza prima valutare con attenzione il rapporto rischi/benefici, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere il paragrafo 4.6).
Si consiglia cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere il paragrafo 4.2).
Claritromicina viene escreta principalmente dal fegato, pertanto si deve prestare cautela nel somministrare l’antibiotico a pazienti con funzionalità epatica compromessa. È altresi necessario prestare cautela anche quando si somministra claritromicina a pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave.
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale (vedere il paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver sofferto di una malattia epatica preesistente o aver assunto altri farmaci epatotossici. È necessario consigliare ai pazienti di interrompere il trattamento e di contattare il medico se sviluppano segni e sintomi di patologie epatiche, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome dolente.
Con quasi tutti gli agenti antibatterici, compresi i macrolidi, è stata riportata colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compresa claritromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da una lieve diarrea a una colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon, il che può provocare una proliferazione eccessiva di C. difficile. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che soffrono di diarrea in seguito all’uso di antibiotici. È necessario effettuare una diligente anamnesi medica, poiché è stato segnalato che la CDAD può insorgere oltre due mesi dopo la somministrazione degli agenti antibatterici. La sospensione della terapia con claritromicina deve pertanto essere considerata a prescindere dall’indicazione. Devono essere eseguite analisi microbiologiche e deve essere iniziato un trattamento adeguato. I farmaci che inibiscono la peristalsi devono essere evitati.
Vi sono state segnalazioni post-vendita di tossicità da colchicina nell’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente negli anziani, ed alcuni casi si sono rilevati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati alcuni casi di morte in questo tipo di pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine come il triazolam ed il midazolam richiede prudenza (vedere paragrafo 4.5).
Si richiede prudenza nella somministrazione concomitante di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con gli amminoglicosidi. Durante e dopo il trattamento deve essere effettuato il monitoraggio della funzione vestibolare ed uditiva.
A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT, claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia delle arterie coronariche, insufficienza cardiaca grave, ipomagnesemia o bradicardia (<50 bpm), oppure quando viene co-somministrata con altri medicinali associati a un prolungamento dell’intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5). Claritromicina non deve essere utilizzata nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito e documentato o con un’anamnesi di aritmie ventricolari (vedere il paragrafo 4.3).
Polmonite: in considerazione dell’emergente resistenza ai macrolidi di Streptococcus pneumoniae, è importante effettuare i test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per la polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in ospedale, claritromicina deve essere usata in combinazione con appropriati antibiotici aggiuntivi.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: nella maggior parte dei casi queste infezioni sono causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi i quali possono essere resistenti ai macrolidi, ed è pertanto importante effettuare i test di sensibilità. Nei casi in cui non possono essere utilizzati antibiotici beta-lattamici (per esempio nelle allergie), i farmaci di prima scelta potrebbero essere altri antibiotici, per esempio clindamicina. Attualmente si ritiene che i macrolidi svolgano un ruolo solo in alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris ed erisipela, e nelle situazioni in cui il trattamento con penicilline non può essere utilizzato.
Nel caso di reazioni di ipersensibilità gravi e acute, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato urgentemente un trattamento adeguato.
Claritromicina deve essere usata con cautela se viene somministrata in concomitanza con farmaci che inducono l’enzima citocromo CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5).
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine): l’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. È stata riportata rabdomiolisi nei pazienti trattati con claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata di statina. L’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad es. fluvastatina) può essere considerato (vedere paragrafo 4.5).
Ipoglicemizzanti orali/insulina: l’uso concomitante di claritromicina e di ipoglicemizzanti orali (come sulfoniluree) e/o insulina può provocare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.5).
Anticoagulanti orali: quando claritromicina viene somministrata in associazione a warfarin vi è il rischio di emorragie gravi e di aumenti significativi
dell’International Normalized Ratio (INR) e del tempo di protrombina (vedere il paragrafo 4.5). Quando i pazienti ricevono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali, l’INR e il tempo di protrombina devono essere monitorati di frequente.
L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, come quella con claritromicina, per trattare l’infezione da H. pylori può causare la selezione di microrganismi resistenti ai farmaci.
Come con altri antibiotici, l’uso a lungo termine può provocare colonizzazione, con un aumento del numero di batteri e funghi non sensibili. Se si verificano superinfezioni, si deve avviare una terapia appropriata.
È necessario prestare cautela anche alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri medicinali macrolidi, oltre a lincomicina e clindamicina.
