Claritromicina Sandoz 250 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Claritromicina Sandoz 250 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Claritromicina Sandoz 500 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Claritromicina Sandoz 500 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di claritromicina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Claritromicina Sandoz 500 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film, a forma di capsula, di colore giallo chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Claritromicina Sandoz compresse rivestite con film è indicato negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche, quando causate da batteri sensibili a claritromicina (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).
Esacerbazione batterica acuta della bronchite cronica
Polmonite acquisita in comunità da lieve a moderata
Sinusite batterica acuta
Faringite batterica
Infezioni cutanee e infezioni dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, come follicolite, cellulite ed erisipela
Claritromicina Sandoz compresse rivestite con film può anche essere usato in una associazione appropriata con regimi terapeutici antibatterici e un adeguato agente anti-ulcera per l’eradicazione di Helicobacter pylori nei pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori (vedere il paragrafo 4.2).
Devono essere prese in considerazione le direttive ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La posologia di Claritromicina Sandoz compresse rivestite con film dipende dalle condizioni cliniche del paziente e deve essere definita in ogni caso dal medico.
Adulti e adolescenti (di età superiore ai 12 anni)
Posologia standard: la dose abituale è di 250 mg due volte al giorno.
Trattamento a dosi elevate (infezioni gravi): in caso di infezioni gravi la dose abituale può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno.
Bambini di età inferiore ai 12 anni
L’uso di Claritromicina Sandoz compresse rivestite con film nei bambini sotto i 12 anni non è raccomandato. Usare Claritromicina sospensione pediatrica. Sono stati condotti studi clinici con Claritromicina sospensione pediatrica nei bambini da 6 mesi a 12 anni di età.
Anziani
Come per gli adulti.
Eradicazione di Helicobacter pylori nei pazienti adulti
Nei pazienti con ulcere gastroduodenali dovute a infezione da H. pylori claritromicina può essere usata con un dosaggio di 500 mg due volte al giorno durante la terapia di eradicazione in combinazione con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno e omeprazolo 20 mg due volte al giorno*.
Dosaggio nella compromissione della funzionalità renale
La dose massima raccomandata deve essere ridotta proporzionalmente al grado di compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min la dose di claritromicina deve essere dimezzata a 250 mg una volta al giorno o, nelle infezioni più gravi, a 250 mg due volte al giorno. In questi pazienti la durata del trattamento non deve superare i 14 giorni.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Quando si somministra claritromicina a pazienti con compromissione della funzionalità epatica è necessario prestare cautela (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Durata della terapia
La durata della terapia con Claritromicina Sandoz compresse rivestite con film dipende dalle condizioni cliniche del paziente e deve in ogni caso essere determinata dal medico.
La durata usuale del trattamento è da 6 a 14 giorni.
La terapia deve essere continuata per almeno 2 giorni dopo la recessione dei sintomi.
Nelle infezioni da Streptococcus pyogenes (streptococco beta-emolitico di gruppo A), la durata della terapia deve essere di almeno 10 giorni.
La terapia di associazione per l’eradicazione dell’infezione da H. pylori, per esempio claritromicina 500
mg (due compresse da 250 mg o una compressa da 500 mg) due volte al giorno in combinazione con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno e omeprazolo 20 mg due volte al giorno, deve essere continuata per 7 giorni*.
Modo di somministrazione
Claritromicina Sandoz compresse rivestite con film può essere somministrata a prescindere dall’assunzione di cibo (vedere il paragrafo 5.2).
* secondo la pubblicazione su Gastroenterology, feb 1999; 116(2): 248-53
04.3 Controindicazioni
Claritromicina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo claritromicina, ad altri macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è controindicata,
poiché potrebbe provocare tossicità da ergot.
La somministrazione concomitante di claritromicina con uno qualsiasi dei seguenti principi attivi è controindicata: astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina, poiché potrebbe provocare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere il paragrafo 4.5).
Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT o di aritmia cardiaca ventricolare, compresa torsione di punta (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
Claritromicina non deve essere somministrata ai pazienti affetti da ipokaliemia (rischio di prolungamento
dell’intervallo QT, vedere il paragrafo 4.4).
Claritromicina non deve essere usata in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), lovastatina o simvastatina, a causa del rischio di rabdomiolisi. Durante la terapia con claritromicina il trattamento con questi agenti deve essere sospeso (vedere il paragrafo 4.4).
Claritromicina non deve essere usata nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica in associazione a
compromissione della funzionalità renale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il medico non deve prescrivere claritromicina alle donne in gravidanza senza valutare con attenzione il rapporto rischi/benefici, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere il paragrafo 4.6).
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson e
necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato urgentemente un trattamento appropriato.
