Daxas
Daxas è mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Daxas: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Daxas 500 microgrammi compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
microgrammi di roflumilast. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 198,64mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa rivestita con film, di 9 mm, gialla, a forma di D, con “D” stampata in rilievo su di un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Daxas è indicato come terapia di mantenimento nella broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO) (FEV1 post-broncodilatatore meno del 50% del teorico) associata a bronchite cronica nei pazienti adulti con una storia di frequenti esacerbazioni, quale aggiunta al trattamento con il broncodilatatore.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di una compressa da 250 microgrammi di roflumilast, da assumere una volta al giorno, per 28 giorni.
La dose iniziale ha lo scopo diridurre le reazioni avversee l’interruzione della terapia da parte del paziente all’inizio della terapia, ma è una dose sub-terapeutica. Pertanto, la dose da 250 microgrammi deve essere usata solo come dose iniziale (vedere paragrafi 5.1. e 5.2).
Dose di mantenimento
Dopo 28 giorni di trattamento con la dose iniziale da 250 microgrammi, ai pazienti deve essere somministrata una compressa di 500 microgrammi di roflumilast, da assumere una volta al giorno.
Può essere necessario assumere Roflumilast 500 microgrammi per diverse settimane per raggiungere il suo massimo effetto (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Roflumilast 500 microgrammi è stato studiato in studi clinici fino ad un anno, ed è indicato come terapia di mantenimento.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario un adattamento della dose.
Compromissione renale
Non è necessario un adattamento della dose.
Compromissione epatica
Nei pazienti con moderata compromissione epatica classificata come classe A Child-Pugh, i dati clinici con Roflumilast sono insufficienti per raccomandare un adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2) e, conseguentemente, Daxas deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti.
Pazienti con compromissione epatica moderata o grave, classificata come classe B o C Child-Pugh non devono assumere Daxas (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Daxas nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) per l’indicazione BPCO.
Modo di somministrazione Per uso orale.
La compressa deve essere deglutita con acqua e presa ogni giorno alla stessa ora. La compressa può essere assunta con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica moderata o grave (classe B o C Child-Pugh).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tutti i pazienti devono essere informati riguardo i rischi di Daxas e le precauzioni per l’uso sicuro prima di iniziare il trattamento.
Medicinali di soccorso
Daxas non è indicato come medicinale di soccorso per risolvere broncospasmi acuti.
Calo ponderaleIn studi ad 1 anno (M2-124, M2-125), una diminuzione di peso corporeo si è più frequentemente verificata nei pazienti trattati con roflumilast rispetto ai pazienti trattati con placebo. Dopo l’interruzione di roflumilast, la maggior parte dei pazienti ha recuperato il peso corporeo dopo 3 mesi.
Il peso corporeo dei pazienti sottopeso deve essere controllato ad ogni visita. I pazienti devono essere avvertiti di controllare il proprio peso corporeo regolarmente. Nel caso di una perdita di peso inspiegabile e clinicamente rilevante, l’assunzione di roflumilast deve essere interrotta e il peso corporeo deve essere ulteriormente controllato nel tempo.
Condizioni cliniche particolari
Data la mancanza d’esperienza, il trattamento con roflumilast non deve essere iniziato o il trattamento in atto con roflumilast deve essere interrotto in pazienti con gravi malattie immunologiche (es. infezione da HIV, sclerosi multipla, lupus eritematoso, leucoencefalopatia multifocale progressiva), malattie infettive acute gravi, cancro (eccetto il carcinoma basocellulare), o in pazienti che sono in trattamento con medicinali immunosoppressori (es., metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticosteroidi orali per trattamento a lungo termine; eccetto i corticosteroidi sistemici a breve termine). L’esperienza in pazienti con infezioni latenti come tubercolosi, epatite virale, infezioni virali da herpes ed herpes zoster, è limitata.
I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (gradi 3 e 4 della NYHA) non sono stati studiati e quindi il trattamento di questi pazienti non è raccomandato.
Disturbi psichiatrici
Roflumilast è associato ad un aumentato rischio di disturbi psichiatrici quali insonnia, ansia, nervosismo e depressione. Rari casi di idea e comportamento suicida, incluso il suicidio, sono stati osservati in pazienti con o senza una storia evidente di depressione, di solito entro le prime settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). I rischi e i benefici di iniziare o continuare il trattamento con roflumilast devono essere attentamente valutati se i pazienti riferiscono di precedenti o esistenti sintomi psichiatrici o se viene proposto il trattamento concomitante con altri medicinali che possono causare effetti psichiatrici. L’uso di roflumilast non è raccomandato in pazienti con storia di depressione associata a idea o comportamento suicida. I pazienti e chi li assistedevono essere istruiti ad informare il medico prescrittore di qualsiasi cambiamento del comportamento o dell’umore e di ogni idea suicida. Qualora i pazienti abbiano manifestato nuovi sintomi psichiatrici o un loro peggioramento, o vengano rilevati idea o tentativo di suicidio, è raccomandata l’interruzione del trattamento con roflumilast.