Claritromicina Hexal 250/500 mg compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato, a causa del potenziale per gravi effetti di interazione tra farmaci:
Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina
Nei pazienti trattati con claritromicina e cisapride in concomitanza sono stati riportati livelli elevati di cisapride. Questo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, comprese tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere il paragrafo 4.3).
È stato segnalato che i macrolidi modificano il metabolismo di terfenadina, con un conseguente aumento dei livelli di terfenadina, il quale è stato occasionalmente associato ad aritmie cardiache, quali prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere il paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha provocato un aumento di due/tre volte del livello sierico del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno provocato alcun effetto rilevabile clinicamente. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi.
Ergotamina/diidroergotamina
Le segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a ergotismo, caratterizzato da vasospasmo, e a ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e questi medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori HMG-CoA reduttasi (statine)
L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina e simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4). Il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumono claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento.
Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata di statina. L’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (es. fluvastatina) può essere considerato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.
Effetti di altri medicinali sulla claritromicina
I farmaci induttori del CYP3A (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può determinare livelli sub-terapeutici di claritromicina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Inoltre può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A, che potrebbe risultare aumentato a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina (vedere anche le informazioni medicinali relative all’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici di rifabutina e una diminuzione di quelli di claritromicina, oltre a un aumento del rischio di uveite. È noto (o si sospetta) che i seguenti farmaci possono alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; può essere necessario aggiustare il dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi.
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
I potenti induttori del sistema metabolico del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo di claritromicina e ridurre quindi i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando al contempo quelli di 14-OH-claritromicina, anch’esso un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14-OH-claritromicina sono differenti per i diversi batteri, l’effetto terapeutico desiderato può essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori degli enzimi.
L’esposizione a claritromicina è diminuita da etravirina, tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; quindi devono essere considerate terapie alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC.
La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg/die e claritromicina
500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti rispettivamente del 33% e del 18% delle concentrazioni minime medie di claritromicina allo steady state (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC). Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state influenzate in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.
Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni 8 ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo di claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir, la Cmax di claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77%. È stata notata un’inibizione pressoché completa della formazione di 14- OH-claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessario effettuare alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CLCR 30-60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; per i pazienti con CLCR <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir.
Nei pazienti con funzionalità renale ridotta devono essere considerati aggiustamenti di dosaggio analoghi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere sotto, al paragrafo Interazioni farmacologiche bi-direzionali).
Effetto di claritromicina su altri medicinali
Interazioni basate sul CYP3A
La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco, che potrebbero aumentare o prolungare i suoi effetti terapeutici e quelli avversi. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A ha un margine di sicurezza ristretto (come nel caso di carbamazepina) e/o se il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima.
Nei pazienti che ricevono claritromicina in concomitanza possono essere considerati aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere monitorate attentamente.
I farmaci o le classi di farmaci seguenti sono noti per essere (o si sospetta che siano) metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della
segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per esempio warfarin), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. I farmaci che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 comprendono fenitoina, teofillina e valproato.
Antiaritmici
Ci sono state segnalazioni post-marketing di torsioni di punta, le quali si verificano con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci l’elettrocardiogramma deve essere monitorato per il prolungamento dell’intervallo QT. In corso di terapia con claritromicina i livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.
Ipoglicemizzanti orali/insulina
Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione del CYP3A da parte dell’enzima claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio.
Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg/die) in soggetti adulti sani. A causa della somministrazione concomitante di claritromicina, le concentrazioni plasmatiche allo steady state di omeprazolo sono aumentate (Cmax, AUC0-24 e t1/2 aumentati rispettivamente del 30, dell’89 e del 34%). Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co-somministrato con claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla somministrazione concomitante di claritromicina. La co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil provocherebbe probabilmente un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Quando questi farmaci vengono co-somministrati con claritromicina deve essere considerata una riduzione dei dosaggi di sildenafil, tadalafil e vardenafil.
I risultati degli studi clinici indicano che vi è stato un aumento modesto ma statisticamente significativo (p ≤0,05) dei livelli circolanti di teofillina o di carbamazepina quando uno di questi due farmaci è stato somministrato in concomitanza con claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione la riduzione della dose.
La via principale del metabolismo di tolterodina è tramite l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva del CYP2D6, la via individuata del metabolismo è attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina nella popolazione di scarsi metabolizzatori del CYP2D6, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina.
