Cubicin

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Cubicin  Ev Polv 500 mg 50 mg/ml   (Daptomicina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:J01XX09 AIC:037151026 Prezzo:169,3 Ditta: Msd Italia Srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Cubicin?

Cubicin 500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Cubicin?

Ogni flaconcino contiene daptomicina 500 mg.

Dopo la ricostituzione con 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) 1 ml contiene 50 mg di daptomicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Cubicin?

Polvere per soluzione iniettabile o per infusione

Liofilizzato o polvere di colore da giallo pallido a marrone chiaro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Cubicin? Per quali malattie si prende Cubicin?

Cubicin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).

Pazienti adulti con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Si raccomanda che la decisione di utilizzare daptomicina sia presa considerando la sensibilità antibatterica dell’organismo e basata sul parere di un esperto. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Pazienti adulti con batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cSSTI.

La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di anaerobi, Cubicin deve essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati.

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Cubicin? qual è il dosaggio raccomandato di Cubicin? Quando va preso nella giornata Cubicin

Gli studi clinici sui pazienti sono stati condotti somministrando daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti. Non c'è esperienza clinica nei pazienti per la somministrazione di daptomicina mediante iniezione della durata di 2 minuti. Questo modo di somministrazione è stato studiato solo nei volontari sani. Tuttavia, se paragonato alle stesse dosi somministrate per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nel profilo di sicurezza della daptomicina (vedere anche i paragrafi 4.8 e 5.2).

Posologia

Adulti

- cSSTI senza concomitante batteriemia da Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg viene somministrato una volta ogni 24 ore per 7-14 giorni o fino alla risoluzione dell'infezione (vedere paragrafo 5.1).

- cSSTI con concomitante batteriemia da Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg viene somministrato una volta ogni 24 ore. Per l'aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale vedere di seguito. Può essere necessario prolungare la durata della terapia per più di 14 giorni in funzione del possibile rischio di complicazioni nel singolo paziente.

- Nota o sospetta endocardite infettiva del cuore destro da Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg/kg viene somministrato una volta ogni 24 ore. Per l'aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale vedere di seguito. La durata della terapia deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali disponibili.

Cubicin viene somministrato per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9% (vedere paragrafo 6.6). La frequenza di somministrazione non deve essere superiore ad una volta al giorno

Compromissione della funzionalità renale

La daptomicina viene eliminata principalmente per via renale.

Alla luce della limitata esperienza clinica (vedere la tabella e le sottostanti annotazioni) Cubicin deve essere utilizzato in pazienti con qualsiasi grado di compromissione della funzionalità renale (CrCl < 80 ml/min) solo quando si considera che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale. La risposta al trattamento, la funzione renale e i livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere attentamente monitorati in tutti i pazienti con qualsiasi grado di compromissione della funzionalità renale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale sulla base dell'indicazione e della clearance della creatinina

Indicazione d'uso Clearance della creatinina Raccomandazione posologica Commenti
cSSTI senza batteriemia da S. aureus ≥ 30 ml/min 4 mg/kg una volta al giorno Vedere paragrafo 5.1
< 30 ml/min 4 mg/kg ogni 48 ore (1, 2)
RIE o cSSTI associata a batteriemia da S. aureus ≥ 30 ml/min 6 mg/kg una volta al giorno Vedere paragrafo 5.1
< 30 ml/min 6 mg/kg ogni 48 ore (1, 2)

(1) La sicurezza e l'efficacia dell'aggiustamento dell'intervallo di dose non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e le raccomandazioni derivano da studi di farmacocinetica e dai risultati di modelli farmacocinetici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

(2) Gli stessi aggiustamenti posologici derivanti dai dati di farmacocinetica nei volontari e dai modelli farmacocinetici, sono raccomandati per pazienti in emodialisi (HD) o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Quando possibile, Cubicin deve essere somministrato alla fine della dialisi nel giorno della dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando Cubicin viene somministrato ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (Classe B di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Dal momento che non sono disponibili i dati per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (Classe C di Child-Pugh), è richiesta cautela nella somministrazione di Cubicin a questa tipologia di pazienti.

Pazienti anziani

Le dosi raccomandate devono essere somministrate ai pazienti anziani, ad eccezione di quelli che presentano grave compromissione della funzionalità renale (vedere punto precedente e paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Gli schemi posologici raccomandati in base all'età per i pazienti pediatrici con cSSTI sono mostrati di seguito.

Gruppo di età Dosaggio Durata della terapia
da 12 a 17 anni 5 mg/kg una volta ogni 24 ore Fino a 14 giorni
da 7 a 11 anni 7 mg/kg una volta ogni 24 ore
da 2 a 6 anni 9 mg/kg una volta ogni 24 ore
da 1 a < 2 anni 10 mg/kg una volta ogni 24 ore

Cubicin viene somministrato per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9% (vedere paragrafo 6.6). Cubicin non deve essere usato più di una volta al giorno.

I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati al basale e a intervalli regolari (almeno settimanalmente) durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Cubicin non deve essere somministrato a pazienti pediatrici di età inferiore a un anno per via del rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (sia periferico e/o centrale) che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).

La sicurezza e l'efficacia di Cubicin non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età al di sotto di 18 anni con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus o con batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando associata a RIE o a cSSTI. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Negli adulti, Cubicin viene somministrato per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 30 minuti o per iniezione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 2 minuti.

Nei pazienti pediatrici di età da 7 a 17 anni, Cubicin viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). Nei pazienti pediatrici di età da 1 a 6 anni, Cubicin viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 6.6).


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Cubicin?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Cubicin? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Cubicin?

Generali

Se viene identificato un focolaio di infezione diverso da cSSTI o RIE dopo l’inizio della terapia con Cubicin, si deve prendere in considerazione l’istituzione di una terapia antibatterica alternativa che si sia dimostrata efficace nel trattamento dello specifico tipo di infezione(i) presente(i).

Reazioni anafilattiche e di ipersensibilità

Sono state riportate con Cubicin reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Se si verifica una reazione allergica a Cubicin, si deve interrompere l’uso e istituire una terapia appropriata.