Intollerabilità persistente
Mentre reazioni avverse come diarrea, nausea, dolore addominale e cefalea, si presentano principalmente entro le prime settimane di terapia e per la maggior parte si risolve continuando il trattamento, in caso di intollerabilità persistente, il trattamento con roflumilast deve essere riconsiderato. Ciò si può verificare in popolazioni speciali che potrebbero avere una esposizione maggiore, come nelle donnenere, non fumatrici (vedere paragrafo 5.2) o nei pazienti trattati contemporaneamente con inibitori del CYP1A2/2C19/3A4 (come fluvoxamina e cimetidina) o con enoxacina,inibitore del CYP1A2/3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Peso corporeo <60 kg
Il trattamento con roflumilast può comportare un maggior rischio di disturbi del sonno (principalmente insonnia) nei pazienti con peso corporeo iniziale <60 kg, dato l’incremento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 riscontrato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Per la terapia di mantenimento, non ci sono dati clinici a supporto del trattamento concomitante con teofillina. Di conseguenza, il trattamento concomitante con teofillina non è raccomandato.
Contenuto di lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Nel metabolismo di roflumilast, uno dei principali passaggi è la N-ossidazione di roflumilast a roflumilast N-ossido da parte di CYP3A4 e CYP1A2. Sia roflumilast che roflumilast N-ossido hanno un’attività intrinseca di inibizione della fosfodiesterasi 4 (PDE4). Pertanto, in seguito alla somministrazione di roflumilast, l’inibizione totale sulla PDE4 è considerata essere l’effetto combinato di roflumilast e di roflumilast N-ossido. Studi di interazione con enoxacina, inibitore del CYP1A2/3A4, e con cimetidina e fluvoxamina,gli inibitori del CYP1A2/2C19/3A4 hanno evidenziato un aumento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 rispettivamente del 25%, 47% e 59%. La dose testata di fluvoxamina è stata di 50 mg. Una combinazione di roflumilast con questi principi attivi potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione e ad una persistente intollerabilità. In questo caso, il trattamento con roflumilast deve essere rivalutato (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di rifampicina quale induttore enzimatico del citocromo P450 ha comportato una riduzione dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 di circa il 60%. Quindi, l’utilizzo di forti induttori enzimatici del citocromo P450 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) può ridurre l’efficacia terapeutica di roflumilast. Di conseguenza, il trattamento con roflumilast non è raccomandato in pazienti che assumono forti induttori enzimatici del citocromo P450.
Gli studi di interazione clinica con inibitori del CYP3A4 eritromicina e ketoconazol hanno evidenziato incrementi del 9% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4. La co-somministrazione di teofillina ha comportato un aumento dell’8% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione con un contraccettivo orale contenente gestodene e etinilestradiolo, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata del 17%. In pazienti che ricevono questi principi attivi, non è necessario alcun adattamento della dose.
Non sono state osservate interazioni con salbutamolo, formoterolo, budesonide per via inalatoria e montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale.
La co-somministrazione di un antiacido (combinazione di alluminio idrossido e magnesio idrossido) non ha alterato l’assorbimento o la farmacocinetica di roflumilast o del suo N-ossido.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Alle donne in età fertile si deve raccomandare l’uso di un metodo efficace di contraccezione durante il trattamento. Roflumilast non è raccomandato in donne in età fertile che non usino misure contraccettive.
I dati relativi all’uso di roflumilast in donne in gravidanza sono limitati.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Roflumilast non è raccomandato durante la gravidanza.
In ratte gravide, roflumilast ha dimostrato di attraversare la placenta. Allattamento Negli animali, i dati disponibili di farmacocinetica hanno evidenziato l’escrezione nel latte di roflumilast o dei suoi metaboliti. Non si può escludere un rischio per il lattante. Roflumilast non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno.