A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT, claritromicina deve essere usata con cautela nei
pazienti con malattia dell’arteria coronarica, insufficienza cardiaca grave, ipokaliemia e/o ipomagnesemia non corrette, bradicardia (<50 bpm) o quando viene co-somministrata con altri medicinali associati a prolungamento dell’intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5). Claritromicina non deve essere usata nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT acquisito congenito o documentato o con anamnesi di aritmia ventricolare (vedere il paragrafo 4.3).
Claritromicina viene escreta principalmente dal fegato. Pertanto si deve usare cautela nella
somministrazione di questo antibiotico a pazienti con funzionalità epatica compromessa. È necessario prestare cautela anche quando si somministra claritromicina a pazienti affetti da compromissione della funzionalità renale da moderata a grave.
Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale (vedere il paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono
aver avuto una malattia epatica pre-esistente o possono aver assunto altri farmaci epatotossici. È necessario consigliare ai pazienti di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico se sviluppano segni e sintomi di patologie epatiche, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome dolorante.
Il dosaggio di claritromicina deve essere opportunamente ridotto in funzione del grado di
compromissione renale (vedere il paragrafo 4.2). Nei pazienti anziani deve essere considerata la possibilità di insufficienza renale. Si consiglia cautela nei pazienti con insufficienza renale grave.
L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, come quella con claritromicina, per trattare le infezioni da H.
pylori può provocare la selezione di organismi farmaco-resistenti.
I pazienti ipersensibili a lincomicina o clindamicina possono essere ipersensibili anche a claritromicina. Pertanto si raccomanda cautela nel prescrivere claritromicina a questi pazienti.
È necessario prestare attenzione alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri farmaci
macrolidi, cosi come a lincomicina e clindamicina.
Come con altri antibiotici, l’uso prolungato può provocare colonizzazione, con un aumento del numero di batteri e funghi non-sensibili. Se si verifica una super-infezione, claritromicina deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia adeguata.
Con quasi tutti gli agenti antibatterici, compresi i macrolidi, è stata segnalata colite pseudomembranosa,
che può variare per gravità da lieve a potenzialmente fatale. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa claritromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon, il che può provocare la proliferazione di C. difficile. La CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sperimentano diarrea in seguito all’uso di antibiotici. È necessaria un’accurata anamnesi medica, poiché è stato riportato che la CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. Pertanto deve essere considerata l’interruzione della terapia con claritromicina, a prescindere dall’indicazione. Devono essere effettuate analisi microbiologiche e si deve iniziare un trattamento adeguato. I farmaci che inibiscono la peristalsi devono essere evitati.
Nei pazienti che ricevevano la terapia con claritromicina è stata riportata l’esacerbazione dei sintomi di miastenia gravis (vedere il paragrafo 4.8).
Con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina, soprattutto negli anziani, ci sono state
segnalazioni post-marketing di tossicità da colchicina, in alcuni casi verificatasi in pazienti con insufficienza renale. Di alcuni di tali pazienti è stato riportato il decesso (vedere il paragrafo 4.5). Se la somministrazione concomitante di colchicina e claritromicina è necessaria, i pazienti devono essere monitorati per sintomi clinici di tossicità da colchicina.
Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina e
triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam (vedere il paragrafo 4.5).
Si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare gli aminoglicosidi. Durante e dopo il trattamento deve essere effettuato il monitoraggio delle funzionalità vestibolare e uditiva.
Claritromicina deve essere usato con cautela quando viene somministrata in concomitanza con farmaci
che inducono l’enzima del citocromo CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi: l’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere il paragrafo 4.3). Come per altri macrolidi, è stato segnalato che claritromicina aumenta le concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (vedere il paragrafo 4.5). Nei pazienti che assumevano questi farmaci in concomitanza sono state riportate rare segnalazioni di rabdomiolisi. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Rare segnalazioni di rabdomiolisi sono state riportate anche nei pazienti che assumevano atorvastatina o rosuvastatina in concomitanza con claritromicina. Quando vengono utilizzate con claritromicina, atorvastatina o rosuvastatina devono essere somministrate ai dosaggi più bassi possibili. Deve essere preso in considerazione l’aggiustamento del dosaggio della statina o impiego di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (per esempio fluvastatina o pravastatina).
Ipoglicemizzanti orali/insulina: l’uso concomitante di claritromicina e ipoglicemizzanti orali e/o insulina
può causare una significativa ipoglicemia. Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti, come nateglinide, pioglitazone, repaglinide e rosiglitazone, può essere coinvolta l’inibizione dell’enzima del CYP3A da parte di claritromicina, il che potrebbe determinare ipoglicemia durante l’uso concomitante. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio.
Anticoagulanti orali: quando claritromicina viene co-somministrata con warfarin esiste il rischio di
emorragia grave e di aumenti significativi dell’International Normalized Ratio (INR) e del tempo di protrombina (vedere il paragrafo 4.5). Quando i pazienti ricevono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali l’INR e il tempo di protrombina devono essere monitorati frequentemente.
