Fluvastatina Act
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Fluvastatina Act: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Fluvastatina Actavis 80 mg compresse a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa a rilascio prolungato di Fluvastatina Actavis contiene 84.48 mg di fluvastatina sodica pari a 80mg di fluvastatina acido libero
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato.
Compressa di colore giallo, rotonda, biconvessa.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Dislipidemia
Trattamento, in aggiunta alla dieta, dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia di tipo misto
in adulti quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (come per es. esercizio
fisico, riduzione di peso) non è adeguata.
Prevenzione secondaria della cardiopatia coronarica
Prevenzione secondaria di eventi cardiaci maggiori in adulti con cardiopatia coronaria dopo interventi
coronarici percutanei (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti
Dislipidemia
Prima di iniziare il trattamento con Fluvastatina Actavis, i pazienti devono seguire una dieta
ipocolesterolemizzante standard che deve essere continuata durante il trattamento. Le dosi iniziali e di mantenimento devono essere personalizzate a seconda dei livelli basali di C-LDL
e del traguardo terapeutico che si intende raggiungere.
L’intervallo di dose raccomandato è 20-80 mg/die. Per i pazienti che necessitano di una riduzione del
C-LDL < 25%, può essere usata una dose iniziale di 20 mg somministrata alla sera. Per i pazienti
che necessitano di una riduzione del C-LDL ≥ 25%, la dose iniziale raccomandata è 40 mg di sera
capsula alla sera. La dose giornaliera può essere sovratitolata a 80 mg, somministrata come dose singola (una compressa di Fluvastatina Actavis) in qualsiasi momento della giornata oppure 40 mg di fluvastatina presa due volte al giorno (una al mattino e l’altra alla sera).
Fluvastatina Actavis è disponibile come compresse a rilascio prolungato di 80 mg. Per dosi di 20mg e 40mg, altre specialità medicinali a base di fluvastatina devono essere usate
Il massimo effetto ipolipemizzante con la dose assunta è raggiunto entro 4 settimane.
Aggiustamenti
del dosaggio devono essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o più.
Prevenzione secondaria della cardiopatia coronarica
Nei pazienti con cardiopatia coronarica dopo intervento coronarico percutaneo, la dose giornaliera
appropriata è di 80 mg.
Fluvastatina Actavis è efficace in monoterapia. Quando Fluvastatina Actavis è utilizzato in associazione con colestiramina o altre resine, deve essere somministrato almeno 4 ore dopo l’assunzione della resina per evitare un’importante interazione data dal legame del farmaco alla resina. Nei casi in cui è necessaria la
somministrazione concomitante con un fibrato o niacina, si deve valutare attentamente il beneficio e il
rischio del trattamento concomitante (per l’uso con fibrati o niacina vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Prima di iniziare il trattamento con Fluvastatina Actavis in bambini e adolescenti di età uguale o
superiore a 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il paziente deve seguire una dieta
ipocolesterolemizzante standard e continuarla durante il trattamento.
La dose iniziale raccomandata è 20 mg di fluvastatina. Gli aggiustamenti del dosaggio, devono
essere effettuati ad intervalli di 6 settimane. Le dosi devono essere personalizzate a seconda dei livelli
basali di C-LDL e del traguardo terapeutico raccomandato che si intende raggiungere.
La massima
dose giornaliera è 80 mg sia come 40 mg di fluvastatina due volte al giorno oppure come una compressa di Fluvastatina Actavis 80 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno.
Fluvastatina Actavis è disponibile come compresse a rilascio prolungato di 80 mg. Per dosi di 20mg e 40mg, altre specialità medicinali a base di fluvastatina devono essere usate
Nei bambini e negli adolescenti non è stato studiato l’uso di fluvastatina in associazione con acido
nicotinico, colestiramina o fibrati.
Fluvastatina Actavis è stato studiato solo in bambini di età uguale o superiore a 9 anni con
ipercolesterolemia familiare eterozigote.
Compromissione renale
Fluvastatina Actavis è eliminato dal fegato, con una frazione escreta nelle urine inferiore al 6% della
dose somministrata. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave la farmacocinetica di
fluvastatina rimane immodificata. Pertanto in questi pazienti non sono necessari aggiustamenti della
dose, tuttavia, a causa di esperienza limitata con dosi > 40 mg/die, in caso di grave insufficienza renale
(CLCr <0,5 ml/sec o 30 ml/min) queste dosi devono essere somministrate con cautela.