Fertilità
In uno studio di spermatogenesi umana, durante il periodo di trattamento di 3 mesi e nei 3 successivi mesi dopo la fine del trattamento, roflumilast 500 microgrammi non ha avuto effetti sui parametri seminali o sugli ormoni riproduttivi.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Daxas non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono diarrea (5,9%), calo ponderale (3,4%), nausea (2,9%), dolore addominale (1,9%) e cefalea (1,7%). Queste reazioni avverse si sono maggiormente manifestate nelle prime settimane di terapia e nella maggior parte dei casi si sono risolte con la prosecuzione del trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
All’interno della tabella seguente, le reazioni avverse sono state catalogate con la classificazione di frequenza secondo MedDRA: Molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse con roflumilast in studi clinici sulla BPCO e nell’esperienza successiva alla immissione in commercio
|
Frequenza Classificazione per sistemi e organi |
Comune | Non comune | Raro |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Angioedema | |
| Patologie endocrine | Ginecomastia | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Calo ponderale Appetito ridotto | ||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia |
Idea e comportamento suicida* Depressione Nervosismo Attacco di panico |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Tremore Vertigine Capogiro | Disgeusia |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Infezioni delle vie respiratorie (esclusa Infezione polmonare) | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Nausea Dolore addominale | Gastrite Vomito Malattia da reflusso gastroesofageo Dispepsia | Ematochezia Stipsi |
| Patologie epatobiliari | Gamma- glutamiltransferasi aumentata Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Orticaria | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari e debolezza Mialgia Dolore dorsale | Creatinfosfochinasi (CPK) ematica aumentata | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Malessere Astenia Stanchezza |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
*Negli studi clinici e nell’esperienza successiva alla immissione in commercio, sono stati osservati rari casi di ideazione e comportamento suicidari, incluso il suicidio. I pazienti e chi li assiste devono essere istruiti ad informare il medico prescrittore di ogni ideazione suicidaria (vedere anche paragrafo 4.4).
Altre popolazioni speciali
Anziani
Nello studio RO-2455-404-RD è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi del sonno (principalmente insonnia) tra i pazienti di età ≥75 anni trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (3,9% vs 2,3%). L’incidenza osservata era maggiore anche nei pazienti di età inferiore a 75 anni trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (3,1% vs 2,0%).
Peso corporeo <60 kg
Nello studio RO-2455-404-RD è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi del sonno (principalmente insonnia) tra i pazienti con peso corporeo al basale <60 kg, trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (6,0% vs 1,7%). Nei pazienti con peso corporeo al basale ≥60 kg, trattati con roflumilast, l’incidenza è stata del 2,5%, rispetto al 2,2% di quelli trattati con placebo.
Trattamento concomitante con antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA) Durante lo studio RO-2455-404-RD, una maggiore incidenza di calo ponderale, riduzione dell’appetito, cefalea e depressione, è stata osservata nei pazienti che assumevano roflumilast in concomitanza con antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA) e in co-somministrazione con corticosteroidi inalatori (ICS) e beta2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) rispetto a coloro che sono stati trattati soltanto con roflumilast in concomitanza con ICS e LABA.
La differenza di incidenza tra roflumilast e placebo è stata quantitativamente maggiore con il trattamento concomitante con LAMA per calo ponderale (7,2% vs 4,2%), riduzione dell’appetito (3,7% vs 2,0%), cefalea (2,4% vs 1,1%) e depressione (1,4% vs -0,3%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Negli studi di Fase I, i seguenti sintomi sono stati osservati in proporzione crescente dopo singole dosi orali di 2.500 microgrammi ed una singola dose orale di 5.000 microgrammi (dieci volte la dose raccomandata): cefalea, disordini gastrointestinali, capogiro, palpitazioni, leggera confusione mentale, vischiosità ed ipotensione arteriosa.
Gestione
In caso di sovradosaggio, si raccomanda di adottare l’appropriato trattamento medico di supporto. Dato che roflumilast è altamente legato alle proteine, l’emodialisi non è da considerarsi un metodo efficace per la sua rimozione. Non è noto se roflumilast sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattieostruttive delle vie respiratorie, altri farmaci sistemici per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, codice ATC: R03DX07 Meccanismo d’azione
Roflumilast è un inibitore della PDE4, un principio attivo antinfiammatorio, non-steroideo, studiato per attaccare sia l’infiammazione sistemica sia quella polmonare associate alla BPCO. Il meccanismo d’azione è l’inibizione della PDE4, il principale enzima responsabile del metabolismo dell’adenosin monofosfato ciclico (cAMP) situato nelle cellule strutturali ed infiammatorie importanti per la patogenesi della BPCO. Roflumilast agisce sulle varianti strutturali 4B e 4D della PDE4A con una potenza simile in un intervallo nanomolare. L’affinità per le varianti strutturali PDE4C è più bassa di 5-10 volte. Questo meccanismo d’azione e la selettività si applicano anche a roflumilast N-ossido, che è il principale metabolita attivo di roflumilast.
