Enalapril Winthrop 28 Cpr 5 mg
Enalapril Winthrop 28 Cpr 5 mg è mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Enalapril Winthrop 28 Cpr 5 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Enalapril Zentiva 5 mg compresse Enalapril Zentiva 20 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Enalapril Zentiva 5 mg: Ogni compressa contiene enalapril maleato 5 mg. Enalapril Zentiva 20 mg: Ogni compressa contiene enalapril maleato 20 mg.
Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato.
Enalapril Zentiva 5 mg: Ogni compressa contiene 184,2 mg di lattosio monoidrato. Enalapril Zentiva 20 mg: Ogni compressa contiene 143 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa Enalapril Zentiva 5 mg: Compressa di colore bianco o quasi bianco, oblunga, biconvessa con i bordi smussati, con una linea di frattura incisa su un lato. La compressa puĂ² essere divisa in due dosi uguali.
Enalapril Zentiva 20 mg: Compressa di colore senape screziato, oblunga, biconvessa con i bordi smussati, con una linea di frattura incisa su un lato. La compressa puĂ² essere divisa in due dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione.
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (frazione di eiezione ≤ 35%) (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose deve essere individualizzata a seconda del profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e della risposta pressoria.
La dose iniziale è di 5 mg fino ad un massimo di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione e delle condizioni del paziente (vedere piĂ¹ avanti). Enalapril viene somministrato una volta al giorno. Per l’ipertensione lieve, la dose iniziale raccomandata è da 5 a 10 mg. I pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (per es. quelli con ipertensione renovascolare, deplezione di sale e/o volume, scompenso cardiaco o ipertensione grave) possono andare incontro ad una eccessiva caduta pressoria dopo la dose iniziale. In tali pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto stretto controllo medico.
Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici puĂ² dare luogo a deplezione di volume e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril. Una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg è raccomandata in tali pazienti. Se possibile, la terapia diuretica deve essere interrotta per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con enalapril. Si devono monitorare la funzionalitĂ renale ed il potassio sierico.
La dose usuale di mantenimento è di 20 mg al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.
Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomatica
Nella gestione della insufficienza cardiaca sintomatica, enalapril viene utilizzato insieme a diuretici e, ove appropriato, a digitalici o betabloccanti. La dose iniziale di enalapril in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è di 2,5 mg, e deve essere somministrata sotto stretta osservazione del medico per determinare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa. In assenza, o dopo un efficace trattamento, dell’ipotensione sintomatica successiva all’inizio della terapia con enalapril per l’insufficienza cardiaca, la dose deve essere aumentata gradualmente, in base alla tollerabilitĂ del paziente, fino alla dose usuale di mantenimento di 20 mg, somministrata in singola dose o suddivisa in 2 dosi. Si raccomanda di eseguire questa titolazione della dose in un periodo di 2-4 settimane. La dose massima è di 40 mg al giorno somministrata in due dosi separate.
Titolazione del dosaggio di enalapril suggerita
in Pazienti con Insufficienza Cardiaca/Disfunzione Ventricolare Sinistra Asintomatica
| Settimana | Dose mg/die |
| 1° settimana |
Giorni 1 – 3: 2,5 mg/die* in dose singola Giorni 4 – 7: 5 mg/die divisi in 2 dosi |
| 2° settimana | 10 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi |
| 3° e 4° settimana | 20 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi |
* Nei pazienti in trattamento con diuretici ed in quelli con funzionalitĂ renale compromessa devono essere seguite opportune precauzioni (vedere paragrafo 4.4).
La pressione arteriosa e la funzionalitĂ renale devono essere strettamente monitorate sia prima che dopo l’inizio del trattamento con enalapril (vedere paragrafo 4.4) poichĂ© è stata riportata ipotensione e (piĂ¹ raramente) conseguente insufficienza renale. Nei pazienti trattati con diuretici, la dose deve essere ridotta se possibile prima di iniziare il trattamento con enalapril. La comparsa di ipotensione a seguito della dose iniziale di enalapril non implica che l’ipotensione si ripresenti nel corso della terapia cronica con enalapril e non preclude l’uso continuato del farmaco. Devono essere monitorati anche il potassio sierico e la funzionalitĂ renale.