Polmonite

Gli studi clinici hanno dimostrato che Cubicin non è efficace nel trattamento della polmonite. Cubicin non è quindi indicato nel trattamento della polmonite.

RIE da Staphylococcus aureus

I dati clinici sull’uso di Cubicin nel trattamento della RIE da Staphylococcus aureus si limitano a 19 pazienti (vedere “Datì derìvantì dalle sperìmentazìonì clìnìche” al paragrafo 5.1).

Non è stata dimostrata l’efficacia di Cubicin in pazienti con infezioni di protesi valvolari o con endocardite infettiva del cuore sinistro da Staphylococcus aureus.

Infezioni profonde

I pazienti con infezioni profonde devono essere sottoposti, senza indugio, a qualsiasi intervento chirurgico necessario (ad es., sbrigliamento, rimozione di dispositivi protesici, intervento di sostituzione valvolare).

Infezioni da enterococchi

Non ci sono evidenze sufficienti a consentire di trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica di Cubicin nei confronti di infezioni da enterococchi, compresi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium. Inoltre, gli schemi posologici di daptomicina che potrebbero essere adeguati per il trattamento di infezioni enterococciche, con o senza batteriemia, non sono stati determinati. Sono stati riportati fallimenti della terapia con daptomicina nel trattamento di infezioni enterococciche, nella maggior parte dei casi associate a batteriemia. In alcuni casi il fallimento terapeutico è stato correlato

alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o conclamata resistenza alla daptomicina (vedere paragrafo 5.1).

Microrganismi non sensibili

L’uso di antibatterici può promuovere l’iperproliferazione di microrganismi non sensibili. Se in corso di terapia si manifesta una sovrainfezione si devono adottare misure appropriate.

Diarrea associata a Clostridium difficile

Con Cubicin è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) (vedere paragrafo 4.8). In caso di CDAD sospetta o confermata, può essere necessario interrompere l’uso di Cubicin e iniziare un trattamento appropriato, come indicato dal punto di vista clinico.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Cubicin? Quali alimenti possono interferire con Cubicin?

Sono stati osservati un falso prolungamento del tempo di protrombina (PT) e l’innalzamento del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando venivano utilizzati per il saggio alcuni reagenti di tromboplastina ricombinante (vedere anche paragrafo 4.5).

Creatinfosfochinasi e miopatia

Durante la terapia con Cubicin, sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di creatinfosfochinasi (CPK; isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere anche paragrafì 4.5, 4.8 e 5.3). Negli studi clinici, l’aumento marcato nella CPK plasmatica a > 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) senza sintomi muscolari è stato osservato più comunemente nei pazienti trattati con Cubicin (1,9%) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5%). Pertanto, si raccomanda:

di misurare la CPK plasmatica al basale e, successivamente, ad intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) durante la terapia in tutti i pazienti.

di misurare la CPK più frequentemente (ad es., ogni 2-3 giorni almeno durante le prime due settimane di trattamento) nei pazienti che presentano un rischio più elevato di insorgenza di miopatia, ad esempio nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado (clearance della creatinina < 80 ml/min; vedere anche paragrafo 4.2), compresi quelli in emodialisi o CAPD, e nei pazienti che assumono altri medicinali la cui associazione alla miopatia è nota (ad es., inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).

di prendere in considerazione, all’avvio della terapia con daptomicina, la possibilità che i pazienti, con valori di CPK che superano di 5 volte il limite superiore del valore normale al basale, siano a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina, dal momento che tale possibilità non può essere esclusa; nel caso in cui la daptomicina venga somministrata, questa tipologia di pazienti deve essere monitorata con frequenza superiore ad una volta alla settimana.

di non somministrare Cubicin ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio.

di sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali segni e sintomi che possono essere suggestivi di miopatia.

di monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore, sensibilità, debolezza e crampi muscolari. Se il livello di CPK supera di 5 volte il limite superiore del valore normale, la somministrazione di Cubicin deve essere sospesa in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile.

Neuropatia periferica

I pazienti che, durante la terapia con Cubicin, manifestano segni e sintomi suggestivi di neuropatia periferica devono essere esaminati e si deve prendere in considerazione l’opportunità di sospendere il trattamento con daptomicina (vedere paragrafì 4.8 e 5.3).

Popolazione pediatrica

Cubicin non deve essere somministrato a pazienti pediatrici di età inferiore ad un anno per il rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (sia periferico e/o centrale) che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).

Polmonite eosinofila

Sono stati segnalati casi di polmonite eosinofila nei pazienti a cui è stato somministrato Cubicin (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi segnalati associati a Cubicin, i pazienti hanno sviluppato febbre, dispnea con insufficienza respiratoria ipossica e infiltrati polmonari diffusi o polmonite in organizzazione. La maggioranza dei casi si è verificata dopo oltre 2 settimane di trattamento con Cubicin ed è migliorata dopo sospensione di Cubicin e inizio di terapia steroidea. Dopo una nuova esposizione sono state segnalate recidive di polmoniti eosinofile. I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi durante il trattamento con Cubicin devono essere sottoposti ad una tempestiva visita medica, comprensiva, se appropriato, di lavaggio broncoalveolare per escludere altre cause (ad es., infezioni batteriche, infezioni micotiche, parassiti, altri medicinali). Il trattamento con Cubicin deve essere interrotto immediatamente e se appropriato si deve iniziare il trattamento con steroidi per via sistemica.

Compromissione renale

Sono stati segnalati casi di compromissione renale durante il trattamento con Cubicin. La presenza di compromissione renale severa può, di per sé, anche predisporre il paziente all’aumento dei livelli di daptomicina che, a sua volta, può aumentare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere puntì precedentì).

Nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min è necessario modificare l’intervallo tra le dosi di Cubicin (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia della modifica dell’intervallo tra le dosi non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e la raccomandazione si basa principalmente su dati di modelli farmacocinetici. Cubicin deve essere somministrato solo a questa tipologia di pazienti quando si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.