Effetti farmacodinamici
L’inibizione della PDE4 porta all’aumento dei livelli intracellulari di cAMP e mitiga, nei modelli sperimentali, la disfunzione correlata alla BPCO dei leucociti, delle cellule muscolari lisce delle vie respiratorie e dei vasi polmonari, delle cellule endoteliali ed epiteliali delle vie respiratorie e dei fibroblasti. Dopo stimolazione in vitro di neutrofili, monociti, macrofagi o linfociti umani, roflumilast e roflumilast N-ossido sopprimono il rilascio di mediatori dell’infiammazione es., leucotriene B4, specie reattive dell’ossigeno, fattore α di necrosi tumorale, interferone γ e granzima B.
Nei pazienti con BPCO, roflumilast ha ridotto i neutrofili nell’espettorato. Inoltre, roflumilast ha attenuato l’afflusso dei neutrofili e degli eosinofili nelle vie respiratorie di volontari sani dopo stimolazione con endotossina.
Efficacia e sicurezza clinica
In due studi confermativi a un anno (M2-124 e M2-125) e in due studi supplementari a 6 mesi (M2-127 e M2-128), è stato randomizzato e trattato un totale di 4.768 pazienti di cui 2.374 trattati con roflumilast. Il disegno degli studi era a gruppi paralleli, in doppio-cieco e controllato verso placebo.
Gli studi a un anno includevano pazienti con una storia di BPCO da grave a molto grave [FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) ≤50% del teorico] associata a bronchite cronica, con almeno una esacerbazione documentata nell’anno precedente e con sintomi alla visita iniziale documentati da tosse ed espettorato. Negli studi erano consentiti i beta-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) e sono stati usati in circa il 50% della popolazione studiata. Gli anticolinergici a breve durata d’azione (SAMA) erano consentiti per quei pazienti che non assumevano LABA. Farmaci di soccorso (salbutamolo o albuterolo) erano consentiti al bisogno. Durante gli studi è stato proibito l’uso di corticosteroidi inalatori e teofillina. I pazienti senza storia di esacerbazione sono stati esclusi.
In una analisi cumulativa degli studi a un anno M2-124 e M2-125, roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno migliorava significativamente la funzionalità polmonare rispetto al placebo, in media di 48 ml (endpoint primario, FEV1 pre-broncodilatatore, p<0,0001), e di 55 ml (FEV1 post-broncodilatatore, p<0,0001). Il miglioramento della funzione polmonare era evidente alla prima visita dopo 4 settimane e si è mantenuto fino ad un anno (fine del periodo di trattamento). Il tasso (per paziente per anno) delle moderate esacerbazioni (richiedenti un intervento con glucocorticosteroidi sistemici) o delle gravi esacerbazioni (risultanti in ospedalizzazione e/o morte) dopo 1 anno è stato 1,142 con roflumilast e 1,374 con placebo il che corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 16,9% (95% CI: da 8,2% a 24,8%) (endpoint primario, p=0,0003). Gli effetti erano simili, indipendentemente dal precedente trattamento con corticosteroidi inalatori o dal trattamento di base con LABA. Nel sottogruppo di pazienti con una storia di frequenti esacerbazioni (almeno esacerbazioni durante l’ultimo anno), il tasso di esacerbazioni è stato 1,526 con roflumilast e 1,941 con placebo corrispondente ad una riduzione del rischio relativo del 21,3% (95% CI: da 7,5% a 33,1%). Roflumilast non ha significativamente ridotto il tasso di esacerbazioni nel sottogruppo di pazienti con BPCO moderata, se comparato con il placebo.
La riduzione delle esacerbazioni moderate o gravi con roflumilast e LABA, comparate a placebo e LABA, è stata in media del 21% (p=0,0011). La rispettiva riduzione delle esacerbazioni osservata nei pazienti senza LABA concomitante, è stata in media del 15% (p=0,0387). Il numero di decessi per qualsiasi causa è stato uguale tra placebo o roflumilast (42 decessi per ciascun gruppo; 2,7% per ciascun gruppo, analisi cumulativa).
