Cometriq 20/80 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Cometriq 20/80 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
COMETRIQ 20 mg capsule rigide COMETRIQ 80 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una capsula rigida contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 20 mg o 80 mg di cabozantinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
La capsula rigida è di colore grigio e presenta la scritta “XL184 20mg” stampata in nero sul corpo della stessa. La capsula contiene una polvere di colore bianco grezzo.
La capsula dura è di colore arancionee presenta la scritta “XL184 80mg” stampata in nero sul corpo della stessa. La capsula contiene una polvere di colore bianco grezzo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
COMETRIQ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma midollare della tiroide in progressione, non asportabile chirurgicamente, localmente avanzato o metastatico.
Per i pazienti in cui lo stato della mutazione RET (rearranged during transfection) non è conosciuto o è negativo, si deve prendere in considerazione la possibilità di un minore beneficio prima di decidere il trattamento del singolo paziente (vedere informazioni importanti nei paragrafi 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con COMETRIQ deve essere iniziata da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.
Posologia
La dose raccomandata di COMETRIQ è pari a 140 mg una volta al giorno, assunta in forma di una capsula arancione da 80 mg e tre capsule grigie da 20 mg. Il trattamento deve continuare finché il paziente non riceva più beneficio clinico dalla terapia o finché si verifichi una tossicità inaccettabile.
Bisogna aspettarsi che la maggioranza dei pazienti trattati con COMETRIQ richiederà uno o più aggiustamenti della dose (riduzione e/o interruzione) a causa delle tossicità. I pazienti devono essere quindi sottoposti ad un attento monitoraggio durante le prime otto settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4).
La gestione delle sospette reazioni avverse al farmaco potrebbe richiedere l’interruzione temporanea e/o la riduzione della dose di COMETRIQ. Quando è necessaria la riduzione della dose, si raccomanda di ridurre la dose a 100 mg al giorno, da assumere sotto forma di una capsula arancione da 80 mg e una grigia da 20 mg; successivamente, si raccomanda di ridurla a 60 mg al giorno, sotto forma di tre capsule grigie da 20 mg.
Si raccomanda l’interruzione della dose per la gestione di tossicità di grado 3 CTCAE o superiore, o di tossicità intollerabili di grado 2.
Si raccomanda la riduzione della dose per reazioni che, qualora dovessero persistere, potrebbero diventare gravi o intollerabili.
Poiché la maggior parte degli eventi potrebbe verificarsi nella fase iniziale del trattamento, il medico deve valutare il paziente attentamente nel corso delle prime otto settimane di trattamento, per stabilire se sono necessarie modifiche della dose. Gli eventi che hanno normalmente un esordio precoce includono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione, eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) ed eventi gastrointestinali (dolore addominale o a livello del cavo orale, infiammazione delle mucose, costipazione, diarrea, vomito).
Il verificarsi di alcune reazioni avverse gravi (quali fistola gastrointestinale) possono dipendere dalla dose cumulativa. Tali eventi potrebbero presentarsi in una fase più tardiva del trattamento.
Se il paziente dimentica una dose, questa non deve essere assunta se mancano meno di 12 ore alla dose successiva.
Altri medicinali concomitanti
Medicinali concomitanti che sono potenti inibitori di CYP3A4 devono essere utilizzati con cautela. Deve essere evitato l’utilizzo cronico di medicinali concomitanti che sono potenti induttori di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo senza o con un minimo potenziale di indurre o inibire CYP3A4.
Pazienti anziani
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose specifico per l’utilizzo di cabozantinib nei pazienti anziani (≥ 65 anni). È stata tuttavia osservata una tendenza verso l’aumento del tasso di eventi avversi gravi in soggetti con 75 o più anni.
Sono disponibili pochi dati relativi alla somministrazione di cabozantinib in pazienti di razza non caucasica.
Compromissione renale
Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
L’uso di cabozantinib non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave, in quanto la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la dose raccomandata di cabozantinib corrisponde a 60 mg una volta al giorno. In questi pazienti è raccomandato un attento monitoraggio della sicurezza generale (vedere paragrafo 5.2) poiché potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose o un’interruzione. L’ uso di cabozantinib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave, in quanto la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.