Prima di iniziare la terapia con Cubicin, cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin ai pazienti che presentano già un certo grado di compromissione renale (clearance della creatinina

< 80 ml/min). Si consiglia il monitoraggio regolare della funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2).

Si consiglia il monitoraggio della funzionalità renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzionalità renale preesistente (vedere anche paragrafo 4.5).

Obesità

Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (IMC) > 40 kg/m2 ma con una clearance della creatinina > 70 ml/min, l’AUC0-∞ della daptomicina è risultata significativamente più elevata (media superiore del 42%) rispetto all’identico gruppo di controllo di non obesi. Alla luce del fatto che i dati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, si raccomanda cautela nel suo uso. Tuttavia, non esistono attualmente evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450). È poco probabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.

Gli studi di interazione di Cubicin sono stati condotti con aztreonam, tobramicina, warfarin e probenecid. La daptomicina non ha effetto sulla farmacocinetica di warfarin o probenecid, né questi

medicinali alterano la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina non viene significativamente alterata dall’aztreonam.

Sebbene si siano osservate piccole variazioni della farmacocinetica di daptomicina e tobramicina quando co-somministrate mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti usando una dose di Cubicin di 2 mg/kg, tali variazioni non sono risultate statisticamente significative. Alle dosi approvate di Cubicin, l’interazione tra daptomicina e tobramicina non è nota. Si raccomanda cautela quando Cubicin è co-somministrato con tobramicina.

L’esperienza sulla somministrazione concomitante di Cubicin e warfarin è limitata. Non sono stati condotti studi su Cubicin con anticoagulanti diversi dal warfarin. L’attività anticoagulante nei pazienti che ricevono Cubicin e warfarin deve essere controllata sin dall’inizio per diversi giorni dopo che è stata istituita la terapia con Cubicin.

L’esperienza sulla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia (ad es., inibitori dell’HGM-CoA reduttasi) è limitata. Sono stati tuttavia osservati alcuni casi di innalzamento marcato nei livelli di CPK e di rabdomiolisi nei pazienti che assumevano uno di questi medicinali allo stesso tempo con Cubicin. Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, se possibile, l’uso degli altri medicinali associati a miopatia durante il trattamento con Cubicin, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora sia impossibile evitare la co-somministrazione, i livelli di CPK devono essere misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti devono essere inoltre monitorati attentamente per accertare l’eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia. Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.

Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la co-somministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es., FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un’interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata da effetti renali aggiuntivi. Pertanto, è richiesta cautela nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per la capacità di ridurre la filtrazione renale.

Durante l’osservazione post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (PT/INR). Tale interferenza ha provocato un falso prolungamento del PT e un aumento dell’INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel PT/INR nei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del PT e l’INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi (vedere paragrafo 4.4).


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cubicin si può prendere in gravidanza? Cubicin si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Cubicin non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità, ossia solo se il beneficio atteso superi il possibile rischio.

Allattamento

In uno studio su un singolo caso nell’uomo, Cubicin è stato somministrato per via endovenosa ogni giorno per 28 giorni ad una madre che allattava, ad una dose di 500 mg/die e al giorno 27 sono stati raccolti campioni del latte della paziente nel corso delle 24 ore. La più alta concentrazione di daptomicina misurata nel latte materno è risultata essere 0,045 µg/ml, che corrisponde ad una

concentrazione bassa. Pertanto, sino a quando non si avrà una maggiore esperienza, l’allattamento deve essere interrotto quando Cubicin viene somministrato a donne che allattano.

Fertilità

Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Cubicin? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Cubicin?

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che Cubicin induca effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Cubicin? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Cubicin?

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, Cubicin è stato somministrato a 2.011 soggetti. Nell'ambito di questi studi, 1.221 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 4 mg/kg, di questi 1.108 erano pazienti e 113 volontari sani; 460 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 6 mg/kg, di questi 304 erano pazienti e 156 volontari sani. Sono state segnalate reazioni avverse (ossia quelle che, secondo lo sperimentatore, sono possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate al medicinale) con frequenze simili per Cubicin e per gli schemi posologici di confronto.

Le reazioni avverse riportate più frequentemente (con frequenza comune (≥ 1/100, < 1/10)) sono: infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, infezione da candida, anemia, ansia, insonnia, capogiro, cefalea, ipertensione, ipotensione, dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea, flatulenza,gonfiore e tensione addominali, test di funzionalità epatica anormale (aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP)), eruzione cutanea, prurito, dolore alle estremità, aumento della creatinfosfochinasi (CPK) serica, reazioni al sito di somministrazione, piressia, astenia.

Reazioni avverse riportate meno frequentemente ma più gravi comprendono reazioni di ipersensibilità, polmonite eosinofila, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema e rabdomiolisi.

Tabella delle reazioni avverse

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante la terapia e il follow-up, con frequenza corrispondente a molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse da studi clinici e da segnalazioni post-marketing

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni Comune: Infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, infezione da candida
Non comune: Fungemia
Non nota *: Diarrea associata a Clostridium difficile**
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Anemia
Non comune: Trombocitemia, eosinofilia, aumento dell'INR (rapporto internazionale normalizzato)
Raro: Prolungamento del PT (tempo di protrombina)
Disturbi del sistema immunitario Non nota*: Ipersensibilità**, riportata con segnalazioni isolate spontanee comprendenti, ma non limitate a: angioedema, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eosinofilia polmonare, eruzione vescicolobollosa con compromissione delle membrane mucose e sensazione di gonfiore orofaringeo
Non nota*: Anafilassi**
Non nota*: Reazioni all'infusione, che comprendevano i seguenti sintomi: tachicardia, sibilo respiratorio, piressia, rigidità, vampate sistemiche, vertigini, sincope e sapore metallico in bocca
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: Riduzione dell'appetito, iperglicemia, squilibrio elettrolitico
Disturbi psichiatrici Comune: Ansietà, insonnia
Patologie del sistema nervoso Comune: Capogiro, cefalea
Non comune: Parestesia, alterazione del gusto, tremore
Non nota*: Neuropatia periferica**
Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune: Vertigini
Patologie cardiache Non comune: Tachicardia sopraventricolare, extrasistole
Patologie vascolari Comune: Ipertensione, ipotensione
Non comune: Vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota*: Polmonite eosinofila1**, tosse
Patologie gastrointestinali Comune: Dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea, flatulenza,gonfiore e tensione addominali
Non comune: Dispepsia, glossite
Patologie epatobiliari Comune: Test di funzionalità epatica anormale2 (aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP))
Raro: Ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Eruzione cutanea, prurito
Non comune: Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolore alle estremità, aumento della creatinfosfochinasi (CPK)2 serica
Non comune: Miosite, aumento della mioglobina, debolezza muscolare, dolore muscolare, artralgia, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) serica
Non nota*: Rabdomiolisi3 **
Patologie renali e urinarie Non comune: Compromissione della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale, aumento della creatinina serica
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: Vaginite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Reazioni a livello del sito somministrazione, di piressia, astenia
Non comune: Affaticamento, dolore