Nei due studi di supporto a 1 anno (M2-111 e M2-112) sono stati inclusi e randomizzati un totale di 2.690 pazienti. In contrasto con i due studi confermativi, per l’inclusione dei pazienti non era richiesta una storia di bronchiti croniche e di esacerbazioni di BPCO. Corticosteroidi inalatori sono stati utilizzati in 809 (61%) dei pazienti trattati con roflumilast, mentre era proibito l’uso di LABA e teofillina. Roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno migliorava significativamente rispetto al placebo la funzione polmonare, in media di 51 ml (FEV1 pre-broncodilatatore, p<0,0001), e di 53 ml (FEV1 post-broncodilatatore, p<0,0001). Negli studi individuali il tasso di esacerbazioni (come definito nei protocolli) non è stato significativamente ridotto da roflumilast (riduzione del rischio relativo: 13,5% nello Studio M2-111 e 6,6% nello Studio M2-112; p=non significativo). I tassi di eventi avversi erano indipendenti dal trattamento concomitante con corticosteroidi inalatori.
Due studi di supporto a sei mesi (M2-127 e M2-128) hanno incluso pazienti con una storia di BPCO da almeno 12 mesi prima della visita iniziale. Entrambi gli studi includevano pazienti da moderati a gravi con una ostruzione delle vie aeree irreversibile e FEV1 dal 40% al 70% del teorico. Il trattamento con roflumilast o con placebo è stato aggiunto al trattamento continuativo con un broncodilatatore a lunga durata d’azione, in particolare con salmeterolo nello Studio M2-127 o tiotropio nello Studio M2-128. Nei due studi a sei mesi, il FEV1 pre-broncodilatatore era significativamente migliorato di 49 ml (endpoint primario, p<0,0001) in aggiunta all’effetto broncodilatatore del trattamento concomitante con salmeterolo nello Studio M2-127 e di 80 ml (endpoint primario, p<0,0001) in aggiunta al concomitante trattamento con tiotropio nello Studio M2-128.
Lo Studio RO-2455-404-RD è stato condotto per un anno su pazienti affetti da BPCO con FEV1 al basale (pre-broncodilatatore) <50% del valore normale teorico e con una storia di frequenti esacerbazioni. Lo studio ha valutato gli effetti di roflumilast sul tasso di esacerbazioni di BPCO in pazienti trattati con combinazioni fisse di LABA e corticosteroidi inalatori, rispetto al placebo. In totale, 1.935 pazienti sono stati randomizzati al trattamento in doppio-cieco e circa il 70% ha utilizzato anche un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) per l’intera durata dello studio.
L’endpoint primario è stato rappresentato dalla riduzione del tasso di esacerbazioni moderate o gravi di BPCO per paziente per anno. Il tasso di esacerbazioni gravi di BPCO e le modifiche del FEV1 sono stati valutati come endpoint secondari.
Tabella 2. Riepilogo degli endpoint di esacerbazione di BPCO nello studio RO-2455-404-RD
| Grado di esacerbazion e | Modello di analisi |
Roflumilast (N=969) Tasso (n) |
Placebo (N=966 ) Tasso (n) |
Rapporto roflumilast/placebo | Valore p 2 code | ||
| Rate ratio | Variazione (%) | 95% CI | |||||
|
Moderata o grave |
Regressione di Poisson |
0,805 (380) |
0,927 (432) |
0,868 | -13,2 |
0,753, 1,002 |
0,0529 |
| Moderata |
Regressione di Poisson |
0,574 (287) |
0,627 (333) |
0,914 | -8,6 |
0,775, 1,078 |
0,2875 |
| Grave |
Regressione binomiale negativa |
0,239 (151) |
0,315 (192) |
0,757 | -24,3 |
0,601, 0,952 |
0,0175 |
Nell’arco delle 52 settimane, nei soggetti trattati con roflumilast è stata osservata una tendenza alla riduzione dei casi di esacerbazione moderata o grave, rispetto al placebo, riduzione che non ha raggiunto la significatività statistica (Tabella 2). Una pre-specificata analisi di sensibilità con un modello di regressione binomiale negativa del trattamento ha indicato una differenza statisticamente significativa del -14,2% (rate ratio: 0,86; 95% CI: da 0,74 a 0,99).
I rapporti tra tassi nelle analisi di regressione di Poisson “per-protocol” ed l’intenzione iniziale al trattamento (intention-to-treat) di sensibilità non significativa all’abbandono (drop-out) sono stati, rispettivamente, 0,81 (95% CI: da 0,69 a 0,94) e 0,89 (95% CI: da 0,77 a 1,02).
Si sono ottenute riduzioni nel sottogruppo di pazienti trattati in concomitanza con LAMA (rate ratio: 0,88; 95% CI: da 0,75 a 1,04) e nel sottogruppo non trattato con LAMA (rate ratio: 0,83; 95% CI: da 0,62 a 1,12).