Pazienti con compromissione cardiaca
Sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione cardiaca. Non possono essere effettuate raccomandazioni specifiche relativamente alla dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di cabozantinib in bambini con età <18 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
COMETRIQ è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere e non aperte. Ai pazienti deve essere spiegato di non mangiare per almeno 2 ore prima di assumere COMETRIQ e per 1 ora dopo la somministrazione dello stesso.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Le riduzioni e le interruzioni della dose si sono verificate rispettivamente nel 79% e nel 72% dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio registrativo. Due riduzioni della dose sono state necessarie nel 41% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato pari a
43 giorni e il tempo mediano alla prima interruzione della dose è stato pari a 33 giorni. Si raccomanda quindi un attento monitoraggio dei pazienti durante le prime otto settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Perforazioni, fistole e ascessi intra-addominali
Gravi perforazioni e fistole gastrointestinali, talvolta fatali, nonché ascessi intra-addominali sono stati osservati con cabozantinib. I pazienti che sono statidi recente sottoposti a radioterapia, che presentano malattia infiammatoria intestinale (es. Malattia di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, o diverticolite), infiltrazione neoplastica di trachea, bronchi o esofago, che hanno complicanze dovute a una precedente chirurgia gastrointestinale (in particolare, quando associate a una guarigione ritardata o incompleta), o complicanze da una precedente radioterapia del torace (incluso il mediastino), devono essere valutati in maniera accurata prima di iniziare una terapia con cabozantinib e, successivamente, devono essere monitorati attentamente per rilevare sintomi di perforazioni o fistole. Nei casi di insorgenza di mucosite dopo l’inizio della terapia, si deve escludere la presenza di fistole non gastrointestinali. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con perforazione gastrointestinale, o fistola gastrointestinale o non gastrointestinale.
Eventi tromboembolici
Sono stati osservati eventi di tromboembolia venosa e arteriosa con la somministrazione di cabozantinib. Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio di questi eventi o li hanno avuti precedentemente. Cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano un infarto miocardico acuto o altre complicanze tromboemboliche arteriose clinicamente significative.
Emorragia
Eventi emorragici sono stati osservati con la somministrazione di cabozantinib. I pazienti che hanno evidenza di coinvolgimento tumorale della trachea o dei bronchi, o anamnesi di emottisi prima dell’inizio del trattamento devono essere valutati attentamente prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Cabozantinib non deve essere somministrato in pazienti con grave emorragia o emottisi recente.
Aneurismi e dissezioni dell’arteria
L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con <denominazione prodotto>,
questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Complicanzecorrelate alla guarigione di ferite
Complicanze correlate alla guarigione di ferite sono state osservate con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, laddove possibile. La decisione di riprendere la terapia con cabozantinib dopo l’intervento deve essere basata sulla valutazione clinica dell’adeguata guarigione della ferita.
Cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti con complicanze nel processo di cicatrizzazione che richiedono un intervento medico.
Ipertensione
É stata osservata ipertensione in corso di trattamento con cabozantinib. Tutti i pazienti devono essere monitorati per ipertensione e trattati, se necessario, con terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione persistente nonostante l’uso di farmaci antipertensivi, la dose di cabozantinib deve essere ridotta. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta in caso di ipertensione grave e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di cabozantinib. Nel caso di una crisi ipertensiva, la somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta.
Sono stati osservati eventi di osteonecrosi della mandibola/mascella (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) in seguito alla somministrazione di cabozantinib. Un esame del cavo orale deve essere effettuato prima di iniziare la terapia con cabozantinib e periodicamente durante il trattamento. I pazienti devono ricevere consigli relativamente alle pratiche di igiene orale. Per procedure dentali invasive, il trattamento con cabozantinib deve essere sospeso almeno 28 giorni prima dell’intervento chirurgico previsto, laddove possibile. Si deve usare cautela nei pazienti in trattamento con agenti associati all’osteonecrosi della mandibola/mascella, come i bifosfonati. Si deve interrompere la somministrazione di cabozantinib in pazienti con osteonecrosi della mandibola/mascella.
Eritrodisestesia palmo-plantare (PPES)
PPES è stata osservata con cabozantinib. In casi di PPES grave, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere ripreso ad una dose più bassa quando la PPES si è ridotta al grado 1.
Proteinuria
È stata osservata proteinuria con cabozantinib. Le proteine nelle urine devono essere monitorate regolarmente durante il trattamento con cabozantinib. L’assunzione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che hanno sviluppato sindrome nefrosica.
Sindrome da Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile
La Sindrome da Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile (RPLS), conosciuta anche come Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES) è stata osservata con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto in pazienti con RPLS.
Prolungamento dell’intervallo QT
Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, in pazienti che stanno assumendo farmaci antiaritmici, o pazienti con pre-esistente rilevante patologia cardiaca, bradicardia o squilibrio elettrolitico. In corso di trattamento con cabozantinib, deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico con elettrocardiogramma e valutazione de gli elettroliti sierici (calcio, potassio e magnesio). Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di cabozantinib, deve essere utilizzato con cautela.