Triazolobenzodiazepine (per esempio alprazolam, midazolam, triazolam) Quando midazolam è stato co-somministrato con claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte dopo la somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam per via orale e claritromicina deve essere evitata. Se midazolam per via endovenosa viene co-somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato, per permettere un aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni devono valere anche per altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, compresi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente importante con claritromicina.
In seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti a carico del sistema nervoso centrale (come sonnolenza e confusione). Si suggerisce di monitorare il paziente per un aumento degli effetti farmacologici a carico del SNC.
Altre interazioni farmacologiche
Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4).
Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per il trasportatore di efflusso P- glicoproteina (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per inibire il CYP3A e la Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate contemporaneamente, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può provocare una maggiore esposizione a colchicina. I pazienti devono essere monitorati per sintomi clinici di tossicità da colchicina (vedere il paragrafo 4.4).
Si ritiene che digossina sia un substrato per il trasportatore di efflusso P- glicoproteina (Pgp). Claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione
della Pgp da parte di claritromicina può provocare una maggiore esposizione a digossina. Anche nell’esperienza post-marketing sono state segnalate concentrazioni sieriche elevate di digossina nei pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno presentato sintomi clinici compatibili con la tossicità da digossina, incluse aritmie potenzialmente fatali. Quando i pazienti sono in trattamento simultaneo con digossina e claritromicina le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate.
La somministrazione orale simultanea di claritromicina compresse e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può determinare una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo steady state. Poiché claritromicina sembra interferire con l’assorbimento di zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere evitata ripartendo le dosi di claritromicina e zidovudina per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni somministrazione. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che prendono claritromicina sospensione con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa.
Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni degli inibitori del CYP3A, compresa claritromicina, con farmaci che non si ritenevano essere metabolizzati dal CYP3A (per esempio fenitoina e valproato). Si raccomanda di determinare i livelli sierici di tali farmaci, quando questi vengono somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici.
Interazioni farmacologiche bi-direzionali
Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A e vi sono prove di un’interazione farmacologica bi-direzionale. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione a 14-OH-claritromicina, con un incremento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina 30-60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione adeguata di claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere co-somministrate con inibitori della proteasi.
Calcio-antagonisti
Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina cosi come dei bloccanti dei canali
del calcio possono aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil.
Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, il che determina un’interazione farmacologica bi-direzionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e claritromicina devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di un aumento o di un prolungamento degli effetti farmacologici.
Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A e vi sono prove di un’interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina morbida, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo steady state della Cmax e dell’AUC di saquinavir superiori del 177 e del 187% a quelli osservati con saquinavir da solo. I valori dell’AUC e della Cmax di claritromicina sono stati superiori di circa il 40% a quelli osservati con claritromicina da sola. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono co-somministrati alle dosi/formulazioni studiate per un tempo limitato. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica che hanno usato formulazioni con capsule di gelatina morbida possono non essere rappresentative degli effetti osservati con saquinavir capsule di gelatina rigida. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica effettuati con saquinavir da solo possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, è necessario tenere in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su claritromicina.
04.6 Gravidanza e allattamento
za
La sicurezza di claritromicina per l’utilizzo durante la gravidanza non è stata
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sulla base dei risultati variabili ottenuti da studi su topi, ratti, conigli e scimmie, la possibilità di effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale non può essere esclusa. Pertanto l’uso durante la gravidanza non è consigliato, senza aver prima valutato con attenzione il rapporto rischi/benefici.
Allattamento al seno
La sicurezza di claritromicina per l’utilizzo durante l’allattamento dei neonati non è stata stabilita. Claritromicina viene escreto nel latte materno umano.
04.8 Effetti indesiderati
Non sono disponibili dati sugli effetti della claritromicina sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Quando vengono svolte queste attività deve essere tenuto in considerazione che si possono verificare reazioni
avverse quali capogiro, vertigine, confusione e disorientamento che possono verificarsi con l’assunzione del medicinale.
04.9 Sovradosaggio
Sintesi del profilo di sicurezza
Le più frequenti e comuni reazioni avverse correlate alla terapia con claritromicina sia per gli adulti sia per le popolazioni pediatriche sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e perversione del gusto. Queste reazioni avverse sono generalmente di lieve intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto degli antibiotici macrolidi (vedere punto b. del paragrafo 4.8).
Durante gli studi clinici non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali tra le popolazioni di pazienti con e senza infezioni da micobatteri preesistenti.