Compromissione epatica
Fluvastatina Actavis è controindicato in pazienti con malattia epatica in fase attiva o in presenza di
innalzamenti persistenti, di natura non accertata, delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.3, 4.4
e 5.2).
Anziani
In questa popolazione non sono necessari aggiustamenti posologici in funzione dell’età .
Modalità di somministrazione
Fluvastatina Actavis possono essere assunte con o senza cibo e devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua.
04.3 Controindicazioni
Fluvastatina Actavis è controindicato:
in pazienti con accertata ipersensibilità alla fluvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
in pazienti con malattia epatica in fase attiva o in presenza di innalzamenti persistenti, di natura
non accertata, delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Funzionalità epatica
Come per altri farmaci ipolipemizzanti, è raccomandata in tutti i pazienti l’esecuzione di prove di
funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento ed alla 12 settimana dall’inizio del trattamento o
in caso di aumento del dosaggio ed in seguito periodicamente. Se si dovesse verificare un aumento
dell’aspartato aminotransferasi o dell’alanina aminotransferasi, eccedente 3 volte il limite superiore al
normale e persistente, la terapia deve essere sospesa. Molto raramente sono stati osservati casi di
epatite, presumibilmente legati al farmaco, che si sono risolti con la sospensione del trattamento.
Si deve prestare cautela quando Fluvastatina Actavis è somministrato a pazienti con storia di malattia
epatica o che assumono quantità ragguardevoli di alcool.
Apparato muscolo-scheletrico
Raramente è stata riportata miopatia con fluvastatina. Sono stati riportati molto raramente miosite e
rabdomiolisi. In pazienti con mialgia diffusa di origine non accertata, dolorabilità muscolare o
debolezza muscolare, e/o marcato innalzamento dei valori di creatin chinasi (CK), si deve considerare
la possibilità di miopatia, miosite o rabdomiolisi. I pazienti devono pertanto essere avvisati di
segnalare immediatamente la comparsa di dolori muscolari non altrimenti spiegabili, dolorabilitÃ
muscolare o debolezza muscolare, specialmente se tali sintomi si accompagnano a malessere o febbre.
Determinazione della creatin chinasi
Attualmente non c’è evidenza sulla necessità di monitorare routinariamente i livelli plasmatici totali
di CK o di altri enzimi muscolari in pazienti asintomatici in trattamento con statine. In caso di
necessità , la determinazione dei livelli di CK non deve essere effettuata dopo una pesante attivitÃ
fisica o in presenza di cause alternative che possano plausibilmente incrementare i livelli di CK,
poichè tali situazioni rendono difficile l’interpretazione dei risultati.
Prima del trattamento
Come per tutte le statine, il medico deve prescrivere la fluvastatina con cautela in pazienti con fattori
predisponenti la rabdomiolisi e le sue complicanze. I livelli di creatin chinasi devono essere
determinati prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:
Compromissione renale.
Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari.
Precedente storia di tossicità muscolare legata a terapia con una statina o con fibrati.
Abuso di alcool.
Negli anziani (età > 70 anni), si deve considerare la necessità di tale determinazione, in
presenza di altri fattori predisponenti la rabdomiolisi.
In tali situazioni si deve valutare se procedere col trattamento in funzione del possibile beneficio e si
raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5x
LSN), questi devono essere nuovamente determinati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i
livelli basali di CK rimangono ancora significativamente elevati (> 5x LSN), il trattamento non deve
essere iniziato.
Durante il trattamento
Se dovessero verificarsi sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi nei pazienti in
trattamento con fluvastatina, bisogna determinare i valori di CK. Se i valori trovati sono
significativamente elevati (> 5x LSN), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, si deve valutare l’opportunità di
interrompere il trattamento anche se i livelli di CK sono ≤ 5x LSN.
Se i sintomi muscolari dovessero risolversi ed i livelli di CK ritornare nella norma, si può valutare
l’opportunità di riprendere nuovamente il trattamento con fluvastatina o un’altra statina al dosaggio
più basso e sotto stretto monitoraggio.