Il tasso di gravi esacerbazioni si è ridotto nel gruppo complessivo di pazienti (rate ratio: 0,76; 95% CI: da 0,60 a 0,95) con un tasso dello 0,24 per anno/paziente rispetto a un tasso dello 0,32 per anno-paziente tra i pazienti trattati con placebo. Un’analoga riduzione si è avuta nel sottogruppo di pazienti trattati in concomitanza con LAMA (rate ratio: 0,77; 95% CI: da 0,60 a 0,99) e nel sottogruppo non trattato con LAMA (rate ratio: 0,71; 95% CI: da 0,42 a 1,20).
Roflumilast ha migliorato la funzionalità polmonare dopo 4 settimane (sostenendola per 52 settimane). Il FEV1 post-broncodilatatore è aumentato di 52 ml nel gruppo roflumilast (95% CI: da 40 a 65 ml) ed è diminuito di 4 ml nel gruppo placebo (95% CI: da -16 a 9 ml). Il FEV1 post-broncodilatatore, ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo in favore di roflumilast di 56 ml, rispetto al placebo (95% CI: da 38 a 73 ml).
Diciassette pazienti (1,8%) nel gruppo roflumilast e 18 pazienti (1,9%) nel gruppo placebo sono deceduti, per qualsiasi causa, durante il trattamento in doppio-cieco e 7 pazienti (0,7%) in ciascun gruppo sono deceduti per un’esacerbazione di BPCO. La proporzione di pazienti che ha manifestato almeno 1 evento avverso durante il periodo di trattamento in doppio-cieco è stata, rispettivamente, di 648 (66,9%) pazienti e di 572 (59,2%) pazienti nei gruppi roflumilast e placebo. Nello studio RO-2455-404-RD le reazioni avverse osservate per roflumilast rispecchiano quelle già incluse nel paragrafo 4.8.
Un maggior numero di pazienti (27,6%) nel gruppo roflumilast rispetto al gruppo placebo (19,8%) ha interrotto l’assunzione del farmaco in studio per qualsiasi causa (rapporto di rischio: 1,40; 95% CI: da 1,19 a 1,65). I motivi principali del ritiro dalla sperimentazione sono stati la revoca del consenso e la manifestazione di eventi avversi.
Studio per la titolazione della dose iniziale
La tollerabilità di roflumilast è stata valutata in uno studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato della durata di 12 settimane (RO-2455-302-RD), in pazienti con BPCO grave associata a bronchite cronica. Allo screening, ai pazienti era richiesto di aver avuto almeno un’esacerbazione nel corso dell’anno precedente e di essere in trattamento con una terapia di mantenimento standard per la BPCO da almeno 12 settimane. Un totale di 1323 pazienti sono stati randomizzati per ricevere roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno per 12 settimane (n=443), roflumilast 500 microgrammi a giorni alterni per 4 settimane seguito da roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno per 8 settimane (n=439) o roflumilast 250 microgrammi una volta al giorno per 4 settimane seguito da roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno per 8 settimane (n=441).
Durante l’intero periodo dello studio di 12 settimane, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi causa è stata inferiore in maniera statisticamente significativa nei pazienti che hanno iniziato il trattamento con roflumilast 250 microgrammi una volta al giorno per 4 settimane seguito da roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno per 8 settimane (18,4%) rispetto ai soggetti in trattamento con roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno per 12 settimane (24,6%; Odds Ratio 0,66, 95% CI [0,47, 0,93], p=0,017). Il tasso di interruzione nei soggetti in trattamento con 500 microgrammi a giorni alterni per 4 settimane seguiti da 500 microgrammi una volta al giorno per 8 settimane non ha differito in maniera statisticamente significativa dai soggetti in trattamento con 500 microgrammi una volta al giorno per 12 settimane. La percentuale di pazienti che ha manifestato un evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) di interesse, definito come diarrea, nausea, cefalea, appetito ridotto, insonnia e dolore addominale (endpoint secondario), è stata nominalmente inferiore in maniera statisticamente significativa nei pazienti che hanno iniziato la terapia con roflumilast 250 microgrammi una volta al giorno per 4 settimane seguito da roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno per 8 settimane (45,4%), rispetto ai soggetti in trattamento con roflumilast 500 microgrammi una volta al giorno per 12 settimane (54,2%, Odds Ratio 0,63, 95% CI [0,47, 0,83], p=0,001). Il tasso di comparsa di TEAE di interesse nei soggetti in trattamento con 500 microgrammi a giorni alterni per 4 settimane seguiti da 500 microgrammi una volta al giorno per 8 settimane, non ha differito in maniera statisticamente significativa dai soggetti in trattamento con 500 microgrammi una volta al giorno per 12 settimane.