Polmonite: in considerazione dell’emergente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi è
importante effettuare test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per la polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in ospedale, claritromicina deve essere usata in combinazione con ulteriori antibiotici appropriati.
Infezioni cutanee e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: queste infezioni sono quasi sempre
causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi i quali possono essere resistenti ai macrolidi. Per questa ragione è importante effettuare i test di sensibilità. Nei casi in cui non possono essere utilizzati antibiotici beta-lattamici (per esempio allergia) altri antibiotici, come clindamicina, possono essere il farmaco di prima scelta. Attualmente si ritiene che i macrolidi svolgano un ruolo solo in alcune infezioni cutanee e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris ed erisipela, e nelle situazioni in cui non può essere adottato il trattamento con penicillina.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato, a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica.
Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina
Nei pazienti trattati con claritromicina e cisapride in concomitanza sono stati riportati elevati livelli di cisapride. Questo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, incluse tachicardia
ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere il paragrafo 4.3).
È stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo di terfenadina, con un conseguente aumento dei livelli di terfenadina che è stato occasionalmente associato ad aritmie cardiache, come prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere il paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha provocato un aumento da due a tre volte del livello sierico del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno determinato alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi.
Ergotamina/diidroergotamina
Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina con questi medicinali è controindicata (vedere il paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi
L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Effetti di altri medicinali su claritromicina
I prodotti induttori del CYP3A4 (per esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può determinare livelli sub- terapeutici di claritromicina, con una conseguente riduzione di efficacia. Inoltre potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A4, che potrebbero risultare aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di claritromicina (vedere anche le informazioni relative all’induttore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha provocato un aumento dei livelli sierici di rifabutina e una diminuzione di quelli di claritromicina, insieme a un aumento del rischio di uveite.
I seguenti farmaci sono noti per influenzare (o si sospetta che influenzino) le concentrazioni circolanti di claritromicina; potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi.
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
I potenti induttori del sistema del metabolismo del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo di claritromicina e quindi ridurre i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando al tempo stesso quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è anche microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14-OH- claritromicina sono diverse per i differenti batteri, l’effetto terapeutico desiderato potrebbe essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori enzimatici.
La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha provocato aumenti della concentrazione minima media (Cmin) allo steady state di claritromicina e dell’area sotto la curva (AUC), rispettivamente del 33 e del 18%. Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono risultate significativamente alterate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.
Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore provoca una marcata inibizione del metabolismo di claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir la Cmax di claritromicina è aumentata del
31%, la Cmin è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77%. È stata rilevata un’inibizione essenzialmente completa della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Tuttavia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CLcr da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con CLCR <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir.
Aggiustamenti posologici simili devono essere considerati nei pazienti con funzionalità renale ridotta quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori dell’HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere paragrafo seguente, Interazioni farmacologiche bi-direzionali).
Effetto di claritromicina su altri medicinali
Interazioni basate sul CYP3A
La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e un farmaco prevalentemente metabolizzato dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni farmacologiche, che potrebbero aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati del farmaco concomitante. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati degli enzimi del CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha un margine di sicurezza esiguo (come per esempio carbamazepina) e/o il substrato viene ampiamente metabolizzato da questo enzima.
Nei pazienti che ricevono contemporaneamente claritromicina possono essere presi in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere monitorate attentamente.
I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti per essere (o si sospetta che siano) metabolizzati dallo stesso isoenzima del CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per esempio warfarin), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. I farmaci che interagiscono con meccanismi simili mediante altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.
Antiaritmici
Vi sono state segnalazioni post-marketing di torsione di punta verificatesi con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per eventuali prolungamenti dell’intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina devono essere monitorati i livelli sierici di chinidina e disopiramide.
Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus
L’uso concomitante di claritromicina orale e ciclosporina o tacrolimus ha provocato un aumento di oltre 2 volte dei livelli di Cmin sia di ciclosporina sia di tacrolimus. Effetti simili sono previsti anche per sirolimus. Quando si inizia il trattamento con claritromicina in pazienti che già ricevono uno di questi agenti immunosoppressori, i livelli plasmatici di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus devono essere strettamente monitorati e, se necessario, i loro dosaggi devono essere diminuiti. Quando in questi pazienti claritromicina viene sospesa, si rende di nuovo necessario uno stretto monitoraggio dei livelli plasmatici di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, al fine di effettuare aggiustamenti posologici.
Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg al giorno) a soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state di omeprazolo sono aumentate (Cmax, AUC0-24, e t1/2 sono aumentati rispettivamente del 30, 89 e 34%) a causa della somministrazione concomitante
di claritromicina. Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato di 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co-somministrato con claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla somministrazione concomitante di claritromicina. È probabile che la co- somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil provochi un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Quando questi farmaci vengono somministrati con claritromicina è necessario prendere in considerazione una riduzione dei dosaggi di sildenafil, tadalafil e vardenafil.