Induttori e inibitori di CYP3A4
Cabozantinib è un substrato del CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’esposizione plasmatica di cabozantinib. Si richiede cautela durante la somministrazione di cabozantinib con agenti che sono
potenti inibitori del CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib con rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha provocato una diminuzione dell’esposizione plasmatica di cabozantinib. Ne consegue che la somministrazione cronica di agenti che sono potenti induttori del CYP3A4 con cabozantinib deve essere evitata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Substrati della glicoproteina P (P-gp)
Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato, della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati di P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informatisui rischi dell’assunzione di substrati della
P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib.
Inibitori della MRP2
La somministrazione di inibitori della MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib. Quindi, l’uso concomitante di inibitori della MRP2 (ad esempio ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve essere prudenziale valutato con cautela.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali su cabozantinib
Inibitori ed induttori del CYP3A4
La somministrazione di ketoconazolo (400 mg al giorno per 27 giorni), potente inibitore del CYP3A4, in volontari sani ha diminuito la clearance di cabozantinib del 29% e ha aumentato del 38% l’esposizione plasmatica di cabozantinib (AUC) dopo dose singola. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) con cabozantinib deve essere valutata con cautela.
La somministrazione di rifampicina (600 mg al giorno per 31 giorni), potente induttore del CYP3A4, in volontari sani ha aumentato la clearance di cabozantinib (4,3 volte) e ha diminuito del 77 % l’esposizione plasmatica (AUC) di cabozantinib dopo dose singola. La concomitante somministrazione cronica di potenti induttori del CYP3A4 (es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o preparati a base di piante medicinali contenenti Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) con cabozantinib deve quindi essere evitata.
Agenti gastrici che modificano il pH
La somministrazione congiunta dell’inibitore di pompa protonica (PPI) esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con un dosaggio singolo di 100 mg di cabozantinib a volontari sani non ha portato ad effetti clinicamente significativi sull’esposizione plasmatica di cabozantinib (AUC). Non è indicato alcun aggiustamento della dose quando agenti gastrici che modificano il pH (come PPI, antagonisti dei recettori H2 ed antiacidi) sono somministrati congiuntamente con cabozantinib.
Inibitori della MRP2
I dati in vitro dimostrano che cabozantinib è un substrato della MRP2. Pertanto la somministrazione di inibitori della MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib.
Agenti sequestranti della bile
Gli agenti sequestranti della bile come colestiramina e cholestagel possono interagire con cabozantinib e inficiarne l’assorbimento (o il riassorbimento), causando una potenziale diminuzione dell’esposizione (vedere paragrafo 5.2). Il significato clinico di queste interazioni potenziali non è conosciuto.
Effetti del cabozantinib su altri medicinali
L’effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica di steroidi contraccettivi non è stato esaminato. Poiché non può essere garantito un effetto contraccettivo inalterato, si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo come un metodo contraccettivo di barriera.
A causa dell’elevato legame di cabozantinib alle proteine plasmatiche (paragrafo 5.2) potrebbe verificarsi interazione da spiazzamento proteico plasmatico con warfarin. In caso di tale combinazione, i valori di INR devono essere monitorati.
Substrati della Glicoproteina P
Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati dei P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della
P-gp (es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione in pazienti maschi e femmine
Alle donne potenzialmente fertili deve essere consigliato di evitare la gravidanza durante l’assunzione di cabozantinib. Anche le partner di pazienti maschi che stanno assumendo cabozantinib devono evitare la gravidanza. Devono essere utilizzati metodi efficaci di contraccezione da pazienti maschi e femmine e dai loro partner nel corso della terapia e per almeno 4 mesi successivamente al completamento della stessa. Poiché i contraccettivi orali potrebbero non essere considerati “metodi di contraccezione efficaci”, essi devono essere utilizzati assieme ad un altro metodo, come un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.5).
Non esistono studi in donne in stato di gravidanza che assumono cabozantinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non è conosciuto il rischio potenziale per gli esseri umani. Cabozantinib non deve essere assunto durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con cabozantinib.
Allattamento
Non si conosce se cabozantinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. A causa dei potenziali danni per il bambino, le madri devono interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con cabozantinib e per almeno 4 mesi successivamente al completamento della terapia.