Tabulato riassuntivo delle reazioni avverse
La seguente tabella elenca le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing con claritromicina compresse a rilascio immediato, in granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato.
Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a claritromicina sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza, sulla base della seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (reazioni avverse provenienti dall’esperienza post-marketing; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse vengono riportate in ordine decrescente di gravità, quando è stato possibile valutare la gravità.
| Classificazio | Molto | Comune | Non comune | Non nota: |
| ne per | comune | ≥1/100, | ≥1/1000, | la frequenza |
| sistemi e | ≥1/10 | <1/10 | <1/100 | non può |
| organi | essere definita | |||
| sulla base dei | ||||
| dati disponibili | ||||
| Infezioni e | Cellulite1, |
Colite |
||
| infestazioni | candidosi, | pseudomembra | ||
| gastroenterite | nosa, | |||
| 2, | erisipela | |||
| infezioni3, | ||||
| infezione | ||||
| vaginale | ||||
| Patologie | Leucopenia, | Agranulocitosi, | ||
| del sistema | neutropenia4, | trombocitopenia | ||
| emolinfopoi | trombocitemia | |||
| etico | 3, | |||
| eosinofilia4 | ||||
| Disturbi del | Reazione | Reazione |
| sistema immunitario5 | anafilattoide1, ipersensibilità | anafilattica, angioedema | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, diminuzione dell’appetito | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, nervosismo3, strillare (attacchi isterici)3 |
Disturbo psicotico, stato confusionale, depersonalizzazi one, depressione, disorientamento , allucinazioni, sogni anomali |
|
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia, cefalea, perversione del gusto | Perdita di coscienza1, discinesia1, capogiro, sonnolenza6, tremore | Convulsione, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine, compromissio ne dell’udito, tinnito | Sordità | ||
| Patologie cardiache | Arresto cardiaco1, fibrillazione atriale1, intervallo QT dell’elettrocar diogramma prolungato7, extrasistoli1, palpitazioni | Torsione di punta7, tachicardia ventricolare7 | ||
| Patologie vascolari | Vasodilatazio ne1 | Emorragia8 | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e | Asma1, epistassi2, embolia polmonare1 | |||
| Patologie gastrointesti nali | Diarrea9, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale |
Esofagite1, malattia da reflusso gastroesofage o2, gastrite, |
Pancreatite acuta, scolorimento della lingua, scolorimento dei denti |
| proctalgia2, stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenza | ||||
| Patologie epatobiliari | Alterazione dei test di funzionalità epatica |
Colestasi4, epatite4, aumento dell’alanina aminotransfer asi, aumento dell’aspartato aminotransfer asi, aumento della gamma- glutamiltransf erasi4 |
Insufficienza epatica10, ittero epatocellulare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutane o | Rash, iperidrosi | Dermatite bollosa1, prurito, orticaria, rash maculo- papulare3 |
Sindrome di Stevens- Johnson5, necrolisi epidermica tossica5, rash da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne |
|
| Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari3, rigidità muscoloschel etrica1, mialgia2 | Rabdomiolisi2, 11, miopatia | ||
| Patologie renali e urinarie | Aumento della creatinina plasmatica1, aumento dell’urea plasmatica1 | Insufficienza renale, nefrite interstiziale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni | Flebite nel sito di iniezione1 | Dolore nel sito di iniezione1, | Malessere4, piressia3, astenia, |
| relative alla sede di somministra zione | infiammazio ne nel sito di iniezione1 | dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | ||
| Esami | Rapporto | Aumento | ||
| diagnostici | albumina/ | dell’Internationa | ||
| globulina | l Normalised | |||
| anormale1, | Ratio8, | |||
| aumento della | tempo di | |||
| fosfatasi | protrombina | |||
| alcalina | prolungato8, | |||
| plasmatica4, | urine di colore | |||
| aumento della | anormale | |||
| lattato | ||||
| deidrogenasi | ||||
| plasmatica4 |
1 Reazioni avverse riportate solo per la polvere per soluzione per formulazione iniettabile
2
Reazioni avverse riportate solo per la formulazione compresse a rilascio prolungato
3
Reazioni avverse riportate solo per la formulazione granuli per sospensione orale
4
Reazioni avverse riportate solo per la formulazione compresse a rilascio immediato
5, 7, 9, 10 Vedere sottoparagrafo a.
6, 8, 11 Vedere sottoparagrafo c.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Flebite nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, dolore nella vena del sito di iniezione e infiammazione nel sito di iniezione sono specifici per la formulazione endovenosa di claritromicina.