Si è osservato che il rischio di miopatia è maggiore in pazienti in trattamento con farmaci
immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina in associazione
con altri inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi. Sono stati riportati casi isolati di miopatia nel
corso della commercializzazione di fluvastatina quando somministrata in associazione con
ciclosporina o colchicina. Fluvastatina Actavis deve essere utilizzato con cautela in pazienti in
trattamento concomitante con tali medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine, sono stati riportati casi eccezionali di
polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea,
tosse non produttiva e deterioramento dello stato generale di salute (stanchezza, perdita di peso e
febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una polmonite interstiziale, la terapia con la
statina deve essere interrotta.
Diabete Mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.
I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6- 6.9 mmol/L, BMI>30 Kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza per periodi di trattamento di durata superiore a due
anni in pazienti di età < 18 anni. Non sono disponibili dati sullo sviluppo fisico, intellettuale e
sessuale in corso di trattamento prolungato. Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della
terapia con Fluvastatina Actavis durante l’infanzia nel ridurre la morbidità e mortalità in età adulta.
(vedere paragrafo 5.1).
Fluvastatina è stata studiata solo in bambini di età uguale o superiore a 9 anni con ipercolesterolemia
familiare eterozigote (per dettagli vedere paragrafo 5.1). Nei bambini in età prepubere, prima di
iniziare il trattamento devono essere attentamente valutati i potenziali rischi ed i benefici in quanto
l’esperienza in questo gruppo di pazienti è molto limitata.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Non sono disponibili dati sull’uso della fluvastatina in pazienti con una patologia molto rara nota
come ipercolesterolemia familiare omozigote.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Fibrati e niacina
L’assunzione concomitante di fluvastatina e bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido
nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o
dell’altro agente ipolipemizzante. Poiché si è osservato un rischio maggiore di miopatia e/o
rabdomiolisi in pazienti in trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione a una
qualsiasi di queste molecole, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante deve essere valutato
attentamente e queste associazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Con la somministrazione concomitante di colchicina sono stati riportati in casi isolati miotossicità ,
compresi dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi. Il beneficio e il rischio del trattamento
concomitante deve essere valutato attentamente e queste associazioni devono essere utilizzate solo
con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Studi in pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a
40 mg/die) non viene aumentata in modo clinicamente significativo in pazienti in terapia stabilizzata
con ciclosporina. I risultati ottenuti da un altro studio clinico in cui 80 mg di fluvastatina compresse a rilascio prolungato veniva somministrato a pazienti sottoposti a trapianto di rene in terapia stabile con
ciclosporina, dimostrano che l’esposizione a fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax)
venivano aumentate di 2 volte rispetto ai valori ottenuti su soggetti sani. Sebbene questi aumenti dei
livelli di fluvastatina non fossero clinicamente significativi, si raccomanda cautela nell’utilizzo di tale
associazione. Quando associata a ciclosporina, la dose iniziale e di mantenimento di fluvastatina deve
essere la più bassa possibile.
Sia 40 mg di fluvastatina capsuel sia 80 mg di fluvastatina compresse a rilascio prolungato non
hanno avuto alcun effetto sulla biodisponibilità della ciclosporina in caso di somministrazione
concomitante.
Warfarin e altri derivati cumarinici
Nei volontari sani, la somministrazione di fluvastatina e di warfarin (dose singola) non ha influenzato
negativamente i livelli plasmatici di warfarin ed il tempo di protrombina, in confronto alla
somministrazione di warfarin da solo.
Tuttavia, sono stati riportati molto raramente casi isolati di episodi di sanguinamento e/o incrementi
del tempo di protrombina, in pazienti in trattamento contemporaneo con fluvastatina e warfarin o altri
derivati cumarinici. Nei pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda
di monitorare il tempo di protrombina quando si inizia, si interrompe il trattamento con fluvastatina o
quando se ne varia il dosaggio.
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani, pretrattati con rifampicina (rifampin), ha
comportato una riduzione della biodisponibilità della fluvastatina di circa il 50%.
Sebbene
attualmente non esistano evidenze cliniche che supportino un’alterazione dell’efficacia ipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia protratta con rifampicina (per es.
nella terapia della tubercolosi) può essere giustificato un adeguato aggiustamento della dose di
fluvastatina, per assicurare una soddisfacente riduzione dei livelli lipidici.