Fertilità
Non ci sono dati sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di risultati non clinici relativi alla sicurezza, la fertilità degli uomini e delle donne può essere compromessa dal trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 5.3). Sia gli uomini che le donne devono essere consigliati sulle modalità di preservazione della fertilità prima del trattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Cabozantinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Reazioni avverse quali affaticamento e debolezza sono state associate a cabozantinib. Si raccomanda quindi cautela quando si guidano o mettono in funzione macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse gravi più comuni associate a cabozantinib sono polmonite, infiammazione della mucosa, ipocalcemia, disfagia, disidratazione, embolia polmonare ed ipertensione. Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (occorse in almeno il 20% dei pazienti) includono diarrea, PPES,
diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito, nausea, affaticamento, disgeusia, cambiamenti del colore dei capelli, ipertensione, stomatite, costipazione, vomito, infiammazione delle mucose, astenia e disfonia.
Le più comuni anomalie riscontrate nei parametri di laboratorio sono state: aumento di aspartato aminotransferasi (AST), aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aumento di fosfatasi alcalina (ALP), linfopenia, ipocalcemia, neutropenia, trombocitopenia, ipofosfatemia, iperbilirubinemia, ipomagnesemia e ipokaliemia.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione MedDRA per sistemi ed organi e categorie di frequenza. Le frequenze sono basate su tutti i gradi e sono definite come: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1,000 <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse riportate con cabozantinib
|
Classificazion e per sistemi e organi MedDRA |
Molto comuni (1/10) | Comuni (1/100, <1/10) | Non comuni (1/1.000, <1/100) | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
ascesso (viscerale, cutaneo, dentale), infezione polmonare, follicolite, infezione micotica (cutanea, della bocca, genitale) |
aspergilloma | ||
| Patologie endocrine | ipotiroidismo | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | appetito ridotto, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperbilirubinemia, ipokaliemia, ipomagnesemia | disidratazione, ipoalbuminemia | ||
| Disturbi psichiatrici | ansia, depressione, stato confusionale | Sogni anormali, delirium | ||
| Patologie del sistema nervoso | disgeusia, cefalea, capogiri | Accidente cerebrovascolare, neuropatia periferica, parestesie, ageusia, tremore |
atassia, alterazione dell’attenzione, encefalopatia epatica, perdita di coscienza, disturbo dell’eloquio, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile |
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| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | cataratta, congiuntivite | ||
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Dolore all’orecchio, tinnito | ipoacusia |
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Classificazion e per sistemi e organi MedDRA |
Molto comuni (1/10) | Comuni (1/100, <1/10) | Non comuni (1/1.000, <1/100) | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie cardiache | fibrillazione atriale | angina pectoris, tachicardia sopraventricolare | Infarto miocardico | |
| Patologie vascolari | ipertensione | ipotensione, trombosi venosa, pallore, sensazione di freddo alle estremità | Trombosi arteriosa | aneurismi e dissezioni arteriose |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | disfonia, dolore orofaringeo |
fistola non gastrointestinale (tracheale, del pneumomediastino, tracheo-esofagea), embolia polmonare, emorragia delle vie respiratorie (polmonare, bronchiale, tracheale), polmonite da aspirazione |
atelettasia, edema alla faringe, polmonite | |
| Patologie gastrointestinal i | diarrea, nausea, stomatite, stipsi, vomito, dolore addominale, dispepsia, disfagia, glossodinia |
Perforazione gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, pancreatite, emorroidi, ragade anale, infiammazione anale, cheilite |
fistola gastrointestinale, esofagite | |
| Patologie epatobiliari | colelitiasi | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eritrodisestesia palmo-plantare, cambiamento del colore dei capelli, eruzioni cutanee, cute secca, alopecia, eritema |
ipercheratosi, acne, vescicole, crescita anrmale dei peli o dei capelli, esfoliazione cutanea, ipopigmentazione cutanea |
Ulcera cutanea, telangectasia | |
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Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo |
artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità | Dolore toracico muscolo-scheletrico, osteonecrosi della mandibola/mascella | Rabdomiolisi | |
| Patologie renali e urinarie | Proteinuria, disuria, ematuria | Insufficienza renale acuta | ||
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
amenorrea, emorragia vaginale |
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Classificazion e per sistemi e organi MedDRA |
Molto comuni (1/10) | Comuni (1/100, <1/10) | Non comuni (1/1.000, <1/100) | Non nota |
|---|---|---|---|---|
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazio ne |
stanchezza, infiammazione della mucosa, astenia | guarigione delle ferite compromessa, brividi, edema facciale | cisti, dolore facciale, edema localizzato | |
| Esami diagnostici |
diminuzione del peso, aumento di ALT, AST, e ALP nel siero, LDH ematica aumentata, TSHematico aumentato, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia |
Creatinfosfochinasi ematica aumentata | tempo di tromboplastina parziale attivata abbreviato, conta eosinofila aumentata, conta delle piastrine aumentata |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Un valore dell’ormone tireostimolante (TSH) superiore alla norma dopo la prima dose è stato osservato nel 57% dei pazienti trattati con cabozantinib vs. il 19% dei pazienti trattati con placebo (a prescindere dai valori basali). Il 92% dei pazienti nel braccio con cabozantinib ha avuto una tiroidectomia precoce, mentre l’89% stava assumendo ormoni tirodei prima dell’inizio del trattamento.