* Sulla base delle segnalazioni post-marketing. Poiché queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile definire in modo affidabile la loro frequenza, che è quindi classificata come non nota.

** Vedere paragrafo 4.4.

1 Sebbene non sia nota l'incidenza esatta della polmonite eosinofila associata a daptomicina, attualmente il numero di segnalazioni spontanee è molto basso (< 1/10.000).

2 In alcuni casi di miopatia accompagnata da innalzamento della CPK e sintomi muscolari, i pazienti presentavano anche un aumento delle transaminasi, probabilmente correlato agli effetti muscolo-scheletrici. Nella maggioranza dei casi, l'aumento delle transaminasi era di Grado 1-3 e si risolveva dopo la sospensione del trattamento.

3 Laddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti si è visto che circa il 50% dei casi si è manifestato in presenza di compromissione della funzionalità renale preesistente o in presenza di terapia concomitante con medicinali noti per indurre la rabdomiolisi.

I dati sulla sicurezza della somministrazione di daptomicina mediante iniezione endovenosa da 2 minuti derivano da due studi di farmacocinetica in volontari sani. Sulla base dei risultati di questi studi, entrambi i metodi di somministrazione, l'iniezione endovenosa da 2 minuti e l'infusione endovenosa da 30 minuti, hanno avuto profili simili di sicurezza e tollerabilità. Non ci sono state differenze di rilievo nella tollerabilità locale o nella natura e frequenza delle reazioni avverse.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Cubicin? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Cubicin?

In caso di sovradosaggio, si consiglia una terapia di supporto. La daptomicina viene eliminata lentamente dall’organismo mediante emodialisi (circa il 15% della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 4 ore) o dialisi peritoneale (circa l’11% della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 48 ore).


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Cubicin? qual è il meccanismo di azione di Cubicin?

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici.

Codice ATC: J01XX09.

Meccanismo d'azione

La daptomicina è un prodotto lipopeptidico ciclico naturale, attivo solo contro i batteri Gram-positivi.

Il meccanismo d'azione è dato dalla capacità della daptomicina di legarsi (in presenza di ioni di calcio) alle membrane batteriche delle cellule nella fase sia proliferativa che stazionaria, inducendo la depolarizzazione e la rapida inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e dell'RNA. Questa azione porta alla morte cellulare dei batteri con lisi cellulare trascurabile.

Rapporto PK/PD

In vitro in vivo nei modelli animali, la daptomicina mostra una rapida azione battericida, dipendente dalla concentrazione, contro gli organismi Gram-positivi. Nei modelli animali, l'AUC/MIC e la Cmax/MIC si correlano all'efficacia e alla prevista uccisione dei batteri in vivo a dosi singole equivalenti alle dosi di 4 mg/kg/die e di 6 mg/kg/die nell'uomo.

Meccanismi di resistenza

Sono stati segnalati ceppi con una diminuita sensibilità alla daptomicina, specialmente durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o dopo somministrazione per periodi prolungati. In particolare, in pazienti con infezioni da Staphylococcus aureusEnterococcus faecalis Enterococcus faecium, compresi pazienti con batteriemia, sono stati segnalati casi di fallimento terapeutico che sono stati correlati alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o resistenza conclamata alla daptomicina.

Il(i) meccanismo(i) di resistenza alla daptomicina non è(sono) ancora completamente noto(i).

Breakpoint

Il breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabilito dall'EUCAST (European Committeeon Antimicrobial Susceptibility Testing) per gli stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S. pneumoniae) sono Sensibile ≤ 1 mg/l e Resistente > 1 mg/l.

Sensibilità

Per specie selezionate, la prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Se del caso, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l'utilità dell'agente, almeno per alcuni tipi di infezione.

Specie comunemente sensibili
Staphylococcus aureus *
Staphylococcus haemolyticus
Stafilococchi coagulase-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae sottospecie equisimilis*
Streptococcus pyogenes*
Streptococchi di gruppo G
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp
Organismi intrinsecamente resistenti
Organismi Gram-negativi

denota le specie contro le quali si ritiene che l'attività sia stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici.

Efficacia e sicurezza clinica

In due sperimentazioni cliniche sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il 36% dei pazienti trattati con Cubicin soddisfaceva i criteri di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Il tipo più comune di infezione trattata era l'infezione delle lesioni (38% dei pazienti), mentre il 21% presentava ascessi maggiori. Nel decidere se utilizzare Cubicin, vanno prese in considerazione queste limitazioni della popolazione di pazienti trattata.

In uno studio clinico randomizzato controllato in aperto su 235 pazienti con batteriemia da Staphylococcus aureus (ossia almeno una coltura ematica positiva per Staphylococcus aureus prima di ricevere la prima dose) 19 pazienti, su 120 trattati con Cubicin, rispondevano ai criteri per la RIE. Di questi 19 pazienti 11 erano infetti da Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina e 8 da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. Le percentuali di successo nei pazienti con RIE

sono descritte nella tabella sottostante.