Antidiabetici orali
Per i pazienti in terapia con sulfaniluree per via orale (glibenclamide (gliburide), tolbutamide) per il
trattamento del diabete mellito (tipo 2) non insulino-dipendente (NIDDM), l’aggiunta di fluvastatina
non ha indotto variazioni clinicamente significative del controllo glicemico. In pazienti con NIDDM
trattati con glibenclamide (n=32), la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per
14 giorni) ha aumentato la Cmax media, l’AUC ed il t1/2 della glibenclamide di circa il 50%, 69% e
121% rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giorno) ha aumentato la Cmax media e l’AUC
della fluvastatina rispettivamente del 44% e del 51%.In questo studio non si sono verificate modifiche
dei livelli di glucosio, insulina e C-peptide. Tuttavia i pazienti in terapia concomitante con
glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono continuare ad essere adeguatamente monitorati
quando la dose di fluvastatina viene aumentata a 80 mg al giorno.
Sequestranti degli acidi biliari
La fluvastatina deve essere assunta almeno 4 ore dopo l’assunzione della resina (per es. colestiramina)
per evitare un’interazione significativa dovuta al legame del farmaco con la resina.
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitore del CYP
2C9) ha comportato un aumento dell’esposizione a fluvastatina e della concentrazione di picco di
fluvastatina di circa l’84% e del 44%. Sebbene non vi siano evidenze cliniche che il profilo di
sicurezza di fluvastatina sia stato alterato in pazienti pretrattati con fluconazolo per 4 giorni, si deve
prestare cautela quando fluvastatina viene somministrata in associazione con fluconazolo.
Antagonisti dei recettori H2 per l’istamina ed inibitori della pompa protonica
L’assunzione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina o omeprazolo comporta un aumento
della biodisponibilità della fluvastatina, che tuttavia non è di rilevanza clinica.
L’entità complessiva delle variazioni dei valori farmacocinetici della fenitoina durante la
somministrazione contemporanea con fluvastatina è relativamente modesta e clinicamente non
significativa. Di conseguenza è sufficiente il monitoraggio routinario dei livelli plasmatici di fenitoina
durante la somministrazione contemporanea con fluvastatina.
Farmaci cardiovascolari
Quando la fluvastatina è somministrata in concomitanza con propranololo, digossina, losartan o
amlodipina non si verificano interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. In base ai dati di
farmacocinetica non sono richiesti controlli o aggiustamenti della dose quando la fluvastatina è
somministrata contemporaneamente a questi farmaci.
L’assunzione concomitante di fluvastatina con itraconazolo ed eritromicina, potenti inibitori del
citocromo P450 (CYP) 3A4, ha effetti minimi sulla biodisponibilità della fluvastatina. In base al
coinvolgimento minimo di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, è improbabile che altri
inibitori del CYP 3A4 (per es. ketoconazolo, ciclosporina) influenzino la biodisponibilità della
fluvastatina.
Succo di pompelmo
In base all’assenza di interazioni di fluvastatina con altri substrati del CYP3A4, non sono attese
interazioni con il succo di pompelmo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati sufficienti sull’uso di fluvastatina durante la gravidanza.
Poichè gli inibitori della HMG-CoA reduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente
quella di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi potrebbero causare danni al
feto quando somministrati a donne in gravidanza. Pertanto Fluvastatina Actavis è controindicata durante
la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante l’assunzione di
fluvastatina .
Qualora, nel corso della terapia con Fluvastatina Actavis, venga accertato uno stato di gravidanza, la
terapia deve essere interrotta.
Allattamento
Sulla base dei dati preclinici, ci si attende che la fluvastatina sia escreta nel latte umano. Non vi sono
sufficienti informazioni sugli effetti di fluvastatina su neonati/bambini.
Fluvastatina Actavis è controindicata nelle donne che allattano.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono lievi sintomi gastrointestinali, insonnia e cefalea.
Le reazioni avverse (Tabella 1) sono suddivise in base alla frequenza, le più frequenti per prime,
utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,
<1/10); non comune
(≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), includendo casi isolati.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravitÃ
decrescente.