In uno studio clinico controllato in pazienti affetti da tumore è stato osservato un aumento dell’intervallo QT, corretto secondo Fridericia (QTcF), di 10 – 15 ms rispetto al basale il Giorno 29 (ma non il Giorno 1) dopo l’inizio del trattamento con cabozantinib (ad una dose di 140 mg una volta al giorno). Tale effetto non è stato associato ad una modificazione della morfologia dell’onda cardiaca o a comparsa di anomalie del ritmo. Nessun soggetto trattato con cabozantinib ha avuto un
QTcF >500 ms.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di cabozantinib e non è stato determinato quali possano essere i sintomi in seguito a sovradosaggio.
Qualora si sospetti sovradosaggio, l’assunzione di cabozantinib deve essere interrotta e deve essere predisposta una terapia di supporto. I parametri clinici metabolici di laboratorio devono essere monitorati almeno settimanalmente o secondo quando considerato adeguato clinicamente, al fine di valutare qualsiasi possibile tendenza a variazioni. Le reazioni avverse associate al sovradosaggio devono essere trattate con una terapia sintomatica.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, inibitore delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE26.
Meccanismo d’azione
Cabozantinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce diversi recettori tirosin chinasici (RTK, receptor tyrosine kinases) coinvolti nella crescita del tumore e nell’angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico e nella progressione metastatica del tumore. Cabozantinib è stato valutato per la sua attività inibitoria nei confronti di una serie di chinasi ed è stato individuato come un inibitore di MET (proteina recettore per il fattore di crescita epatocitico) e dei recettori di VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare [vascular endothelial growth factor]). Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi tra cui RET, il recettore di GAS6 (AXL), il recettore del fattore delle cellule staminali (KIT), nonché la Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3).
Effetti farmacodinamici
In una vasta gamma di modelli tumorali pre-clinici, cabozantinib ha mostrato effetti correlati alla dose di inibizione della crescita tumorale, di regressione del tumore e/o inibizione delle metastasi.
L’efficacia di cabozantinib è stata osservata in pazienti con carcinoma midollare della tiroide con RET mutato o non mutato (wild-type).
Dati clinici nel tumore midollare della tiroide (MTC)
Uno studio multi-centrico, randomizzato e in doppio cieco che ha confrontato cabozantinib (N = 219) con placebo (N = 111) è stato condotto in pazienti con MTC non operabile localmente avanzato o metastatico e in progressione radiografica documentata di malattia entro 14 mesi prima dell’arruolamento nello studio. L’obiettivo primario era confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) in pazienti trattati con cabozantinib vs. pazienti che assumevano placebo. Gli obiettivi secondari erano il confronto del tasso di risposta complessiva (ORR, overall response rate) e la sopravvivenza globale (OS, overall survival). Nella valutazione di PFS e ORR è stata utilizzata la revisione centralizzata, indipendente in cieco dei dati di imaging. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile.
Il risultato dell’analisi di PFS, sulla base di una revisione centralizzata secondo i criteri di valutazione RECIST, ha dimostrato una differenza statisticamente significativa nella durata della PFS con cabozantinib verso placebo: la durata mediana è stata di 11,2 mesi per soggetti nel braccio con cabozantinib verso 4,0 mesi per i soggetti nel braccio con placebo (rapporto di rischio stratificato [HR] = 0,28; 95% CI: 0,19, 0,40; p<0,0001; Figura 1). I risultati della PFS sono risultati essere coerenti in tutti i sottogruppi identificati in base alle caratteristiche basali e demografiche, tra cui il precedente trattamento con inibitori di tirosin-chinasi (che potevano comprendere agenti con azione su processi biochimici associati all’anti-angiogenesi), lo stato mutazionale RET (includendo soggetti per cui è stato documentato che non presentavano mutazioni di RET), il precedente trattamento con antitumorali o radioterapia, o la presenza di metastasi ossee.
L’ORR è stato pari rispettivamente al 27,9 % e allo 0 % in soggetti nel braccio con cabozantinib e in con quelli nel braccio placebo (p<0,0001; Tabella 2). La durata mediana delle risposte obiettive è stata pari a 14,6 mesi (95% CI: 11,1; 17,5) per soggetti nel braccio con cabozantinib.