Popolazione Daptomicina Confronto Differenze nel successo
n/N (%) n/N (%) Tasso (IC 95%)
Popolazione ITT (intention to treat)
RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6; 31,3)
Popolazione PP (per protocollo)
RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7; 44,7)

E' stata osservata la mancata risposta al trattamento a causa di infezioni da Staphylococcus aureus persistenti o recidivanti in 19/120 (15,8%) pazienti trattati con Cubicin; in 9/53 (16,7%) pazienti trattati con vancomicina e in 2/62 (3,2%) pazienti trattati con penicillina semisintetica antistafilococco. Nell'ambito di queste mancate risposte sei pazienti trattati con Cubicin ed un paziente trattato con vancomicina erano infetti da Staphylococcus aureus e avevano sviluppato un aumento della MICs di daptomicina durante o a seguito della terapia (vedere sopra "Meccanismi di resistenza"). La maggior parte dei pazienti che non hanno risposto alla terapia, a causa di infezione da Staphylococcus aureus persistente o recidivante, presentavano infezione profonda e non erano stati sottoposti ai necessari interventi chirurgici.

La sicurezza e l'efficacia di daptomicina sono state valutate in pazienti pediatrici di età da 1 a 17 anni (Studio DAP-PEDS-07-03) con cSSTI causata da patogeni Gram positivi. I pazienti sono stati arruolati con un approccio graduale in gruppi di età ben definiti e trattati con dosi età-dipendenti una volta al giorno per un massimo di 14 giorni, come segue:

• Gruppo di età 1 (n=113): da 12 a 17 anni trattati con daptomicina alla dose di 5 mg/kg o con terapia standard (Standard-Of-Care, SOC);

• Gruppo di età 2 (n=113): da7 a 11 anni trattati con daptomicina alla dose di 7 mg/kg o con SOC;

• Gruppo di età 3 (n=125): da 2 a 6 anni trattati con daptomicina alla dose di 9 mg/kg o con SOC;

• Gruppo di età 4 (n=45): da 1 a < 2 anni trattati con daptomicina alla dose di 10 mg/kg o con SOC.

L'obiettivo primario dello Studio DAP-PEDS-07-03 era la valutazione della sicurezza del trattamento. Gli obiettivi secondari comprendevano una valutazione di efficacia di dosi età-dipendenti di daptomicina somministrata per via endovenosa rispetto alla terapia standard. Il principale endpoint di efficacia era l'esito clinico definito dallo sponsor alla valutazione della cura (TOC), rilevato da un medico in cieco.

Nello studio sono stati trattati un totale di 389 soggetti, inclusi 256 e 133 soggetti che avevano ricevuto daptomicina e terapia standard, rispettivamente. In tutte le popolazioni le percentuali di successo clinico erano paragonabili tra i bracci di trattamento con daptomicina e terapia standard, supportando l'analisi di efficacia primaria nella popolazione ITT.

Successo clinico
DAP n/N (%) SOC n/N (%) differenza %
Popolazione Intent-to-treat 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0
Popolazione Intent-to-treat modificata 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9
Valutabile clinicamente 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5
Valutabile microbiologicamente (ME) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8

Inoltre il tasso di risposta terapeutica complessiva è stata simile nei bracci di trattamento con daptomicina e SOC per le infezioni da MRSA, MSSA e Streptococcus pyogenes (vedere tabella di seguito; popolazione ME); i tassi di risposta sono stati > 94% per entrambi i bracci di trattamento per questi comuni patogeni.

Sommario della risposta terapeutica complessiva per tipo di patogeno al basale (popolazione ME):

Patogeno Tasso di successo n/N (%)
Cubicin Confronto
Staphylococcus aureus meticillino sensibile (MSSA) 68/69 (99%) 28/29 (97%)
Staphylococcus aureus meticillino resistente (MRSA) 63/66 (96%) 34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%)

a Soggetti che hanno raggiunto il successo clinico (Risposta Clinica di "Cura" o "Migliorata") e successo microbiologico (risposta a livello di patogeno di "Eradicato" o "Presunto eradicato") sono classificati come successo terapeutico complessivo.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Cubicin? Per quanto tempo rimane nell'organismo Cubicin? In quanto tempo Cubicin viene eliminato dall'organismo?

La farmacocinetica della daptomicina è generalmente lineare ed indipendente dal tempo a dosi comprese tra 4 e 12 mg/kg somministrate in dose singola giornaliera mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti per un periodo fino a 14 giorni nei volontari sani. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte alla terza dose giornaliera.

Nell’intervallo delle dosi terapeutiche approvate da 4 a 6 mg/kg, la daptomicina somministrata mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti mostra anche una farmacocinetica proporzionale alla dose. Nei soggetti sani si è riscontrata una esposizione paragonabile (AUC e Cmax) dopo somministrazione di daptomicina per iniezione endovenosa della durata di 2 minuti o per infusione endovenosa della durata di 30 minuti.

Gli studi su animali hanno dimostrato che la daptomicina non viene assorbita in misura significativa dopo la somministrazione orale.

Distribuzione

Nei soggetti adulti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario della daptomicina è risultato di circa 0,1 l/kg ed indipendente dalla dose. Gli studi di distribuzione tissutale nei ratti hanno evidenziato che la daptomicina sembra attraversare solo in minima parte la barriera ematoencefalica e placentare dopo la somministrazione di una dose singola o di dosi multiple.

La daptomicina lega reversibilmente le proteine plasmatiche umane in un modo indipendente dalla concentrazione. Nei volontari sani e nei pazienti trattati con daptomicina, il legame con le proteine era in media pari al 90%, compresi i soggetti con compromissione renale.

Biotrasformazione

Negli studi in vitro, la daptomicina non è stata metabolizzata dagli enzimi microsomiali epatici umani. Gli studi in vitro con gli epatociti umani indicano che la daptomicina non inibisce nè induce l’attività delle seguenti isoforme del citocromo P450 umano: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1e 3A4. È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.