I pazienti in trattamento con la dose da 500 microgrammi una volta al giorno avevano un’attività inibitoria sulla PDE4 mediana pari a 1,2 (0,35, 2,03) e quelli in trattamento con la dose da 250 microgrammi una volta al giorno avevano un’attività inibitoria sulla PDE4 mediana pari a 0,6 (0,20, 1,24). La somministrazione a lungo termine della dose da 250 microgrammi non può indurre un’inibizione della PDE4 sufficiente ad esercitare l’efficacia clinica. I 250 microgrammi una volta al giorno sono una dose sub-terapeutica, e deve essere usata solo come dose iniziale per i primi 28 giorni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con roflumilast in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Roflumilast è estensivamente metabolizzato nell’uomo, con la formazione di un metabolita principale farmacodinamicamente attivo, roflumilast N-ossido. Poiché sia roflumilast che roflumilast N-ossido contribuiscono entrambi alla attività inibitoria sulla PDE4 in vivo, le considerazioni farmacocinetiche sono basate sull’attività inibitoria totale sulla PDE4 (cioè sulla esposizione totale a roflumilast e a roflumilast N-ossido).
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di roflumilast dopo una dose orale di 500 microgrammi è circa l’80%. A digiuno, le concentrazioni plasmatiche massime di roflumilast si ottengono normalmente circa un’ora dopo la dose (da 0,5 a 2 ore). Le concentrazioni massime del metabolita N-ossido si raggiungono dopo circa otto ore (da 4 a 13 ore). L’assunzione di cibo non modifica l’attività inibitoria totale sulla PDE4, ma ritarda il tempo di concentrazione massima (tmax) di roflumilast di un’ora e riduce il Cmax di circa il 40%. Tuttavia, Cmax e tmax di roflumilast N-ossido non sono modificati.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche di roflumilast e del suo metabolita N-ossido, rispettivamente, è circa 99% e 97%. Il volume di distribuzione per una singola dose di 500 microgrammi di roflumilast è di circa 2,9 l/kg. A causa delle proprietà chimico-fisiche, roflumilast è prontamente distribuito agli organi e ai tessuti fra cui il tessuto adiposo di topo, criceto e ratto. Una prima fase di distribuzione con una marcata penetrazione nei tessuti è seguita da una marcata fase di eliminazione dal tessuto adiposo, molto probabilmente dovuta ad una pronunciata scissione del composto precursore a roflumilast N-ossido. Questi studi nei ratti con roflumilast radiomarcato indicano anche una bassa penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. Non ci sono evidenze di un accumulo specifico o ritenzione di roflumilast o dei suoi metaboliti negli organi e nel tessuto adiposo.
Biotrasformazione
Roflumilast è estensivamente metabolizzato attraverso reazioni di Fase I (citocromo P450) e di Fase II (coniugazione). Il metabolita N-ossido è il principale metabolita osservato nel plasma umano. L’AUC plasmatica del metabolita N-ossido è in media circa 10 volte maggiore rispetto all’AUC plasmatica di roflumilast. Pertanto, il metabolita N-ossido è considerato essere il principale responsabile, in vivo, dell’attività inibitoria totale sulla PDE4.
Studi in vitro e studi clinici d’interazione suggeriscono che il metabolismo di roflumilast verso il suo metabolita N-ossido è mediato dal CYP1A2 e 3A4. Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di roflumilast e di roflumilast N-ossido non inibiscono CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, o 4A9/11. Pertanto, esiste una bassa probabilità di interazioni significative con sostanze metabolizzate da questi enzimi P450. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato l’assenza di induzione, da parte di roflumilast, di CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, o 3A4/5 e solo una leggera induzione di CYP2B6.
Eliminazione
Dopo infusione endovenosa a breve termine di roflumilast, la clearance plasmatica è di circa 9,6 l/h. Dopo una dose orale, l’emivita mediana plasmatica effettiva di roflumilast e del suo metabolita N-ossido è, rispettivamente, di circa 17 e 30 ore,. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di roflumilast e del suo metabolita N-ossido vengono raggiunte, dopo monosomministrazione giornaliera, dopo circa 4 giorni per roflumilast e dopo 6 giorni per roflumilast N-ossido dopo. Dopo somministrazione endovenosa o orale di roflumilast radiomarcato, circa il 20% della radioattività è stata ritrovata nelle feci e il 70% nelle urine come metaboliti inattivi.