Figura 1: Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza libera da progressione
Cometriq (n=219)
1,0 Placebo (n=111)
0,8
Probabilità
0,6
0,4
0,2
0,0
0 12 24
Mesi
| Numero di soggetti a rischio | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mese | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 |
| Cometriq | 219 | 121 | 78 | 55 | 31 | 12 | 2 | 1 |
| Placebo | 111 | 35 | 11 | 6 | 3 | 2 | 0 | 0 |
L’analisi finale della sopravvivenza globale (OS) è stata condotta dopo 218 eventi (decessi) avvenuti e mostra una tendenza all’aumento della sopravvivenza mediana pari a 5,5 mesi nel braccio con cabozantinib: mediana (mesi) 26,6 cabozantinib vs. 21,1 placebo (HR = 0,85 [95% IC: 0,64, 1,12],
p = 0,2409).
Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale
Cometriq (n=219) Placebo (n=111)
1 .0
0 .8
Probabilità
0 .6
0 .4
0 .2
0 .0
0 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2
Mesi
Tabella 2: Riassunto dei risultati principali di efficacia
| Cabozantinib | Placebo | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione mediana | 11,2 mesi | 4,0 mesi |
|
HR: 0,28 (0,19, 0,40) p <0,0001 |
||
| Sopravvivenza globale mediana | 26,6 mesi | 21,1 mesi |
|
HR: 0,85 (0,64, 1,12) p = 0,2409 |
||
|
Tasso di risposta complessiva a (95% CI) |
27,9% (21,9%, 34,5%) |
0% |
| p <0,0001 | ||
| Durata della risposta; mediana (95% CI) |
14,6 mesi (11,1, 17,5) |
N/A |
|
Tasso di controllo della malattia b (95% CI) |
55,3% (48,3%, 62,2%) |
13,5% (7,6%, 21,6%) |
| Risposta in base a calcitonina a | 47% (49/104)c | 3% (1/40) c |
| Risposta in base a CEAa | 33% (47/143) c | 2% (1/55)c |
a Risposta = CR + PR
b Tasso di controllo della malattia = SD + ORR
c Include pazienti che sono stati valutati per la risposta
Stato della mutazione RET
Dei 215 soggetti con dati sufficienti per stabilire lo stato mutazionale, il 78,6% (n=169) è stato classificato come positivo per mutazione di RET (126 dei quali erano positivi per la mutazione M918T), ed il 21,4% (n=46) è stato classificato come negativo per mutazione di RET. Per altri 115 soggetti, lo stato mutazionale di RET non poteva essere determinato o è stato considerato non chiaro. Tutti e tre i sottogruppi hanno mostrato un aumento di PFS nel braccio con cabozantinib
rispetto al braccio con placebo (HR di 0,23, 0,53 e 0,30 nei sottogruppi con stato mutazionale di RET positivo, negativo e non noto, rispettivamente). I tassi di risposta obiettiva misurati in questi sottogruppi sono stati generalmente coerenti con i risultati sulla PFS, con tassi di risposta del tumore pari al 32%, 22% e al 25% rispettivamente nei sottogruppi con stato mutazionale di RET positivo, negativo e non noto.
Un’ulteriore analisi genetica ha mostrato che una piccola proporzione di pazienti presenta mutazioni somatiche tumorali in HRAS, KRAS, o NRAS. Questi pazienti (n=16) hanno mostrato un significativo prolungamento della PFS (HR di 0,15) ed un tasso di risposta obiettiva pari al 31%. I pazienti negativi alla mutazione di RET e senza evidenza di mutazione di RAS (n=33) hanno mostrato una diminuzione del beneficio nella PFS con cabozantinib (HR di 0,87) nonché un tasso di risposta del 18% inferiore rispetto agli altri sottogruppi definiti secondo lo stato mutazionale.
Un miglioramento significativo in OS è stato riscontrato nel sottogruppo di pazienti positivi alla mutazione M918T di RET (n=81/219, braccio con cabozantinib): 44,3 mesi nel braccio con cabozantinib vs. 18,9 mesi nel braccio con placebo (HR = 0,60, p = 0,0255). Non è stato registrato alcun miglioramento in OS per i sottogruppi negativi alla mutazione RET M918T e stato mutazionale non noto.
Figura 3: Analisi di Kaplan-Meier dell’OS tra soggetti con mutazione RET M918T
Cometriq (n=81) Placebo (n=45)
1 .0
0 .8
Probabilità
0 .6
0 .4
0 .2
0 .0
0 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2
Mesi
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea del Farmaco ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con cabozantinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento delle neoplasie solide maligne (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale ed il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale di cabozantinib, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib sono raggiunti da 2 a 5 ore dopo la dose. I profili temporali di concentrazione plasmatica mostrano un secondo picco di assorbimento circa 24 ore dopo la somministrazione, ciò suggerisce che cabozantinib può essere sottoposto a ricircolo enteroepatico.