Dosaggio nell’insufficienza renale
In generale, gli intervalli fra le somministrazioni di enalapril devono essere prolungati e/o il dosaggio ridotto.
| Clearance della creatinina ml/min (CrCL) | Dose iniziale mg/die |
| 30<CrCL<80 ml/min. | 5 – 10 mg |
| 10<CrCLï‚£ 30 ml/min. | 2,5 mg |
| CrCLï‚£ 10 ml/min. | 2,5 mg nei giorni di dialisi* |
* vedere paragrafo 4.4.
L’enalaprilato è dializzabile. Il dosaggio durante i giorni in cui i pazienti non sono in dialisi deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria.
Uso negli anziani
La dose deve essere in linea con la funzionalitĂ renale del paziente anziano (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
L’esperienza da studi clinici di utilizzo di enalapril su pazienti pediatrici ipertesi è limitata (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
Per i pazienti in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere individualizzata a seconda del profilo del paziente e della risposta pressoria. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg in pazienti da 20 a < 50 kg e di 5 mg in pazienti ≥ 50 kg. Enalapril viene somministrato una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata secondo le necessitĂ del paziente fino ad un massimo di 20 mg al giorno in pazienti da 20 a < 50 kg e 40 mg in pazienti ≥ 50 kg (vedere paragrafo 4.4).
Enalapril non è raccomandato in neonati ed in pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2 poichè non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
L’assorbimento di Enalapril Zentiva non è influenzato dal cibo.
04.3 Controindicazioni
IpersensibilitĂ al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad un qualsiasi altro ACE-inibitore.
Storia di angioedema associato a precedente terapia con ACE-inibitori.
Angioedema ereditario o idiopatico.
Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/ valsartan.
Enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
L’uso concomitante di Enalpril Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocitĂ di filtrazione
glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipotensione sintomatica
Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con enalapril, l’ipotensione sintomatica è piĂ¹ probabile che si verifichi se il paziente ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, dieta iposodica, emodialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. CiĂ² è piĂ¹ probabile che accada in quei pazienti con gradi piĂ¹ gravi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, dall’iponatremia o dalla compromissione della funzionalitĂ renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di enalapril e/o del diuretico viene aggiustata. Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o con patologia cerebrovascolare, in cui un’eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe determinare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltĂ una volta che la pressione arteriosa è riaumentata dopo l’espansione della volemia.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, puĂ² verificarsi un ulteriore abbassamento pressorio durante il trattamento con enalapril. Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o di enalapril.
Stenosi aortica o della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica
Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione a livello valvolare e del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.
Compromissione della funzionalitĂ renale
In caso di compromissione della funzionalitĂ renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti.
L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile.
Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Possono essere richieste riduzioni del dosaggio di enalapril e/o interruzione del diuretico. Questa circostanza deve far pensare come possibile causa ad una stenosi dell’arteria renale di base (vedere paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare).
Ipertensione renovascolare
In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita della funzionalitĂ renale puĂ² avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalitĂ renale.
Trapianto di rene
Non vi è esperienza riguardante la somministrazione di enalapril in pazienti con trapianto di rene recente. Il trattamento con enalapril non è pertanto raccomandato.
Insufficienza epatica
Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow- up medico.
Neutropenia/agranulocitosi
In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzionalitĂ renale normale e privi di complicazioni, la neutropenia si verifica raramente.
L’enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collagene a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi è una preesistente compromissione della funzionalitĂ renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzo di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione.
IpersensibilitĂ /edema angioneurotico
Edema angioneurotico del viso, delle estremitĂ , delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso enalapril. Questo puĂ² verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, enalapril deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui l’edema è limitato alla sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi puĂ² non essere sufficiente.