In alcune segnalazioni di rabdomiolisi, claritromicina era stata somministrata in concomitanza con statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti a carico del sistema nervoso centrale (per esempio sonnolenza e confusione). Si suggerisce di monitorare il paziente per un aumento degli effetti farmacologici a carico del SNC (vedere il paragrafo 4.5).
Ci sono state rare segnalazioni di residui di claritromicina compresse a rilascio prolungato rinvenuti nelle feci; molti di questi casi si sono verificati in pazienti con patologie anatomiche (comprese ileostomia o colostomia) o patologie funzionali gastrointestinali con diminuzione dei tempi di transito gastrointestinale. In diverse segnalazioni i residui delle compresse sono stati rinvenuti in un contesto di diarrea. Si raccomanda che i pazienti che sperimentano la presenza di residui di compresse nelle feci e che non accusano
alcun miglioramento della loro condizione siano trasferiti a una formulazione diversa di claritromicina (per esempio la sospensione) o a un altro antibiotico.
Popolazione speciale: reazioni avverse nei pazienti immunocompromessi (vedere il sottoparagrafo e).
Popolazioni pediatriche
Sono stati condotti studi clinici con claritromicina sospensione pediatrica in bambini da 6 mesi a 12 anni di età. I bambini sotto i 12 anni devono usare claritromicina sospensione pediatrica. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare un regime di dosaggio della formulazione endovenosa di claritromicina nei pazienti con meno di 18 anni di età.
Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti.
Altre popolazioni speciali
Pazienti immunocompromessi
Nei pazienti affetti da AIDS e negli altri pazienti immunocompromessi trattati con dosi più elevate di claritromicina per lunghi periodi di tempo per le infezioni da micobatteri, spesso è stato difficile distinguere gli eventi avversi possibilmente associati alla somministrazione di claritromicina dai segni basali del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o di malattie intercorrenti.
Nei pazienti adulti, le reazioni avverse riportate più frequentemente sperimentate dai pazienti trattati con dosi totali giornaliere di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, perversione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, flatulenza, cefalea, costipazione, disturbi dell’udito, aumenti della transaminasi glutammico-ossalacetica (SGOT) e della transaminasi glutammico-piruvica (SGPT). Ulteriori eventi a bassa frequenza hanno compreso dispnea, insonnia e bocca secca. Le incidenze sono state comparabili nei pazienti trattati con 1000 mg e in quelli trattati con 2000 mg, ma in genere sono state circa 3-4 volte più frequenti nei pazienti che ricevevano dosi totali giornaliere di 4000 mg di claritromicina.
In questi pazienti immunocompromessi le valutazioni dei parametri di laboratorio sono state effettuate analizzando i valori superiori o inferiori ai livelli gravemente anormali (cioè oltre i valori massimi o minimi) per ciascuno specifico test. Sulla base di tali criteri, il 2-3% circa dei pazienti che avevano ricevuto 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno ha presentato livelli anormali gravemente elevati di SGOT e SGPT e livelli anormalmente bassi nella conta dei globuli bianchi e nella conta piastrinica. Una percentuale inferiore di pazienti in questi due gruppi di dosaggio ha sperimentato anche livelli ematici elevati di azoto ureico. Nei pazienti che avevano ricevuto 4000 mg al giorno è stata osservata un’incidenza leggermente superiore dei valori anormali per tutti i parametri, a eccezione della conta dei globuli bianchi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un
monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Proprietà generali
Categoria farmacoterapeutica: macrolidi
Codice ATC: J01F A09
Meccanismo d’azione
La claritromicina è un derivato semi-sintetico dell’eritromicina A. Essa esercita la sua azione antibatterica legandosi alle subunità ribosomiali 50s dei batteri sensibili e inibendo la sintesi proteica. È estremamente efficace contro una grande varietà di organismi aerobi e anaerobi gram-positivi e gram-negativi. La minima concentrazione inibente (MIC) della claritromicina è, generalmente, due volte più bassa di quella dell’eritromicina.
Anche il metabolita 14-idrossi della claritromicina possiede un’attività antimicrobica. La MIC di questo metabolita risulta uguale o due volte più elevata della MIC del composto originario, ad eccezione per l’H. influenzae dove il 14-idrossi metabolita risulta due volte più efficace rispetto al composto originario.