Tabella 1 Reazioni averse
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Molto raro: Reazione anafilattica Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea
Molto raro: Parestesia, disestesia, ipoestesia anche note per essere associate a sottostanti disordini lipidici
Patologie vascolari
Molto raro: Vasculite
Patologie gastrointestinali
Comune: Dispepsia, dolore addominale, nausea Molto raro: Pancreatite
Patologie epatobiliari
Molto raro: Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: Reazioni di ipersensibilità quali rash, orticaria
Molto raro: Altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema del volto, angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: Mialgia, debolezza muscolare, miopatia
Molto raro: Rabdomiolisi, miosite, reazioni lupus eritematoso simili
Effetti di classe
I seguenti eventi avversi sono stati riportati con alcune statine:
Disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi
Perdita della memoria
Disfunzione sessuale
Casi eccezionali di polmonite interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere
paragrafo 4.4)
Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI> 30 Kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Il profilo di sicurezza di fluvastatina in bambini ed adolescenti con ipercolesterolemia familiare
eterozigote valutato in due studi clinici non comparativi, in aperto, condotti su 114 pazienti di etÃ
compresa da 9 a 17 anni, è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti. In entrambi gli studi
clinici non sono stati osservati effetti sulla crescita e sullo sviluppo sessuale. La capacità degli studi di
individuare un qualsiasi effetto del trattamento in questo ambito è stata tuttavia scarsa.
Evidenze di laboratorio
Alterazioni biochimiche della funzionalità epatica sono state associate al trattamento con inibitori
dell’HMG-CoA reduttasi e con altri ipolipemizzanti. Sulla base di analisi raggruppate di studi clinici
controllati, aumenti confermati dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotranferasi
superiori a 3 volte il limite superiore alla norma si sono manifestati nello 0,2% con capsule di fluvastatina
20 mg/die, tra 1,5% a 1,8% con capsule di fluvastatina 40 mg/die, nell’1,9% con compresse a rilascio prolungato di fluvastatina 80 mg/die e tra 2,7% a 4,9% con capsule di fluvastatina 40 mg due volte al giorno. La maggioranza dei pazienti con queste evidenze biochimiche anormali era asintomatica.Marcati incrementi dei livelli di
CK a più di 5x LSN si sono manifestati in un numero molto piccolo di pazienti (da 0,3 a 1,0%).
04.9 Sovradosaggio
Ad oggi c’è un’esperienza limitata con il sovradosaggio di fluvastatina. Non esiste uno specifico
trattamento per il sovradosaggio di fluvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve
essere trattato sintomaticamente e devono essere istituite le misure necessarie di supporto. Devono
essere monitorati i test di funzionalità epatica e i livelli sierici di CK.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10A A04
La fluvastatina, un’agente ipolipemizzante di completa sintesi chimica, è un inibitore competitivo
della HMG-CoA reduttasi, responsabile della conversione di HMG-CoA a mevalonato, un precursore
degli steroli, incluso il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello epatico ed
è principalmente un racemo di due eritro-enantiomeri, uno dei quali è responsabile dell’attivitÃ
farmacologica. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il colesterolo negli epatociti, il che
stimola la sintesi dei recettori per le LDL e di conseguenza incrementa la captazione delle LDL stesse.
Il risultato finale di questi meccanismi è una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di
colesterolo.
La fluvastatina riduce i livelli di C-totale, C-LDL, Apo B e trigliceridi ed aumenta i livelli di C-HDL
in pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia di tipo misto.
In 12 studi controllati verso placebo condotti in pazienti con iperlipoproteinemia di Tipo IIa o IIb,
la fluvastatina è stato somministrata da solo a 1.621 pazienti con dosaggi giornalieri di 20 mg, 40 mg e 80 mg (40 mg due volte al giorno) per almeno 6 settimane.
Nell’analisi alla settimana 24, i dosaggi
giornalieri di 20 mg, 40 mg e 80 mg hanno portato a riduzioni dose-correlate del C- totale, C-LDL,
Apo B e dei trigliceridi e incrementi del C-HDL (vedere Tabella 2).