I risultati degli studi clinici indicano che si è verificato un aumento modesto ma statisticamente significativo (p≤0,05) dei livelli circolanti di teofillina o carbamazepina, quando entrambi questi farmaci sono stati somministrati in concomitanza con claritromicina. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.
La via primaria del metabolismo per tolterodina è mediante l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme della popolazione priva di CYP2D6, la via metabolica individuata è mediante il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione l’inibizione del CYP3A provoca concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione scarsamente metabolizzante mediante il CYP2D6 può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina.
Triazolobenzodiazepine (come alprazolam, midazolam, triazolam)
Quando midazolam è stato somministrato in associazione con claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte in seguito a quella orale. La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per via orale deve essere evitata. Se midazolam per via endovenosa viene co-somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire un aggiustamento posologico. Le stesse precauzioni valgono anche per altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente importante con claritromicina.
In seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come sonnolenza e confusione. Si suggerisce di monitorare il paziente per eventuali incrementi degli effetti farmacologici a carico del SNC.
Ipoglicemizzanti orali/insulina
Vedere il paragrafo 4.4.
Anticoagulanti orali
Vedere i paragrafi 4.4 e 4.8.
Altre interazioni farmacologiche
Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per la proteina di trasporto, la glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per inibire il CYP3A e la Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può provocare un aumento dell’esposizione a colchicina. I pazienti devono essere monitorati per sintomi clinici di tossicità da colchicina (vedere il paragrafo 4.4).
Si ritiene che digossina sia un substrato per la proteina di trasporto, la glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può provocare un aumento dell’esposizione a digossina. Anche nel corso della sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza sono state segnalate elevate concentrazioni sieriche di digossina. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con tossicità da digossina, incluse aritmie potenzialmente fatali. Mentre i pazienti ricevono digossina e claritromicina in concomitanza le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate.
La somministrazione orale concomitante di claritromicina compresse e zidovudina a pazienti adulti affetti da HIV può provocare una diminuzione delle concentrazioni allo steady state di zidovudina. Poiché claritromicina sembra interferire con l’assorbimento di zidovudina orale somministrata contemporaneamente, questa interazione può essere evitata distribuendo nel tempo i dosaggi di claritromicina e zidovudina, per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni somministrazione. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che assumono claritromicina sospensione in concomitanza con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa.
Ci sono state segnalazioni spontanee o rapporti pubblicati relativi a interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa claritromicina, con farmaci che non si riteneva fossero metabolizzati dal CYP3A (per esempio fenitoina e valproato). Quando vengono somministrati in concomitanza con claritromicina, si raccomanda la determinazione dei livelli sierici di questi farmaci. Sono stati riportati aumenti dei livelli sierici.
Interazioni farmacologiche bi-direzionali
Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A e ci sono prove di un’interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione a 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione di claritromicina appropriata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere co-somministrate con inibitori della proteasi.
Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, il che provoca un’interazione farmacologica bi-direzionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e claritromicina devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di eventuali aumenti o prolungamenti degli effetti farmacologici.
Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A e ci sono prove di un’interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina molle, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo steady state dell’AUC e della Cmax di saquinavir superiori del 177 e del 187% a quelli osservati con saquinavir da solo. I valori di AUC e di Cmax di claritromicina sono stati del 40% circa superiori a quelli osservati con claritromicina da sola. Non è necessario alcun aggiustamento posologico quando i due farmaci vengono somministrati per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica condotti usando la formulazione di capsule
di gelatina molle potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con saquinavir capsule di gelatina rigida. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica condotti usando saquinavir da solo potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene co-somministrato con ritonavir occorre tenere in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su claritromicina.
Nei pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e verapamil sono state osservate ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica.
04.6 Gravidanza e allattamento
La sicurezza di claritromicina per l’uso durante la gravidanza e l’allattamento al seno dei neonati non è stata stabilita. Sulla base dei risultati variabili ottenuti dagli studi condotti su topi, ratti, conigli e scimmie la possibilità di effetti avversi sullo sviluppo embriofetale non può essere esclusa. Pertanto l’uso durante la gravidanza non è consigliato senza un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici.
Allattamento
Claritromicina viene escreta nel latte materno umano.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono disponibili dati sugli effetti di claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il potenziale per capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, che possono verificarsi in seguito all’assunzione del farmaco, deve essere preso in considerazione prima che i pazienti guidino veicoli o utilizzino macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
a. Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti e comuni correlate alla terapia con claritromicina sia per la popolazione adulta sia per quella pediatrica sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Queste reazioni avverse sono in genere di intensità lieve e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto degli antibiotici macrolidi (vedere il punto b. del paragrafo 4.8).