Molto raramente, sono stati riportati casi di decesso causati da angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. Ăˆ probabile che si verifichi ostruzione delle vie respiratorie nei pazienti in cui risultano coinvolte la lingua, la glottide o la laringe, soprattutto in caso di positivitĂ all’anamnesi per interventi chirurgici alle vie respiratorie. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è probabile che si verifichi un’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 soluzione sottocutanea (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietĂ delle vie aeree.
Ăˆ stato riportato in pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori, rispetto a quelli non di razza nera, una incidenza piĂ¹ elevata di angioedema.
Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).
Un aumento del rischio di angioedema è possibile con l’uso concomitante di altri farmaci che possono causare angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapil non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante degli ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vidagliptin puĂ² determinare un aumento del rischio di angioedema (ad es., rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltĂ respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta giĂ assumendo un ACE- inibitore.
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri
Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL
Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densitĂ (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.
Pazienti in emodialisi
Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antipertensivi.
Ipoglicemia
I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano la terapia con un ACE- inibitore devono essere avvisati di controllare attentamente se si verifica ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di uso concomitante (vedere paragrafo 4.5).
Tosse
Con l’impiego degli ACE-inibitori è stata riportata tosse. Solitamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/Anestesia
Nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata dovuta a questo meccanismo, puĂ² essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperkaliemia
In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. Fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono insufficienza renale, peggioramento della funzionalitĂ renale, l’etĂ (>70 anni), diabete mellito, eventi che sopraggiungono in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o l’assunzione concomitante di altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). Soprattutto in pazienti con funzionalitĂ renale compromessa, l’uso di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio puĂ² portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia puĂ² causare aritmie gravi, talvolta fatali. Se si ritiene adeguato l’uso concomitante di enalapril e uno qualsiasi dei farmaci sopra riportati, questi devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poichĂ© inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si puĂ² verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
Generalmente l’associazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalitĂ renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciĂ² deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalitĂ renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Popolazione pediatrica
Vi è esperienza limitata in termini di efficacia e sicurezza nei bambini ipertesi di etĂ superiore ai 6 anni, ma non vi è alcuna esperienza per le altre indicazioni. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei bambini al di sopra dei 2 mesi di etĂ (vedere anche paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Enalapril non è raccomandato nei bambini per indicazioni diverse dall’ipertensione.
Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2 poichè non sono disponibili dati al riguardo (vedere paragrafo 4.2).
La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con ACE-inibitori sia ritenuta indispensabile, le pazienti che intendono pianificare una gravidanza devono passare ad una terapia antipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto, e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Differenze etniche
Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril è apparentemente meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei soggetti di razza nera che nei soggetti di razza non nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Lattosio monoidrato
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sacubitril / valsartan
L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril /valsartan è controindicato poichè aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3).
Duplice blocco del sistema renina – angiotensina – aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalitĂ renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Diuretici risparmiatori di potassio integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con enalapril si puĂ² sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. L’associazione di enalapril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata.Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Trimetopril, cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)
Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare enalapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. (vedere paragrafo 4.4).
Pertanto, la combinazione di enalapril con i medicinali sopra menzionati non è raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico.
Racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vidagliptin
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotrilI, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vidagliptin puĂ² determinare un aumento del di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si puĂ² manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si puĂ² manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)
Il precedente trattamento con alte dosi di diuretici puĂ² dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione dei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di sali o instaurando una terapia con una dose bassa di enalapril.
Altri agenti antipertensivi
L’uso concomitante di questi farmaci puĂ² aumentare l’effetto ipotensivo di enalapril. L’uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori, puĂ² ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicitĂ da litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici puĂ² aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicitĂ da litio con gli ACE-inibitori. L’uso di enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici
L’uso concomitante di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE- inibitori puĂ² risultare in un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS) inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2). Farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS) inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2 inibitori) possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Pertanto, l’effetto antiipertensivo di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o ACE-inibitori puĂ² essere attenuato dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.