Dopo infusione con daptomicina-14C in adulti sani, la radioattività plasmatica è risultata simile alla concentrazione determinata con la titolazione microbiologica. Nelle urine sono stati rilevati metaboliti inattivi, determinati mediante la differenza tra le concentrazioni radioattive totali e le concentrazioni microbiologicamente attive. In un altro studio nessun metabolita è stato osservato nel plasma, mentre nelle urine sono state trovate quantità trascurabili di tre metaboliti ossidativi e di un composto non identificato. Il sito del metabolismo non è stato identificato.

Eliminazione

La daptomicina viene escreta principalmente per via renale. Nell’uomo, la somministrazione concomitante di probenecid e daptomicina non ha effetti sulla farmacocinetica della daptomicina; questa osservazione suggerisce la bassa o assente secrezione tubulare della daptomicina.

Successivamente alla somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7-9 ml/h/kg, mentre la clearance renale è di 4-7 ml/h/kg.

In uno studio sull’equilibrio di massa utilizzando materiale radiomarcato, il 78% della dose somministrata è stato rilevato dalle urine sulla base della radioattività totale, mentre la rilevazione urinaria della daptomicina immodificata era di circa il 50% della dose. Circa il 5% del radiomarcatore somministrato è stato escreto nelle feci.

Popolazioni particolari

Anziani

Dopo somministrazione di una dose endovenosa singola di 4 mg/kg di Cubicin mediante infusione della durata di 30 minuti, la clearance totale media della daptomicina è risultata inferiore di circa il 35% e l’AUC0-∞ media superiore di circa il 58% nei soggetti anziani (età ≥ 75 anni) rispetto a quelle nei soggetti giovani sani (età compresa tra 18 e 30 anni). Non ci sono state differenze nella Cmax.

Molto probabilmente le differenze riscontrate sono dovute alla normale riduzione della funzionalità renale che si osserva nella popolazione anziana.

Non è richiesto aggiustare la dose unicamente in base all’età. Si deve tuttavia valutare la funzionalità renale e ridurre la dose in presenza di severa compromissione renale.

Bambini e adolescenti (età < 18 anni)

La farmacocinetica della daptomicina dopo una dose singola di 4 mg/kg di Cubicin è stata valutata in tre gruppi di pazienti pediatrici con comprovata o sospetta infezione da Gram positivi (2-6 anni,

7-11 anni e 12-17 anni). La farmacocinetica di daptomicina dopo una singola dose di 4 mg/kg in adolescenti di età compresa tra 12-17 anni è generalmente simile a quella osservata in soggetti adulti sani con normale funzionalità renale con un andamento verso valori inferiori della AUC e Cmax negli adolescenti. Nei gruppi di età più giovane (2-6 anni e 7-11 anni) la clearance totale è risultata superiore rispetto a quella degli adolescenti, risultando in una più bassa esposizione (Cmax e AUC) e minore emivita di eliminazione. In questo studio l’efficacia non è stata valutata.

È stato condotto un altro studio per valutare la farmacocinetica della daptomicina dopo una dose singola di 8 mg/kg o 10 mg/kg di Cubicin mediante infusione di 1 o 2 ore in soggetti pediatrici di età compresa tra 2 e 6 anni, con comprovata o sospetta infezione da Gram positivi che stavano ricevendo una terapia antibatterica standard.

Dopo la somministrazione di dosi singole di 8 e 10 mg/kg, l’esposizione media (AUC0-∞) è stata circa 429 e 550 μg*hr/ml rispettivamente, simile all’esposizione osservata negli adulti per la dose di

4 mg/kg allo stato stazionario (495 μg*hr/ml). La farmacocinetica della daptomicina sembra essere lineare, nell’intervallo di dosi studiato. L’emivita, la clearance e il volume di distribuzione sono risultati simili per entrambe le dosi.

È stato condotto uno studio di fase 4 per valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di daptomicina in pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni, inclusi) con cSSTI causata da patogeni Gram- positivi. I pazienti sono stati arruolati in 4 gruppi (vedere paragrafo 5.1). Dosi di daptomicina da 5 a 10 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa e un totale di 256 bambini hanno ricevuto daptomicina. Tra questi, 45 bambini appartenenti a tutti i gruppi di età sono stati impiegati per

effettuare il campionamento farmacocinetico. Dopo la somministrazione di dosi multiple, l’AUC0-tau di daptomicina è stata di 387, 438, 439 e 466 µg*hr/ml per i gruppi di età 12-17 anni, 7-11 anni, 2-6 anni

e 1-<2 anni, rispettivamente, indicando che l’esposizione alla daptomicina è risultata simile tra i diversi gruppi di età dopo l’aggiustamento posologico sulla base del peso corporeo e dell’età.

La Cmax media variava da 62,4 μg/ml a 81,9 μg/ml. Il t1/2 terminale variava da 3,8 a 5,3 ore tra i diversi gruppi di età mentre la clearance media allo stato stazionario variava da 13,3 a 21,5 ml/hr/kg. Anche la corrispondente clearance nei pazienti del gruppo di età inferiore è risultata superiore, coerentemente con le precedenti osservazioni. I livelli di esposizione raggiunti con queste dosi sono risultati coerenti con quelli raggiunti nello studio sulla cSSTI nell’adulto.

Obesità

Rispetto ai soggetti non obesi, l’esposizione sistemica alla daptomicina, così come misurata dall’AUC, è risultata superiore di circa il 28% nei soggetti moderatamente obesi (Indice di massa corporea pari a 25-40 kg/m2) e del 42% in quelli estremamente obesi (Indice di massa corporea

> 40 kg/m2). Non si ritiene, tuttavia, che sia necessario aggiustare la dose unicamente in base all’obesità.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica della daptomicina.

Compromissione renale

Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di 4 mg/kg o di 6 mg/kg di daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti a pazienti con diversi gradi di compromissione renale, con il diminuire della funzionalità renale (clearance della creatinina) la clearance totale (CL) della daptomicina è diminuita, mentre è aumentata l’esposizione sistemica (AUC).