Non si è verificata alcuna differenza significativa nell’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici tra le popolazioni di pazienti con o senza infezioni micobatteriche pre-esistenti.
b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La seguente tabella elenca le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e in seguito all’esperienza post-marketing con claritromicina compresse a rilascio immediato, granulato per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato.
Le reazioni considerate almeno possibilmente correlate a claritromicina sono suddivise per classe sistemica organica e per frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (reazioni avverse provenienti dall’esperienza post-marketing; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità, quando è stato possibile valutarla.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune≥1/10 | Comune≥1/100, <1/10 | Non comune≥1/1000, <1/100 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Cellulite¹, candidiasi, gastroenterite², infezione³, infezione vaginale | Colite pseudomembranosa, erisipela, eritrasma | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia³, eosinofilia4 | Agranulocitosi, trombocitopenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario5 | Reazione anafilattoide¹, ipersensibilità | Reazione anafilattica | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, diminuzione dell’appetito | Ipoglicemia6 | ||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, nervosismo³, strillare³ | Disturbo psicotico, stato confusionale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, sogni anormali | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia, cefalea, alterazione del gusto | Perdita di coscienza¹, discinesia¹, capogiro, sonnolenza7, tremore | Convulsione, ageusia, parosmia, anosmia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine, compromissione dell’udito, tinnito | Sordità | ||
| Patologie cardiache | Arresto cardiaco¹, fibrillazione atriale¹, prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG8, extrasistoli¹, palpitazioni | Torsione di punta8, tachicardia ventricolare8 | ||
| Patologie vascolari | Vasodilatazione¹ | Emorragia9 | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Asma¹, epistassi², embolia polmonare¹ | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea10, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale | Esofagite¹, malattia da reflusso gastroesofageo², gastrite, proctalgia², stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenza | Pancreatite acuta, decolorazione della lingua, decolorazione dei denti | |
| Patologie epatobiliari | Anomalie nei test di funzionalità epatica | Colestasi4, epatite4, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi4 | Insufficienza epatica11, ittero epatocellulare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea, iperidrosi | Dermatite bollosa¹, prurito, orticaria, rash maculo-papulare³ | Sindrome di Stevens-Johnson5, necrolisi epidermica tossica5, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari³, rigidità muscoloscheletrica¹, mialgia² | Rabdomiolisi2, 12, miopatia, esacerbazione dei sintomi di miastenia grave (vedere il paragrafo 4.4) | ||
| Patologie renali e urinarie | Aumento della creatinina ematica¹, aumento dell’urea ematica¹ | Insufficienza renale, nefrite interstiziale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite nel sito di iniezione¹ | Dolore al sito di iniezione¹, infiammazione al sito di iniezione¹ | Malessere4, piressia³, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | |
| Esami diagnostici | Rapporto albumine/ globuline anormale¹, aumento della fosfatasi alcalina ematica4, aumento della lattato deidrogenasi ematica4 | Aumento dell’INR9, prolungamento del tempo di protrombina9, urine di colore anomalo |
¹Reazioni avverse segnalate solo per la formulazione Polvere per soluzione iniettabile
²Reazioni avverse segnalate solo per la formulazione Compresse a rilascio prolungato
³Reazioni avverse segnalate solo per la formulazione Granulato per sospensione orale
4Reazioni avverse segnalate solo per la formulazione Compresse a rilascio immediato
5, 8, 10, 11, 12Vedere il sottoparagrafo a.)
6, 7, 9Vedere il sottoparagrafo c.)
c. Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate
Flebite nel sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, dolore puntorio nel vaso di iniezione e infiammazione al sito di iniezione sono reazioni specifiche per la formulazione endovenosa di claritromicina.
In casi molto rari è stata riportata insufficienza epatica con esito fatale, in genere associata a gravi patologie di base e/o a farmaci concomitanti (vedere il paragrafo 4.4).
Particolare attenzione deve essere prestata alla diarrea, poiché con l’uso di quasi tutti gli antibatterici, inclusa claritromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere il paragrafo 4.4).
Con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa claritromicina, è stata segnalata colite pseudomembranosa, che può variare in gravità da lieve a potenzialmente fatale. Pertanto è importante considerare questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in seguito alla somministrazione di agenti antibatterici (vedere il paragrafo 4.4).
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e deve essere urgentemente istituito un trattamento appropriato (vedere il paragrafo 4.4).