La somministrazione concomitante di FANS (inclusi i COX-2 inibitori) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o ACE-inibitori ha un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e puĂ² dare luogo a deterioramento della funzionalitĂ renale. Tali effetti sono usualmente reversibili. Raramente puĂ² verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalitĂ renale (come gli anziani o i pazienti che sono ipovolemici, compresi quelli in terapia diuretica). Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela in pazienti con compromissione della funzionalitĂ renale.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzionalitĂ renale dopo l’inizio della terapia concomitante e poi periodicamente.
Sali d’oro
Reazioni nitritoidi (i cui sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e con uso concomitante di ACE-inibitori, incluso l’enalapril.
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) puĂ² causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilitĂ durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzionalitĂ renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Alcool
L’alcool aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.
Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti
L’enalapril puĂ² essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.
Inibitori della neprilisina (NEP)
Un aumentato rischio di angioedema è stato riportato con l’uso concomitante di ACE-inibitori e NEP inibitori (come racecadotril).
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicitĂ susseguente all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non puĂ² essere escluso. A meno che la prosecuzione della terapia con ACE-inibitori sia ritenuta indispensabile, le pazienti che intendono pianificare una gravidanza devono passare ad una terapia antipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto, e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.
L’esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è nota per indurre fetotossicitĂ nell’uomo (diminuzione della funzionalitĂ renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicitĂ neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia), (vedere paragrafo 5.3).
Ci sono stati casi di oligoidramnios, che presumibilmente indicano una diminuizione della funzionalitĂ renale fetale e che puĂ² provocare contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.
In caso di esposizione ad ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalitĂ renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti l’uso di Enalapril Zentiva durante l’allattamento al seno non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perchè non vi è sufficiente esperienza clinica. Nel caso di neonati piĂ¹ grandi l’uso di Enalapril Zentiva durante l’allattamento al seno puĂ² essere preso in considerazione se il trattamento è necessario per la madre ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nel caso di guida o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente sono stati segnalati capogiri e stanchezza.
04.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con enalapril negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing: Molto comune (≥ 1/10); Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non puĂ² essere definita sulla base dei dati disponibili).
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Classificazione per organi e sistemi secondo MedDRA |
Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
non comune |
anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica) |
| raro |
neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni |
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| Patologie endrocrine | non nota |
sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
non comune |
ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4) |
| Disturbi psichiatrici | comune | depressione |
| non comune | confusione, nervosismo, insonnia | |
| raro | sogni anormali, disturbi del sonno | |
| Disturbi del sistema nervoso |
molto comune |
capogiri |
| comune | cefalea, sincope, alterazioni del gusto | |
| non | sonnolenza, parestesia, vertigine |
| comune | ||
| Patologie dell’occhio |
molto comune |
visione offuscata |
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
non comune | tinnito |
| Patologie cardiache | comune | dolore al petto, disturbi del ritmo, angina pectoris, tachicardia |
| non comune |
palpitazioni, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare*, possibilmente secondari a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) |
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| Patologie vascolari | comune | ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica) |
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non comune |
vampate, ipotensione ortostatica | |
| raro | fenomeno di Raynaud | |
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche | molto comune | tosse |
| comune | dispnea | |
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non comune |
rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma | |
| raro |
Infiltrazioni polmonari, rinite, alveoliti allergiche /polmonite eosinofila |
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| Patologie gastrointestinali |
molto comune |
nausea |
| comune | diarrea, dolore addominale, | |
| non comune |
ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcera peptica |
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| raro | stomatite/ulcere aftose, glossite | |
| molto raro | angioedema intestinale | |
| Patologie epatobiliari | rare |
insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colestatica, epatite inclusa necrosi, colestasi (compreso l’ittero) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | comune |
eruzione cutanea, ipersensibilitĂ /edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremitĂ , delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) |
| non comune | diaforesi, prurito, orticaria, alopecia | |
| raro |
eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma |
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| non nota |
Ăˆ stato segnalato un complesso sintomatologico che puĂ² includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positivitĂ per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilitĂ o altre manifestazioni dermatologiche |
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Patologie del Sistema muscoloscheletri- co e del tessuto connettivo |
non comune | crampi muscolari |
| Patologie renali e urinarie | non | disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria |
| comune | ||
| raro | oliguria | |
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
non comune | impotenza |
| raro | ginecomastia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
molto comune |
astenia |
| comune | affaticamento | |
| non comune | malessere, febbre | |
| Esami diagnostici | comune | iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica |
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non comune |
aumenti della uremia, iponatremia | |
| raro | aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia |
* L’incidenza è stata confrontabile con quella riportata nei gruppi di controllo attivo e placebo degli studi clinici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni di sovradosaggio piĂ¹ importanti sono rappresentate da marcata ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stato confusionale. I sintomi associati con il sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte piĂ¹ elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche.
Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione di shock (posizione supina). Se disponibile, si puĂ² prendere in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine. Se l’ingestione è recente, instaurare misure atte all’eliminazione dell’enalapril maleato (per es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). L’enalaprilato puĂ² essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker. Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, Codice ATC: C09A A02.
Enalapril Zentiva (’enalapril maleato) è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina.
L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dĂ luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che porta ad un aumento dell’attivitĂ reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) e ad una diminuzione della secrezione di aldosterone.
L’ACE è identico alla chininasi II. Quindi enalapril puĂ² bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Il ruolo esercitato da questa azione sugli effetti terapeutici dell’enalapril deve tuttavia essere ancora chiarito.
Meccanismo d’azione
Mentre il meccanismo attraverso il quale enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, enalapril è efficace come antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.
Effetti farmacodinamici
La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.
L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti per ottenere una riduzione ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie diverse settimane di terapia. Una brusca interruzione della terapia con enalapril non è stata associata con un aumento rapido della pressione arteriosa.
L’inibizione efficace dell’attivitĂ dell’ACE usualmente inizia dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attivitĂ antipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta entro 4 – 6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto è dose-dipendente. Tuttavia, alle dosi raccomandate gli effetti emodinamici ed antipertensivi mostrano di continuare per almeno 24 ore.
In studi emodinamici compiuti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa era associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con aumento della gittata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo somministrazione di enalapril vi è stato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato usualmente un incremento.
In studi clinici a breve termine, in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.
Quando somministrato insieme ad un diuretico tiazidico, l’effetto sulla riduzione della pressione arteriosa di enalapril è almeno additivo. Enalapril puĂ² ridurre o prevenire lo sviluppo di una ipopotassiemia tiazide indotta.
In pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con enalapril orale o iniettabile è stato associato a diminuzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca è aumentata, mentre è diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in pazienti con insufficienza cardiaca). Anche la pressione capillare polmonare di incuneamento si è ridotta. La tolleranza allo sforzo e la gravità dell’insufficienza cardiaca, misurati secondo i criteri della New York Heart Association, sono migliorati. Queste azioni si sono mantenute durante la terapia cronica.
In pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l’enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ingrandimento del cuore e dell’insufficienza cardiaca, come evidenziato dalla riduzione dei volumi sistolico e diastolico del ventricolo sinistro e ha migliorato la frazione di eiezione.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON- D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalitĂ renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietĂ farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente piĂ¹ frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati piĂ¹ frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Efficacia clinica e sicurezza
Uno studio, multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo (Studio di prevenzione SOLVD) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (LVEF < 35 %). 4228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=2.117) o enalapril (n=2.111). Nel gruppo placebo, 818 pazienti hanno sviluppato insufficienza cardiaca o sono deceduti (38,6 %) rispetto a 630 nel gruppo enalapril (29,8 %) (riduzione del rischio: 29 %; IC 95 %; 21-36 %; p < 0,001). 518 pazienti nel gruppo placebo (24,5 %) e 434 nel gruppo enalapril (20,6 %) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento o inizio di insufficienza cardiaca (riduzione del rischio 20 %; IC 95 %; 9 –30 %; p < 0,001).