Linearità/non-linearità
Le farmacocinetiche di roflumilast e del suo metabolita N-ossido sono proporzionali alla dose in un intervallo di dosi da 250 microgrammi a 1.000 microgrammi.
Popolazioni speciali
Negli anziani, nelle donne e negli individui non caucasici, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata. L’attività inibitoria totale sulla PDE4 era leggermente diminuita nei fumatori. Nessuno di questi cambiamenti è stato considerato clinicamente significativo. Nessun adattamento del dosaggio è raccomandato in questi pazienti. Una combinazione di fattori, come nelle donne nere, non fumatrici, potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione e persistente intollerabilità. In questi casi, il trattamento con roflumilast deve essere riconsiderato (vedere paragrafo 4.4).
Nello Studio RO-2455-404-RD, rispetto alla popolazione complessiva, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 determinata dalle frazioni ex vivo non legate è stata superiore del 15% tra i pazienti di età ≥75 anni e superiore dell’11% tra i pazienti con peso corporeo al basale <60 kg (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
L’attività inibitoria totale sulla PDE4 diminuiva del 9% nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 10-30 ml/min). Non è necessario alcun adattamento della dose.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di roflumilast 250 microgrammi una volta al giorno è stata testata in 16 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata classificata come classi A e B Child-Pugh. In questi pazienti, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata di circa il 20% nei pazienti di classe A Child-Pugh e di circa il 90% nei pazienti di classe B Child-Pugh. Simulazioni suggeriscono una proporzionalità di dose tra roflumilast 250 e 500 microgrammi in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. E’ necessaria cautela in pazienti di classe A Child-Pugh (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, classificati come classe B o C Child-Pugh, non devono assumere roflumilast (vedere paragrafo 4.3).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non ci sono evidenze di immunotossicità, sensibilizzazione cutanea o potenziale fototossico.
Una lieve riduzione della fertilità maschile è stata osservata, nei ratti, congiuntamente alla tossicità epididimale. Nonostante maggiori esposizioni al farmaco nessuna tossicità epididimale o modifiche dei parametri seminali era presente in alcun altro roditore o non roditore compreso le scimmie.
In uno dei due studi sullo sviluppo embriofetale del ratto, alla dose che produceva tossicità materna, si è notata una maggiore incidenza di incompleta ossificazione delle ossa del cranio. In uno dei tre studi su fertilità e sviluppo embriofetale del ratto, sono state osservate perdite post-impianto. Le perdite post-impianto non sono state osservate nei conigli. Un prolungamento della gestazione è stato osservato nel topo.
La rilevanza di questi dati nell’uomo non è nota.
Negli studi sulla farmacologia di sicurezza e sulla tossicologia, i risultati più rilevanti si sono avuti a dosi ed esposizioni più alte rispetto a quelle intese per uso clinico. Questi risultati riguardavano principalmente problemi gastrointestinali (es. vomito, aumento della secrezione gastrica, erosioni gastriche, infiammazione intestinale) e problemi cardiaci (es. emorragie focali, depositi di emosiderina e infiltrazione delle cellule linfo-istiocitiche nell’atrio destro dei cani, e diminuzione della pressione arteriosa e aumento del battito cardiaco in ratti, cavie e cani).
In studi di tossicità a dosi ripetute e di carcinogenicità è stata osservata una tossicità specifica nella mucosa nasale dei roditori. Questo effetto sembra essere dovuto ad un intermedio ADCP (4-Amino-3,5-dicloro-piridina) N-ossido che si forma specificatamente nella mucosa olfattiva dei roditori, con una specifica affinità di legame in queste specie (es., topo, ratto e criceto).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo Lattosio monoidrato Amido di mais Povidone Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Macrogol (4000) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blisters in PVC/PVDC alluminio in confezioni da 10, 14, 28, 30, 84, 90 o 98 compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svezia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/10/636/001 10 compresse rivestite con film EU/1/10/636/002 30 compresse rivestite con film EU/1/10/636/003 90 compresse rivestite con film EU/1/10/636/004 14 compresse rivestite con film EU/1/10/636/005 28 compresse rivestite con film EU/1/10/636/006 84 compresse rivestite con film EU/1/10/636/007 98 compresse rivestite con film
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 05 luglio 2010 Data del rinnovo più recente: 20 maggio 2020
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/12/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Daxas – 30 cp rivest 500 mcg (Roflumilast)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL, RC, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: R03DX07 AIC: 040107029 Prezzo: 65,85 Ditta: Simesa Spa