Come con altri macrolidi, con claritromicina sono stati raramente riportati prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare e torsione di punta (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
In alcune delle segnalazioni di rabdomiolisi, claritromicina era stata somministrata in concomitanza con statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
In seguito all’uso concomitante di claritromicina e colchicina ci sono state segnalazioni post-marketing di tossicità da colchicina, in particolare negli anziani e/o nei pazienti con insufficienza renale, in alcuni casi con esito fatale (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
Sono stati riportati rari casi di ipoglicemia, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti sottoposti a trattamento concomitante con agenti ipoglicemizzanti orali o insulina (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
In seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come sonnolenza e confusione. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per un eventuale aumento degli effetti farmacologici a carico del sistema nervoso centrale (vedere il paragrafo 4.5).
Quando claritromicina viene co-somministrata con warfarin esiste il rischio di emorragia grave e di aumenti significativi dell’INR e del tempo di protrombina. L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati quando i pazienti ricevono claritromicina e anticoagulanti orali in concomitanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
Ci sono state rare segnalazioni di claritromicina compresse a rilascio prolungato nelle feci, molte delle quali si sono verificate in pazienti con disturbi gastrointestinali anatomici (incluse ileostomia o colostomia) o funzionali, con ridotti tempi di transito gastrointestinale. In diverse segnalazioni i residui delle compresse sono apparsi nel contesto della diarrea. Si raccomanda che i pazienti che presentano residui di compressa nelle feci e nessun miglioramento della loro condizione vengano trasferiti a una diversa formulazione di claritromicina (per esempio la sospensione) o a un altro antibiotico.
Popolazione speciale: reazioni avverse nei pazienti immunocompromessi (vedere il sottoparagrafo e.)
d. Popolazioni pediatriche
Sono stati condotti studi clinici con la sospensione pediatrica di claritromicina nei bambini da 6 mesi a 12 anni di età. Pertanto i bambini sotto i 12 anni di età devono usare la sospensione pediatrica di claritromicina. Non sono disponibili dati sufficienti a raccomandare un regime di dosaggio per l’uso della formulazione di claritromicina ev nei pazienti con meno di 18 anni di età.
Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti.
e.Altre categorie particolari
Pazienti immunocompromessi
Nei pazienti affetti da AIDS e negli altri pazienti immunocompromessi trattati con dosi più elevate di claritromicina per lunghi periodi di tempo per le infezioni da micobatteri è stato spesso difficile distinguere gli eventi avversi possibilmente associati alla somministrazione di claritromicina dai segni sottostanti del Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) o di malattie intercorrenti.
Nei pazienti adulti le reazioni avverse riportate con maggior frequenza dai pazienti trattati con dosi totali giornaliere di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, cefalea, costipazione, disturbi uditivi e aumenti della siero-glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT) e della siero-glutammico-piruvato transaminasi (SGPT). Altri eventi a bassa frequenza hanno compreso dispnea, insonnia e secchezza delle fauci. Le incidenze sono state comparabili per i pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma in genere sono state da 3 a 4 volte circa più frequenti nei pazienti che avevano ricevuto una dose totale giornaliera di 4000 mg di claritromicina.
In questi pazienti immunocompromessi le valutazioni dei valori di laboratorio sono state effettuate analizzando i valori al di fuori del livello gravemente anomalo (cioè il limite estremo superiore o inferiore) per il test specifico. Sulla base di questi criteri, circa il 2-3% dei pazienti che avevano ricevuto 1000 o 2000 di claritromicina al giorno hanno presentato livelli elevati gravemente anormali di SGOT e di SGPT e conte anormalmente basse di globuli bianchi e di piastrine. Una percentuale inferiore di pazienti in questi due gruppi di dosaggio ha presentato anche elevati livelli ematici di azoto ureico. Sono state osservate incidenze leggermente più elevate di valori anomali nei pazienti che hanno ricevuto 4000 mg al giorno per tutti i parametri a eccezione dei globuli bianchi.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi di intossicazione
Le segnalazioni indicano che è lecito prevedere che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina produca sintomi gastrointestinali. Un paziente con un’anamnesi di disturbo bipolare ha ingerito 8 grammi di claritromicina e ha mostrato alterazione dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia e ipossiemia.
Terapia dell’intossicazione
Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con l’eliminazione tempestiva del farmaco non assorbito e con adeguate misure di supporto.
Come con altri macrolidi, non si prevede che i livelli sierici di claritromicina vengano influenzati in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, macrolidi.
Codice ATC: J01FA09.
Meccanismo d’azione
Claritromicina è un derivato semi-sintetico dell’eritromicina A. Claritromicina esercita la sua azione antibatterica legandosi alla subunità ribosomiale 50s dei batteri sensibili e sopprime la sintesi proteica. È altamente potente nei confronti di un’ampia varietà di organismi gram-positivi e gram-negativi aerobi e anaerobi.
Anche il metabolita 14-idrossi di claritromicina possiede un’attività antimicrobica. Le concentrazioni minime inibenti (MIC) di questo metabolita sono pari o due volte superiori alle MIC del composto progenitore, eccetto per H. influenzae, contro cui il metabolita 14-idrossi è due volte più attivo del composto progenitore.