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio di trattamento SOLVD) ha preso in esame una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione < 35 %). 2.569 pazienti in corso di trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati randomizzati a ricevere o placebo (n=1.284) o enalapril (n=1.285). Vi sono stati 510 decessi nel gruppo placebo (39,7 %) rispetto a 452 nel gruppo enalapril (35,2 %) (riduzione del rischio, 16 %; IC 95 %, 5 – 26 %; p = 0,0036). Vi sono stati 461 decessi cardiovascolari nel gruppo placebo rispetto a 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio 18 %, IC 95 %, 6 – 28 %, p < 0,002), dovuti principalmente ad una diminuzione dei decessi dovuti ad insufficienza cardiaca progressiva (251 nel gruppo placebo rispetto a 209 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio 22 %, IC 95 % 6 –35 %). Un numero minore di pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril; riduzione del rischio, 26 %; IC 95 %, 18 – 34 %; p < 0,0001). Globalmente nello studio SOLVD, in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, enalapril ha ridotto il rischio di infarto del miocardio del 23 % (IC 95 %, 11 – 34 %; p < 0,001) e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris instabile del 20 % (IC 95 %, 9 – 29 %; p < 0,001).
Popolazione pediatrica
Vi è esperienza d’uso limitata in pazienti pediatrici ipertesi di etĂ superiore ai 6 anni. In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni di etĂ con peso corporeo ≥ 20 kg ed un tasso di filtrazione glomerulare > 30ml/min/1,73 m2, ai pazienti con peso corporeo < 50 kg sono stati somministrati 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril/die ed ai pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg sono stati somministrati 1,25, 5 o 40 mg di enalapril/die. La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha abbassato il valore della pressione arteriosa in modo dose-dipendente. L’efficacia antipertensiva dose-dipendente di enalapril è risultata essere coerente per tutti i sottogruppi (etĂ , stadio di Tanner, sesso, razza). Le dosi piĂ¹ basse studiate – 0,625 mg e 1,25 mg – corrispondenti ad una media di 0,02 mg/kg in monosomministrazione giornaliera, non hanno tuttavia apparentemente mostrato una risposta antipertensiva coerente. La massima dose studiata è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) in monosomministrazione giornaliera. Il profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici non è diverso da quello osservato nei pazienti adulti.
05.2 ProprietĂ farmacocinetiche
Assorbimento
L’enalapril per via orale è rapidamente assorbito; il picco di concentrazione sierica di enalapril viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. Basandosi sulla quantitĂ escreta con le urine, la percentuale di assorbimento di enalapril dalle compresse è approssimativamente del 60 %. L’assorbimento di enalapril per via orale non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale.
Dopo l’assorbimento l’enalapril per via orale viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco di concentrazione sierica di enalaprilato si verifica circa 4 ore dopo una dose orale di enalapril in compresse. L’emivita effettiva di accumulo di enalaprilato, dopo dosi multiple di enalapril, è di 11 ore. In individui con funzione renale normale, le concentrazioni sieriche di enalaprilato allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 4 giorni di trattamento.
Distribuzione
Nell’ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l’enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60 %.
Biotrasformazione
Eccetto che per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un metabolismo significativo di enalapril.
Eliminazione
L’enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale. I principali composti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40 % della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20 %).
Compromissione della funzione renale
L’esposizione ad enalapril ed enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC di enalaprilato allo stato stazionario è risultata di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC è risultata aumentata di 8 volte. L’emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell’insufficienza renale ed il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario è ritardato (vedere paragrafo 4.2).
L’enalaprilato puĂ² essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi. La clearance della dialisi è di 62 ml/min.