In base ai dati e ai modelli di farmacocinetica, l’AUC della daptomicina nel primo giorno dopo somministrazione di una dose di 6 mg/kg a pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua è risultata 2 volte superiore a quella osservata nei pazienti con normale funzionalità renale che hanno ricevuto la stessa dose. Nel secondo giorno di somministrazione di una dose di 6 mg/kg a pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua l’AUC della daptomicina è risultata circa 1,3 volte superiore a quella osservata dopo una seconda dose di 6 mg/kg nei pazienti

con normale funzionalità renale. In base a quanto sopra descritto, si raccomanda di somministrare la daptomicina ai pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua ogni 48 ore, alla dose raccomandata per il tipo di infezione in trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Nei soggetti con compromissione epatica moderata (classificazione B della compromissione della funzionalità epatica di Child-Pugh), la farmacocinetica della daptomicina non è risultata alterata rispetto ai volontari sani identici per sesso, età e peso dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg. Non è necessario alcun aggiustamento di dose quando la daptomicina viene somministrata a pazienti con moderata compromissione epatica. Non è stata valutata la farmacocinetica della daptomicina nei pazienti affetti da severa compromissione epatica (classificazione C di Child-Pugh).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cubicin è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Negli studi di durata clinicamente rilevante (14-28 giorni), la somministrazione di daptomicina è risultata associata a alterazioni muscoloscheletriche degenerative/rigenerative da minime a lievi nel ratto e nel cane. Le alterazioni microscopiche nel muscolo scheletrico sono risultate minime (circa lo 0,05% delle miofibre affette) e alle dosi più alte sono state accompagnate da innalzamenti della CPK. Non è stata osservata fibrosi o rabdomiolisi. A seconda della durata dello studio, tutti gli effetti sul muscolo, incluse le alterazioni microscopiche, sono risultati completamente reversibili entro 1-3 mesi dopo la sospensione della somministrazione. Non sono state osservate alterazioni funzionali o patologiche del muscolo liscio o cardiaco.

Nei ratti e nei cani la dose minima (LOEL) a cui si osserva miopatia corrisponde a livelli di esposizione da 0,8 a 2,3 volte i livelli terapeutici nell’uomo alla dose di 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti) per i pazienti con funzionalità renale normale. Poiché le proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) sono paragonabili, i margini di sicurezza di entrambi i metodi di somministrazione sono molto simili.

Uno studio sul cane ha dimostrato che la miopatia scheletrica si riduceva dopo somministrazione singola giornaliera rispetto alla stessa dose totale giornaliera somministrata in modo frazionato, suggerendo che negli animali gli effetti miopatici sono principalmente correlati all’intervallo tra le dosi.

Sono stati osservati effetti neuroperiferici a dosi superiori rispetto a quelle associate agli effetti muscoloscheletrici nei ratti e nei cani adulti, ed erano principalmente correlati alla Cmax plasmatica. Le alterazioni neuroperiferiche erano caratterizzate da una degenerazione assonale da minima a lieve ed erano frequentemente associate ad alterazioni funzionali. Gli effetti microscopici e funzionali si sono rivelati completamente reversibili entro 6 mesi post-dosaggio. I margini di sicurezza per gli effetti neuroperiferici nei ratti e nei cani sono rispettivamente di 8 e 6 volte sulla base del confronto dei valori di Cmax al NOEL, con un Cmax raggiunto alla dose singola giornaliera di 6 mg/kg mediante infusione endovenosa di 30 minuti in pazienti con funzionalità renale normale.

I risultati degli studi in vitro e di alcuni studi in vivo disegnati per chiarire il meccanismo della miotossicità da daptomicina indicano che il bersaglio della tossicità è la membrana plasmatica di cellule muscolari differenziate che si contraggono spontaneamente. Non è stato identificato quale componente specifico della superficie cellulare sia il bersaglio diretto della daptomicina. Si è anche osservato danno/perdita mitocondriale; rimangono tuttavia da stabilire il ruolo ed il significato di questa evidenza sulla patologia complessiva. Questa evidenza non è stata associata ad un effetto sulla contrazione muscolare.

A differenza dei cani adulti, quelli giovani sembravano presentare una maggiore sensibilità alle lesioni neuroperiferiche rispetto alla miopatia scheletrica. I cani giovani hanno sviluppato lesioni neuroperiferiche e neurospinali a dosi inferiori rispetto a quelle associate a tossicità muscoloscheletrica.

In cani neonati, la daptomicina ha causato marcati segni clinici di spasmi, rigidità muscolare agli arti e compromissione dell’uso degli arti, determinando diminuzioni del peso corporeo e dello stato di salute generale a dosi ≥ 50 mg/kg/die e richiedendo una precoce interruzione del trattamento in questi gruppi di dose. A livelli di dose inferiore (25 mg/kg/die), sono stati osservati segni clinici lievi e reversibili di spasmi e un’incidenza di rigidità muscolare senza alcun effetto sul peso corporeo. Non vi è stata alcuna correlazione istopatologica nel tessuto del sistema nervoso periferico e centrale o nel muscolo scheletrico a qualsiasi livello di dose e il meccanismo e la rilevanza clinica dei segni clinici avversi sono pertanto sconosciuti.

I test di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale o postnatale. Tuttavia, la daptomicina può attraversare la barriera placentare nelle femmine di ratto gravide (vedere paragrafo 5.2). Non è stata studiata l’escrezione della daptomicina nel latte di animali in allattamento.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine nei roditori. La daptomicina si è dimostrata non mutagena o non clastogenica in una serie di test di genotossicità in vivo e in vitro.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Cubicin? Cubicin contiene lattosio o glutine?

Sodio idrossido


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cubicin può essere mischiato ad altri farmaci?

Cubicin è incompatibile fisicamente o chimicamente con le soluzioni contenenti glucosio. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Cubicin?

3 anni

Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica durante l’uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a 25°C e fino a 48 ore a 2°C – 8°C. È stato stabilito che la stabilità chimico-fisica della soluzione diluita in sacche da infusione è di 12 ore a 25°C o di 24 ore a 2°C – 8°C.