La somministrazione ripetuta giornaliera di cabozantinib a 140 mg per 19 giorni ha determinato un accumulo medio di circa 4-5 volte di cabozantinib (sulla base dei valori AUC) rispetto alla somministrazione di una singola dose; lo stato stazionario è stato raggiunto intorno al Giorno 15.
Un pasto con alimenti ricchi di grassi ha aumentato moderatamente i valori di Cmax e AUC (rispettivamente del 41% e 57%) rispetto a condizioni di digiuno in volontari sani a cui è stata somministrata una singola dose orale di 140 mg di cabozantinib. Non vi sono informazioni sul preciso effetto del cibo quando quest’ultimo è assunto un’ora dopo la somministrazione di cabozantinib.
Distribuzione
Cabozantinib è altamente legato alle proteine umane plasmatiche in vitro (≥ 99,7%). Sulla base del modello farmacocinetico di popolazione, il volume di distribuzione (V/F) è pari circa a 349 L
(SE: ± 2,73%). Il legame con le proteine non è risultato alterato in soggetti con funzionalità epatica o renale lievemente o moderatamente compromessa.
Biotrasformazione
Cabozantinib è metabolizzato in vivo. Quattro metaboliti sono presenti nel plasma ad esposizioni (AUC) maggiori del 10% rispetto al metabolita progenitore: XL184-N-ossido, prodotto di scissione dell’ammide XL184, XL184 monoidrossi solfato e il prodotto di scissione solfato del 6-desmetil ammide. I due metaboliti non coniugati (XL184-N-ossido e prodotto della scissione dell’ammide
XL184), che rappresentano ognuno <10% dell’esposizione totale correlata al farmaco, possiedono
<1% della potenza di inibizione della chinasi rispetto a cabozantinib.
Cabozantinib è un substrato del metabolismo in vitro di CYP3A4, dal momento che un anticorpo neutralizzante CYP3A4 ha inibito la formazione del metabolita XL184 N-ossido per una
quantità >80% in un’incubazione in microsomi di fegato umano (HLM) catalizzata da NADPH; al contrario, gli anticorpi neutralizzanti di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 non hanno avuto alcun effetto sulla formazione del metabolita di cabozantinib. Un anticorpo neutralizzante di CYP2C9 ha mostrato un effetto minimo sulla formazione del metabolita di cabozantinib (vale a dire, una riduzione <20%).
Eliminazione
L’emivita plasmatica terminale di cabozantinib in studi a dose singola condotti su volontari sani è pari a circa 120 ore. In un’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance media (CL/F) allo stato stazionario nei pazienti affetti da neoplasia è pari a 4,4 L/h. In un periodo di raccolta di 48 giorni successivi a una dose singola di 14C-cabozantinib nei volontari sani, circa l’81% della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle feci (il 54%) e nelle urine (il 27%).
Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti
Compromissione renale
I risultati di uno studio condotto su pazienti con compromissione renale indicano che i rapporti di media geometrica dei minimi quadrati relativi all’esposizione plasmatica di cabozantinib, Cmax e AUC0-inf , sono stati del 19% e del 30% più alti nei soggetti con compromissione renale lieve (90% CI per Cmax dal 91,60% al 155,51%; per AUC0-inf dal 98,79% al 171,26%) e del 2% e del 6-7% più alti (90% CI per Cmax dal 78,64% al 133,52%; per AUC0-inf dal 79,61% al 140,11%) nei soggetti con compromissione renale moderata rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. I pazienti con compromissione renale grave non sono stati studiati.
Compromissione epatica
I risultati di uno studio condotto sui pazienti con compromissione epatica indicano che l’esposizione (AUC0-inf) è aumentata rispettivamente dell’81% e del 63% nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (90% CI per AUC0-inf: dal 121,44% al 270,34% per compromissione epatica lieve e dal 107,37% al 246,67% per compromissione epatica moderata). I pazienti con compromissione epatica grave non sono stati studiati.
Non sono disponibili dati per stabilire differenze nella farmacocinetica in base alla razza.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali a livelli di esposizione simili a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza nell’impiego clinico, sono le seguenti:
In studi a dose ripetuta su ratti e cani con durata fino a 6 mesi, gli organi bersaglio della tossicità sono risultati l’apparato gastrointestinale, il midollo osseo, i tessuti linfoidi, il rene, il surrene e l’apparato riproduttivo. Il livello di “nessun effetto avverso osservato” (NOAEL) per questi risultati era inferiore ai livelli di esposizione clinica nell’uomo alla dose terapeutica desiderata.