Bambini e adolescenti
Uno studio di farmacocinetica a dose multipla è stato condotto su 40 pazienti pediatrici ipertesi di sesso maschile e femminile da 2 mesi a ≤ 16 anni di etĂ dopo somministrazione orale giornaliera di enalapril maleato da 0,07 a 0,14 mg/kg. Non vi sono state importanti differenze nella farmacocinetica di enalaprilato nei bambini rispetto a quanto osservato in dati storici sugli adulti. I dati indicano un aumento dell’AUC (normalizzata alla dose per peso corporeo) con l’aumento dell’etĂ ; non viene tuttavia osservato un aumento dell’AUC quando i dati vengono normalizzati per area di superficie corporea. Allo stato stazionario, l’emivita media effettiva di accumulo di enalaprilato è risultata di 14 ore.
Allattamento
Dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne nel periodo post partum il livello medio di picco di enalapril nel latte è stato di 1,7 μg/l (range da 0,54 a 5,9 μg/l) da 4 a 6 ore dopo la dose. Il livello medio di picco di enalaprilato è stato di 1,7 μg/l (range da 1,2 a 2,3 μg/l); i picchi si sono verificati a tempi diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati dei livelli di picco nel latte, l’assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso.
Una donna che aveva assunto per via orale enalapril 10 mg al giorno per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 μg/l 4 ore dopo una dose e livelli di picco di enalaprilato di 0,75 μg/l 9 ore circa dopo la dose. Il quantitativo totale di enalapril e enalaprilato misurato nel latte durante il periodo di 24 ore era rispettivamente di 1,44 μg/l e 0,63 μg/l.
I livelli di enalaprilato nel latte non erano misurabili (< 0,2 μg/l) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in 1 madre e 10 mg in 2 madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici di sicurezza non mettono in rilievo particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitĂ a dose ripetuta, genotossicitĂ e potenziale cancerogeno. Studi di tossicitĂ riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non ha effetti sulla fertilitĂ e sulla performance riproduttiva nel ratto e non è teratogeno. In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l’allattamento. Ăˆ stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Gli inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato, amido di mais, crospovidone, amido pregelatinizzato, acido maleico, magnesio stearato.
Enalapril Zentiva 20 mg ha in aggiunta: ferro ossido giallo (E172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Enalapril Zentiva 5 mg: 2 anni. Enalapril Zentiva 20 mg: 3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità .
06.5 Natura e contenuto della confezione
Enalapril Zentiva 5 mg: Confezioni da 28, 30, 50 o 90 compresse in blister (alluminio/alluminio). Enalapril Zentiva 20 mg: ha in aggiunta: 14 compresse .
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia Srl Viale Bodio 37/B 20158 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
5 mg compresse 28 compresse AIC n. 039914015 30 compresse AIC n. 039914027 50 compresse AIC n. 039914039 90 compresse AIC n. 039914041 20 mg compresse 14 compresse 28 compresse 30 compresse 50 compresse 90 compresse AIC n. 039914054 AIC n. 039914066 AIC n. 039914078 AIC n. 039914080 AIC n. 039914092
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 3 Novembre 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/08/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Enalapril zent – 28 cp divis 5 mg (Enalapril Maleato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09AA02 AIC: 039914015 Prezzo: 3,09 Ditta: Zentiva Italia Srl
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Converten – 14 cp 20 mg
- Enalapril alm – 14 cp divis 20 mg
- Enalapril doc – 14 cp 20 mg
- Enalapril eg – 14 cp divis 20 mg
- Enalapril eg – 14 cp 20 mg
- Enalapril my – 28 cp 5 mg
- Enalapril my – 28 cp 20 mg
- Enalapril pensa – 28 cp 5 mg
- Enalapril sandoz – 28 cp 5 mg
- Enalapril sun – 14 cp 20 mg
- Enalapril teva – 28 cp 20 mg
- Enalapril zent – 28 cp divis 5 mg
- Enalapril zent – 14 cp divis 20 mg
- Enapren – 14 cp 20 mg
- Lanex – 14 cp 20 mg
- Naprilene – 14 cp 20 mg