Meccanismi di resistenza:
I meccanismi di resistenza verso gli antibiotici macrolidi includono alterazioni del sito bersaglio dell’antibiotico o si basano su una modificazione e/o sull’efflusso attivo dell’antibiotico.
Lo sviluppo di resistenze può essere mediato attraverso cromosomi o plasmidi, può essere indotto o può esistere per costituzione. I batteri resistenti ai farmaci macrolidi producono enzimi che comportano la metilazione dei residui di adenina sull’RNA ribosomiale e, conseguentemente, l’inibizione del legame degli antibiotici al ribosoma. Gli organismi resistenti ai macrolidi generalmente manifestano resistenza crociata a lincosamidi e streptogramine B, grazie alla metilazione del sito di legame ribosomiale. Anche la claritromicina rientra nel numero dei forti induttori di questo enzima. Inoltre, i macrolidi svolgono azione batteriostatica attraverso l’inibizione della peptidiltransferasi dei ribosomi.
Esiste resistenza crociata completa tra claritromicina, eritromicina e azitromicina.
Gli stafilococchi resistenti alla meticillina e gli streptococchi resistenti alla penicillina sono resistenti ai farmaci macrolidi, inclusa la claritromicina.
Valori soglia
Nel 2003 sono stati stabiliti per la claritromicina i seguenti valori soglia secondo gli standard del NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards):
Staphylococcus spp : organismi sensibili: ≤2 mg/ml, organismi resistenti: ≥8 mg/ml
Haemophilus spp: organismi sensibili: ≤8 mg/ml
Streptococcus spp incluso Streptococcus pneumoniae: organismi sensibili: ≤0,25 mg/ml, organismi resistenti: ≥1 mg/ml
Sensibilità
La prevalenza della resistenza acquisita può variare dal punto di vista geografico e nel tempo per specie selezionate, pertanto sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, deve essere sentito il parere di esperti se la prevalenza locale delle resistenze è tale da mettere in discussione l’utilità del farmaco in almeno alcuni tipi di infezione.
| Specie comunemente sensibili (es. resistenza < 10% in tutti i Paesi dell’Unione Europea) |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Streptococcus gruppo A |
| Streptococcus gruppo B |
| Streptococcus gruppo C, F, G |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Moraxella catarrhalis |
| Pasteurella multocida |
| Legionella spp. |
| Microrganismi anaerobi |
| Bacteroides spp. |
| Peptococcus/Peptostreptococcus spp. |
| Clostridium spp. other than C. difficile |
| Fusobacterium spp. |
| Altri microorganismi |
| Mycoplasma pneumoniae |
| Chlamydia trachomatis |
| Chlamydia pneumoniae |
| Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe costituire un problema (es. resistenza³10% in almeno uno dei Paesi dell’Unione Europea) |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus …………Sensibile alla meticillina |
| Streptococcus pneumoniae* |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Haemophilus influenzae |
| Helicobacter pylori |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus spp. |
| Staphylococcus aureus …………resistenti alla meticillina o all’eritromicina |
| Altri microrganismi |
| Mycobacterium tuberculosis |
* per commenti sulle resistenza, vedi Meccanismi di resistenza
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01F A09
Meccanismo d’azione
La claritromicina è un derivato semi-sintetico dell’eritromicina A. Essa esercita la sua azione antibatterica legandosi alle subunità ribosomiali 50s dei batteri sensibili e inibendo la sintesi proteica. È estremamente efficace contro una grande varietà di organismi aerobi e anaerobi gram-positivi e gram-negativi.
Anche il metabolita 14-idrossi della claritromicina possiede un’attività antimicrobica. La MIC di questo metabolita risulta uguale o due volte più elevata della MIC del composto originario, ad eccezione per l’H. influenzae dove il 14-idrossi metabolita risulta due volte più efficace rispetto al composto originario.
Rapporto PK/PD
Per claritromicina l’AUC/MIC è il principale parametro di PK/PD, che meglio si correla con l’efficacia di claritromicina.
Meccanismi di resistenza:
I meccanismi di resistenza verso gli antibiotici macrolidi includono alterazioni del sito bersaglio dell’antibiotico o si basano su una modificazione e/o sull’efflusso attivo dell’antibiotico.