Rapporto PK/PD
Per claritromicina il rapporto AUC/MIC è il principale parametro di PK/PD, che meglio si correla all’efficacia di claritromicina.
Meccanismi di resistenza
I meccanismi di resistenza contro gli antibiotici macrolidi includono le alterazioni del sito bersaglio dell’antibiotico oppure si basano su una modificazione e/o sull’efflusso attivo dell’antibiotico.
Lo sviluppo di resistenze può essere mediato attraverso i cromosomi o i plasmidi, può essere indotto o può esistere costitutivamente. I batteri resistenti ai farmaci macrolidi producono enzimi che provocano la metilazione dei residui di adenina a livello dell’RNA ribosomiale e, di conseguenza, l’inibizione del legame degli antibiotici al ribosoma. Gli organismi resistenti ai macrolidi generalmente manifestano resistenza crociata ai lincosamidi e alla streptogramina B, grazie alla metilazione del sito di legame ribosomiale. Anche claritromicina rientra nel numero dei forti induttori di questo enzima. Inoltre i macrolidi svolgono un’azione batteriostatica mediante l’inibizione della peptidil-transferasi dei ribosomi.
Esiste una resistenza crociata completa tra claritromicina, eritromicina e azitromicina.
Gli stafilococchi resistenti alla meticillina e lo Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina sono resistenti ai farmaci macrolidi, come claritromicina.
Breakpoint
Secondo EUCAST sono stati stabiliti per claritromicina i seguenti breakpoint:
Staphylococcus: sensibile ≤1 mg/l, resistente >2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G: sensibile ≤0,25 mg/L, resistente >0,5 mg/l
S. pneumoniae: sensibile ≤0,25 mg/l, resistente >0,5 mg/l
H. influencae: sensibile ≤1 mg/l, resistente >32 mg/l
M. catarrhalis: sensibile ≤0,25 mg/l, resistente >0,5 mg/l
Sensibilità
La prevalenza di resistenza acquisita può variare dal punto di vista geografico e nel tempo per le specie selezionate e pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di esperti se la prevalenza locale della resistenza è tale da mettere in discussione l’utilità del farmaco in almeno alcuni tipi di infezione.
Agenti patogeni per i quali la resistenza potrebbe essere un problema: la prevalenza di resistenza è uguale a o superiore al 10% in almeno un Paese dell’Unione Europea.
| Specie comunemente sensibili | |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi | |
| Streptococcus gruppo A | |
| Streptococcus gruppo B | |
| Streptococcus gruppi C, F, G | |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi | |
| Moraxella catarrhalis | |
| Pasteurella multocida | |
| Legionella . | |
| Microrganismi anaerobi | |
| Bacteroides spp. | |
| Peptococcus/Peptostreptococcus . | |
| Clostridium . Diversi da C. difficile | |
| Fusobacterium . | |
| Altri microrganismi | |
| Mycoplasma pneumoniae | |
| Chlamydia trachomatis | |
| Chlamydia pneumoniae | |
| Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema | |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi | |
| Staphylococcus aureus (sensibile a meticillina) | |
| Streptococcus pneumoniae* | |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi | |
| Haemophilus influenzae | |
| Helicobacter pylori | |
| Microrganismi intrinsecamente resistenti | |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi | |
| Enterococcus . | |
| Staphylococcus aureus (resistente a meticillina o a eritromicina) | |
| Altri microrganismi | |
| Mycobacterium tuberculosis | |
* per commenti relativi alla resistenza vedere il sottoparagrafo "Meccanismi di resistenza".
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Claritromicina viene assorbita ampiamente e rapidamente dal tratto gastrointestinale – principalmente nell’intestino digiuno – ma in seguito alla somministrazione orale subisce un esteso metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità assoluta per una compressa di claritromicina 250 mg è del 50% circa. Il cibo ritarda leggermente l’assorbimento ma non interferisce sull’entità della biodisponibilità. Pertanto le compresse di claritromicina possono essere somministrate senza preoccuparsi dell’assunzione di cibo. Grazie alla sua struttura chimica (6-0-metileritromicina), claritromicina è piuttosto resistente alla degradazione da parte dell’acido gastrico. In seguito alla somministrazione orale di 250 mg due volte al giorno negli adulti sono stati osservati livelli plasmatici di picco di 1-2 µg/ml di claritromicina. In seguito alla somministrazione di 500 mg di claritromicina due volte al giorno il picco plasmatico è stato di 2,8 µg/ml.
In seguito alla somministrazione di 250 mg di claritromicina due volte al giorno il 14-idrossi metabolita microbiologicamente attivo raggiunge un picco di concentrazione plasmatica di 0,6 µg/ml. Lo steady state si raggiunge entro 2 giorni dal dosaggio.