Per l’infusione endovenosa della durata di 30 minuti, il periodo di conservazione complessivo (soluzione ricostituita nel flaconcino e soluzione diluita nella sacca da infusione; vedere paragrafo 6.6) a 25°C non deve superare le 12 ore (o 24 ore a 2°C – 8°C).

Per l’iniezione endovenosa della durata di 2 minuti, il periodo di conservazione della soluzione ricostituita nel flaconcino (vedere paragrafo 6.6) a 25°C non deve superare le 12 ore (o 48 ore a 2°C – 8°C).

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile del periodo di conservazione durante l’uso che, di regola, non deve superare le 24 ore a 2°C – 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione sia effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cubicin va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Cubicin entro quanto tempo va consumato?

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e dopo la ricostituzione e diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Cubicin?

Flaconcini monouso in vetro trasparente di tipo I da 10 ml con tappo di gomma tipo I e capsula di chiusura in alluminio con sovracapsula di plastica blu.

Disponibili in confezioni contenenti 1 flaconcino o 5 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Cubicin? Dopo averlo aperto, come conservo Cubicin? Come va smaltito Cubicin correttamente?

La daptomicina può essere somministrata per via endovenosa come infusione della durata di 30 o

60 minuti o come iniezione della durata di 2 minuti (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). La preparazione della soluzione per infusione richiede una ulteriore diluizione, come descritto qui di seguito.

Somministrazione di Cubicin per infusione endovenosa da 30 o 60 minuti

Si ottiene una concentrazione di 50 mg/ml di Cubicin per infusione mediante ricostituzione del liofilizzato con 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Per la dissoluzione del liofilizzato sono necessari circa 15 minuti. Il medicinale completamente ricostituito ha un aspetto limpido e possono esserci alcune bollicine o della schiuma attorno ai bordi del flaconcino.

Per la preparazione di Cubicin per infusione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni: Durante l’intera operazione di ricostituzione del liofilizzato di Cubicin deve essere utilizzata una tecnica asettica.

Togliere la sovracapsula in polipropilene in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma. Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool o di un’altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma e non lasciare che tocchi una qualsiasi altra superficie. Prelevare 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) in una siringa usando un ago di trasferimento sterile di diametro di 21 gauge o inferiore, o un dispositivo senza ago, e iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago nella parte centrale del tappo di gomma con la punta diretta verso la parete del flaconcino.

Ruotare il flaconcino delicatamente per assicurarsi che il prodotto sia completamente bagnato dal liquido, quindi lasciare riposare per 10 minuti.

Ruotare, infine, il flaconcino delicatamemte per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma.

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per verificare che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Cubicin può variare da giallo pallido a marrone chiaro.

Rimuovere lentamente il liquido ricostituito (50 mg di daptomicina/ml) dal flaconcino usando un ago sterile di diametro di 21 gauge o inferiore.

La soluzione ricostituita deve quindi essere diluita con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (volume tipico 50 ml).

Capovolgere il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una nuova siringa inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto posizionare la punta dell’ago sul fondo della soluzione nel flaconcino mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l’ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare tutta la soluzione dal flaconcino capovolto.

Sostituire l’ago con un nuovo ago per l’infusione endovenosa.

Espellere l’aria, grosse bolle e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta.

La soluzione ricostituita e diluita deve quindi essere infusa per via endovenosa nel corso di 30 o 60 minuti, come descritto nel paragrafo 4.2.

È stato dimostrato che i seguenti agenti sono compatibili quando aggiunti alle soluzioni per infusione contenenti Cubicin: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxone, gentamicina, fluconazolo, levofloxacina, dopamina, eparina e lidocaina.

Somministrazione di Cubicin per iniezione endovenosa della durata di 2 minuti

Per la ricostituzione di Cubicin per iniezione endovenosa non si deve utilizzare acqua. Cubicin deve essere ricostituito solo con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Si ottiene una concentrazione di 50 mg/ml di Cubicin per iniezione mediante ricostituzione del liofilizzato con 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Per la dissoluzione del liofilizzato occorrono circa 15 minuti. Il medicinale completamente ricostituito è di aspetto limpido e può avere alcune bollicine o della schiuma attorno ai bordi del flaconcino.

Per la preparazione di Cubicin per iniezione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni: Durante l’intera operazione di ricostituzione del liofilizzato di Cubicin deve essere utilizzata una tecnica asettica.

Togliere la sovracapsula in polipropilene in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma. Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool o di un’altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma e non lasciare che tocchi una qualsiasi altra superficie. Prelevare 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) in una siringa usando un ago di trasferimento sterile di diametro di 21 gauge o inferiore, o un dispositivo senza ago, e iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago nella parte centrale del tappo di gomma con la punta diretta verso la parete del flaconcino.

Ruotare il flaconcino delicatamente per assicurarsi che il prodotto sia completamente bagnato dal liquido, quindi lasciare riposare per 10 minuti.

Ruotare, infine, il flaconcino delicatamente per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma.

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per verificare che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Cubicin può variare da giallo pallido a marrone chiaro.

Rimuovere lentamente il liquido ricostituito (50 mg di daptomicina/ml) dal flaconcino usando un ago sterile di diametro di 21 gauge o inferiore.

Capovolgere il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una nuova siringa inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto posizionare la punta dell’ago sul fondo della soluzione nel flaconcino mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l’ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare tutta la soluzione dal flaconcino capovolto.

Sostituire l’ago con un nuovo ago per l’iniezione endovenosa.

Espellere l’aria, grosse bolle e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta.

La soluzione ricostituita deve essere iniettata lentamente per via endovenosa nel corso di 2 minuti, come descritto nel paragrafo 4.2.

I flaconcini di Cubicin sono esclusivamente monouso.

Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.3).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Cubicin?

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Cubicin?

EU/1/05/328/002 EU/1/05/328/004


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Cubicin? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Cubicin?

Data della prima autorizzazione: 19 gennaio 2006 Data del rinnovo più recente: 19 gennaio 2011


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Cubicin?

11/07/2017


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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