Lo sviluppo di resistenze può essere mediato attraverso cromosomi o plasmidi, può essere indotto o può esistere per costituzione. I batteri resistenti ai farmaci macrolidi producono enzimi che comportano la metilazione dei residui di adenina sull’RNA ribosomiale e, conseguentemente, l’inibizione del legame degli
antibiotici al ribosoma. Gli organismi resistenti ai macrolidi generalmente manifestano resistenza crociata a lincosamidi e streptogramine B, grazie alla metilazione del sito di legame ribosomiale. Anche la claritromicina rientra nel numero dei forti induttori di questo enzima. Inoltre, i macrolidi svolgono azione batteriostatica attraverso l’inibizione della peptidiltransferasi dei ribosomi.
Esiste resistenza crociata completa tra claritromicina, eritromicina e azitromicina.
Gli stafilococchi resistenti alla meticillina e gli streptococchi resistenti alla penicillina sono resistenti ai farmaci macrolidi, inclusa la claritromicina.
Breakpoint
Secondo EUCAST per claritromicina sono stati definiti i seguenti breakpoint:
Staphylococcus: sensibile ≤1 mg/l, resistente >2 mg/l
Streptococco A, B, C, G: sensibile ≤0,25 mg/l, resistente >0,5 mg/l
S. pneumoniae: sensibile ≤0,25 mg/l, resistente >0,5 mg/l
H. influenzae: sensibile ≤1 mg/l, resistente >32 mg/l
M. catarrhalis: sensibile ≤0,25 mg/l, resistente >0,5 mg/l
Sensibilità
La prevalenza della resistenza acquisita può variare dal punto di vista geografico e nel tempo per specie selezionate, pertanto sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, deve essere sentito il parere di esperti se la prevalenza locale delle resistenze è tale da mettere in discussione l’utilità del farmaco in almeno alcuni tipi di infezione.
Agenti patogeni per i quali la resistenza può essere un problema: la prevalenza di resistenza è uguale o superiore al 10% in almeno un Paese dell’Unione Europea.
| Specie comunemente sensibili |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Streptococcus gruppo A |
| Streptococcus gruppo B |
| Streptococcus gruppo C, F, G |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Moraxella catarrhalis |
| Pasteurella multocida |
| Legionella spp. |
| Microrganismi anaerobi |
| Bacteroides spp. |
| Peptococcus/Peptostreptococcus spp. |
|
Clostridium spp. diversi da C. difficile |
| Fusobacterium spp. |
| Altri microorganismi |
| Mycoplasma pneumoniae |
| Chlamydia trachomatis |
| Chlamydia pneumoniae |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
* per commenti sulla resistenza, vedere “Meccanismi di resistenza”
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la claritromicina viene rapidamente e ben assorbita dal tratto gastro-intestinale, inizialmente nel digiuno, ma è sottoposta a esteso metabolismo di primo passaggio.
La biodisponibilità assoluta delle compresse da 250 mg è approssimativamente del 50%.
L’assunzione di cibo ritarda lievemente l’assorbimento ma non influisce sul grado di biodisponibilità. Pertanto, la claritromicina compresse può essere assunta indipendentemente dai pasti. Grazie alla propria struttura chimica (6- O-metileritromicina), la claritromicina è abbastanza resistente alla degradazione da parte degli acidi dello stomaco. Negli adulti sono stati osservati livelli plasmatici di claritromicina di 1-2 g/ml a seguito di somministrazione orale di 250 mg due volte al giorno. Dopo somministrazione di 500 mg di claritromicina due volte al giorno i livelli plasmatici erano di 2,8
g/ml.
Dopo somministrazione di 250 mg di claritromicina due volte al giorno il metabolita microbiologicamente attivo 14-idrossi raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di 0,6 g/ml. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo due giorni di trattamento.
Distribuzione
La claritromicina penetra in diversi compartimenti, con un volume di distribuzione stimato di 200-400 l. La claritromicina raggiunge in alcuni tessuti concentrazioni parecchie volte più elevate rispetto ai livelli del farmaco in circolo. Livelli aumentati sono stati riscontrati sia nel tessuto tonsillare che in quello polmonare. La claritromicina, inoltre, penetra nelle mucose gastriche.
A livelli terapeutici, la claritromicina è legata circa per l’80% alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione ed eliminazione
La claritromicina viene rapidamente ed ampiamente metabolizzata dal fegato. Il metabolismo coinvolge principalmente N-dealchilazione, ossidazione e idrossilazione stereospecifica alla posizione C14.
La farmacocinetica della claritromicina è non lineare a causa della saturazione del metabolismo epatico ad alte dosi. L’emivita di eliminazione aumenta da 2-4 ore dopo la somministrazione di 250 mg di claritromicina due volte al giorno a 5 ore dopo la somministrazione di 500 mg due volte al giorno. L’emivita del metabolita attivo 14-idrossi varia tra 5-6 ore dopo la somministrazione di 250 mg di claritromicina due volte al giorno.