Distribuzione
Claritromicina penetra bene nei differenti compartimenti, con un volume di distribuzione stimato di 200-400
l. Claritromicina fornisce in alcuni tessuti concentrazioni diverse volte maggiori dei livelli plasmatici del farmaco. Sono stati rilevati livelli aumentati sia nel tessuto polmonare sia in quello delle tonsille. Claritromicina penetra anche la mucosa gastrica.
Ai livelli terapeutici claritromicina si lega alle proteine plasmatiche per l’80% circa. Biotrasformazione ed eliminazione
Claritromicina viene metabolizzata ampiamente e velocemente dal fegato. Il metabolismo coinvolge principalmente N-dealchilazione, ossidazione e idrossilazione stereo-specifica alla posizione C 14.
La farmacocinetica di claritromicina è non-lineare, a causa della saturazione del metabolismo epatico a dosi elevate. L’emivita di eliminazione è aumentata da 2-4 ore in seguito alla somministrazione di 250 mg di claritromicina due volte al giorno fino a 5 ore in seguito alla somministrazione di 500 mg di claritromicina due volte al giorno. L’emivita del 14-idrossi metabolita attivo va da 5 a 6 ore in seguito alla somministrazione di 250 mg di claritromicina due volte al giorno.
In seguito alla somministrazione orale di claritromicina radioattiva, il 70-80% della radioattività è stato rinvenuto nelle feci. Circa il 20-30% di claritromicina viene rinvenuto come principio attivo immodificato nelle urine. Questa proporzione aumenta con l’aumento della dose. L’insufficienza renale aumenta i livelli di claritromicina nel plasma, se non si diminuisce la dose. La clearance totale plasmatica è stata valutata a circa 700 ml/min, con una clearance renale di circa 170 ml/min.
Popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità renale: la ridotta funzionalità renale provoca un aumento dei livelli plasmatici di claritromicina e dei livelli plasmatici del metabolita attivo.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nel corso di studi di 4 settimane condotti sugli animali, è stato osservato che la tossicità di claritromicina è correlata alla dose e alla durata del trattamento. In tutte le specie i primi segni di tossicità sono stati osservati nel fegato, nel quale sono state riscontrate lesioni entro 14 giorni nei cani e nelle scimmie. I livelli sistemici di esposizione, correlati a questa tossicità, non sono noti in dettaglio, ma le dosi tossiche erano decisamente più elevate delle dosi terapeutiche raccomandate per l’uomo. Altri tessuti interessati includono lo stomaco, il timo e altri tessuti linfoidi, oltre ai reni. A dosi quasi terapeutiche iniezione congiuntivale e lacrimazione si sono verificate solo nei cani. Alla dose di 400 mg/kg/die alcuni cani e scimmie hanno sviluppato opacità corneale e/o edema.
Malformazioni cardiovascolari sono state osservate nei ratti trattati con dosi di 150 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti mutageni negli studi in vitro e in vivo con claritromicina. Gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la somministrazione di claritromicina a dosi doppie rispetto a quella clinica nei conigli (ev) e dieci volte superiori nelle scimmie (via orale) ha provocato un aumento dell’incidenza di aborti spontanei. Queste dosi erano correlate a tossicità materna. Nel corso degli studi sui ratti non è stata osservata embriotossicità né teratogenicità. Nei topi a dosi 70 volte superiori rispetto alle dosi cliniche si è verificata palatoschisi con incidenze diverse (3-30%).
Claritromicina è stata rivenuta nel latte degli animali in allattamento. Claritromicina non è stata testata per carcinogenicità.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo: croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, povidone, magnesio stearato, silice colloidale anidra, talco.
Rivestimento: ipromellosa, glicole propilenico, titanio diossido (E171), idrossipropilcellulosa, sorbitano monooleato, giallo chinolina (E104), vanillina.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
36 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC alluminio Dimensioni della confezione:
Claritromicina 500 mg compresse rivestite con film: 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 21, 30, 42, 50, 60, 100,
100×1, 140.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna precauzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz S.p.A. – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
500 mg compresse rivestite con film 5 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720149/M
500 mg compresse rivestite con film 6 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720152/M
500 mg compresse rivestite con film 7 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720164/M
500 mg compresse rivestite con film 8 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720176/M
500 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720188/M
500 mg compresse rivestite con film 12 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720190/M
500 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720202/M
500 mg compresse rivestite con film 15 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720214/M
500 mg compresse rivestite con film 16 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720226/M
500 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720238/M
500 mg compresse rivestite con film 21 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720240/M
500 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720253/M
500 mg compresse rivestite con film 42 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720265/M
500 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720277/M
500 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720289/M
500 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720291/M
500 mg compresse rivestite con film 100X1 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720303/M
500 mg compresse rivestite con film 140 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 037720315/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
31 Dicembre 2007
10.0 Data di revisione del testo
Settembre 2012