Cabozantinib non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in una batteria standard di saggi genotossici. Il potenziale carcinogenico di cabozantininb è stato valutato in due specie: il topo transgenico rasH2 ed il ratto Sprague-Dawley. Nello studiodi carcinogenicità a due anni nel ratto, l’effetto neoplastico correlato a cabozantinib è consistito in un aumento dell’incidenza di feocromocitoma benigno, da solo o in combinazione con feocromocitoma maligno/ complesso della midollare del surrene in entrambi i sessi ad esposizioni ben inferiori rispetto a quelle previste nell’uomo. La rilevanza clinica delle lesioni neoplastiche osservate nei ratti è incerta,
ma verosimilmente bassa. Cabozantinib non è risultato cancerogeno in modelli di topo di tipo rasH2 ad un’esposizione leggermente superiore all’esposizione terapeutica umana prevista.
Gli studi di fertilità nei ratti hanno mostrato una ridotta fertilità nei maschi e nelle femmine. Inoltre, è stata osservata ipospermatogenesi nei cani maschi a livelli di esposizione inferiori a quelli clinici nell’uomo alla dose terapeutica desiderata.
Sono stati realizzati studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli. Nei ratti, cabozantinib ha provocato perdita post-impianto, idrope fetale, palatoschisi/labioschisi, aplasia della cute e coda annodata o rudimentale. Nei conigli, cabozantinib ha causato modifiche dei tessuti molli del feto (dimensione ridotta della milza, lobo intermedio del polmone piccolo o mancante), e l’aumento dell’incidenza di malformazioni fetali totali. Il NOAEL per la tossicità embrio-fetale ed i valori per la teratogenicità sono risultati sotto i livelli di esposizione clinica nell’uomo alla dose terapeutica desiderata.
I ratti giovani (paragonabili ad una popolazione pediatrica >2 anni di età) a cui è stato somministrato cabozantinib hanno mostrato un aumento nei parametri di globuli bianchi, una diminuzione dell’ematopoiesi, un apparato riproduttivo femminile pubescente immaturo (senza ritardo nell’apertura vaginale), anomalie nei denti, riduzione della densità e del contenuto minerale osseo, pigmentazione epatica ed iperplasia del dotto biliare. I reperti uterini/ovarici e la diminuzione dell’ematopoiesi sono apparsi transitori, mentre gli effetti sui parametri ossei e la pigmentazione epatica si sono mantenuti.
Non sono state effettuate valutazioni su ratti giovani (paragonabili ad una popolazione pediatrica <2 anni di età).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Sodio amido glicolato Silice colloidale anidra Acido stearico
Involucro della capsula Gelatina
Ferro ossido nero (E172) (solo per le capsule di 20 mg) Ferro ossido rosso (E172) (solo per le capsule di 80 mg) Titanio diossido (E171)
Inchiostro di stampa Gommalacca
Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25ºC.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni blister PVC/PE/PCTFE-Al con supporto in alluminio, sigillate in una confezione secondaria termosaldata.
Confezioni blister contenenti:
7 x 20 mg e 7 x 80 mg capsule (dose giornaliera di 100 mg; fornitura per 7 giorni)
21 x 20 mg e 7 x 80 mg capsule (dose giornaliera di 140 mg; fornitura per 7 giorni)
Confezione per 28 giorni contenente:
56 capsule (4 confezioni blister di: 7 x 20 mg e 7 x 80 mg) (dose giornaliera di 100 mg; fornitura per
28 giorni)
112 capsule (4 confezioni blister di: 21 x 20 mg e 7 x 80 mg) (dose giornaliera di 140 mg; fornitura
per 28 giorni)
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/13/890/002 7 x 20 mg e 7 x 80 mg capsule (dose giornaliera di 100 mg; fornitura per 7 giorni)
EU/1/13/890/003 21 x 20 mg e 7 x 80 mg capsule (dose giornaliera di 140 mg; fornitura per 7 giorni)
EU/1/13/890/005 56 capsule (4 confezioni blister di: 7 x 20 mg e 7 x 80 mg) (dose giornaliera di
100 mg; fornitura per 28 giorni)
EU/1/13/890/006 112 capsule (4 confezioni blister di: 21 x 20 mg and 7 x 80 mg) (dose giornaliera di 140 mg; fornitura per 28 giorni)
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 21 marzo 2014 Data dell’ultimo rinnovo: 28 marzo 2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/03/2020