Dopo somministrazione orale di claritromicina radioattiva il 70-80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci. Circa il 20-30% della claritromicina viene raccolta in forma immodificata nelle urine. Questa percentuale aumenta con dosi più elevate. La presenza di insufficienza renale aumenta i livelli plasmatici di claritromicina se non si abbassa la dose.
La clearance plasmatica totale è stata stimata circa a 700 ml/min, con una clearance renale di circa 170 ml/min.
Particolari gruppi di pazienti
Disfunzioni renali: la presenza di insufficienza renale porta ad aumento dei livelli plasmatici di claritromicina e del metabolita attivo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
In studi su animali della durata di 4-settimane, si è scoperto che la tossicità di claritromicina è dose-dipendente e collegata alla durata del trattamento. In tutte le specie studiate, i primi segni di tossicità sono stati osservati nel fegato, dove le lesioni sono state osservate entro 14 giorni nei cani e nelle scimmie. I livelli di esposizione sistemica collegati a tale tossicità non sono noti, tuttavia le dosi tossiche erano chiaramente più elevate rispetto alle dosi terapeutiche raccomandate per l’uomo. Altri tessuti interessati includono lo stomaco, il timo e altri tessuti linfoidi, cosi come i reni. A dosi prossime a quelle terapeutiche iniezione congiuntivale e lacrimazione si sono verificate solo nei cani. A una dose di 400 mg/kg/die alcuni cani e scimmie hanno sviluppato opacità corneale e/o edema.
Malformazioni cardiovascolari sono state riportate in ratti trattati alla dose di 150 mg/kg/die. Studi condotti con la claritromicina in vitro ed in vivo non hanno mostrato la presenza di alcun effetto mutageno. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato che la somministrazione di claritromicina a dosi 2 volte la dose clinica nel coniglio (ev) e 10 volte la dose clinica nella scimmia (os) ha prodotto un aumento dell’incidenza di aborti spontanei. Queste dosi erano associate a tossicità nella madre. Negli studi condotti nei ratti non è stata riscontrata alcuna embriotossicicità o teratogenesi. Nel topo sono stati riportati casi di palatoschisi alla dose di 70 volte superiore la dose raccomandata per l’uomo con un incidenza variabile (3-30%).
Claritromicina è stata rinvenuta nel latte degli animali che allattano. Claritromicina non è stata testata per la carcinogenicità.
06.2 Incompatibilità
Nucleo:
Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, cellulosa polvere,
silice colloidale anidra
Rivestimento (OPADRY bianco OY-L-28900): ipromellosa,
lattosio monoidrato, titanio diossido (E 171), macrogol 4000
06.3 Periodo di validità
Non pertinente. 6.3Periodo di validità 4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister PVC/Al. I blister sono inseriti negli astucci di cartone.
CLARITROMICINA HEXAL 250 mg compresse rivestite con film
Confezioni:
7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 50, 60, 100 compresse rivestite con film.
CLARITROMICINA HEXAL 500 mg compresse rivestite con film
Confezioni :
7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 21, 30, 42, 50, 56, 60, 100 e 140 compresse
rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
HEXAL S.p.A. Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)
Concessionario per la vendita:
Sandoz S.p.A.– Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
250 mg compresse rivestite con film 7 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833011/M
250 mg compresse rivestite con film 8 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833023/M
250 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833035/M
250 mg compresse rivestite con film 12 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833047/M
250 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833050/M
250 mg compresse rivestite con film 15 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833062/M
250 mg compresse rivestite con film 16 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833074/M
250 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833086/M
250 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833098/M
250 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833100/M
250 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833112/M
500 mg compresse rivestite con film 7 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833124/M
500 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833136/M
500 mg compresse rivestite con film 12 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833148/M
500 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833151/M
500 mg compresse rivestite con film 15 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833163/M
500 mg compresse rivestite con film 16 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833175/M
500 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833187/M
500 mg compresse rivestite con film 21 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833199/M
500 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833201/M
500 mg compresse rivestite con film 42 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833213/M
500 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833225/M
500 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833237/M
500 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833249/M
500 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833252/M
500 mg compresse rivestite con film 140 compresse in blister PVC/AL
AIC n. 037833264/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
31 dicembre 2007
10.0 Data di revisione del testo
Dicembre 2007