La fluvastatina è stato somministrato a più di 800 pazienti nell’ambito di tre studi registrativi con durata
del trattamento con il farmaco attivo di 24 settimane ed è stato confrontato con 40 mg di fluvastatina una o
due volte al giorno. Somministrato in singola dose giornaliera di 80 mg, la fluvastatina ha ridotto
significativamente il C-totale, C-LDL, trigliceridi (TG) e Apo B (vedere Tabella 2).
La risposta terapeutica è chiaramente dimostrata entro due settimane e una risposta massima è
raggiunta entro quattro settimane. Dopo quattro settimane di terapia, la riduzione media del C-LDL è
stata del 38% e alla settimana 24 (endpoint) la riduzione media del C-LDL è stata del 35%. Sono stati
osservati anche incrementi significativi del C-HDL.
Tabella 2 Modifica percentuale media dei parametri lipidici alla settimana 24 rispetto al
Basale. Studi controllati verso placebo (fluvastatina) e studi controllati verso attivo (fluvastatina compresse a rilascio prolungato)
C-Totale TG C-LDL Apo B C-HDL
C-Totale | TG | C-LDL | Apo B | C-HDL | ||||||
Dosaggio | N | % Δ | N | % Δ | N | % Δ | N | % Δ | N | % Δ |
Tutti i pazienti | ||||||||||
Fluvastatina 20 mg¹ | 747 | -17 | 747 | -12 | 747 | -22 | 114 | -19 | 747 | +3 |
Fluvastatina 40 mg1 | 748 | -19 | 748 | -14 | 748 | -25 | 125 | -18 | 748 | +4 |
Fluvastatina 40 mg due volte al giorno¹ | 257 | -27 | 257 | -18 | 257 | -36 | 232 | -28 | 257 | +6 |
Fluvastatina 80 mg compressa a rilascio prolungato² | 750 | -25 | 750 | -19 | 748 | -35 | 745 | -27 | 750 | +7 |
TG al basale ≥ 200 mg/dl | ||||||||||
Fluvastatina 20 mg¹ | 148 | -16 | 148 | -17 | 148 | -22 | 23 | -19 | 148 | +6 |
Fluvastatina 40 mg¹ | 179 | -18 | 179 | -20 | 179 | -24 | 47 | -18 | 179 | +7 |
Fluvastatina 40 mg due volte al giorno¹ | 76 | -27 | 76 | -23 | 76 | -35 | 69 | -28 | 76 | +9 |
Fluvastatina 80 mg compressa a rilascio prolungato² | 239 | -25 | 239 | -25 | 237 | -33 | 235 | -27 | 239 | +11 |
1Dati per fluvastatina da 12 studi controllati verso placebo
2
Dati per fluvastatina compressa da 80 mg da tre studi controllati della durata di 24 settimane
Nello studio LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), l’effetto della fluvastatina
sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa in pazienti
di sesso maschile e femminile (da 35 a 75 anni) con malattia coronaria e livelli basali di C-LDL da 3,0
a 4,9 mmol/l (da 115 a 190 mg/dl). In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato,
429 pazienti sono stati trattati con fluvastatina 40 mg/die o con placebo. Gli angiogrammi coronarici
quantitativi sono stati valutati al basale e dopo 2,5 anni di trattamento e su 429 pazienti ne sono stati
valutati 340. Il trattamento con fluvastatina ha rallentato la progressione delle lesioni aterosclerotiche
coronariche di 0,072 mm (intervalli di confidenza del 95% per la differenza di trattamento da −0,1222
a −0,022 mm) durante i 2,5 anni, misurata come modifica del diametro minimo del lume interno
(fluvastatina −0,028 mm vs placebo −0,100 mm). Non è stata dimostrata alcuna correlazione diretta
tra le evidenze angiografiche e il rischio di eventi cardiovascolari.
Nello studio LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l’effetto della fluvastatina sugli eventi
cardiaci maggiori (MACE; cioè morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione
coronarica) è stato valutato in pazienti con cardiopatia coronaria che erano già stati sottoposti con
successo ad un primo intervento coronario percutaneo. Lo studio comprendeva pazienti maschi e
femmine (da 18 a 80 anni) e con livelli basali di C-totale compresi tra 3,5 e 7,0 mmol/l (da 135 a
270 mg/dl).
In questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, la fluvastatina (n=844),
somministrata a 80 mg al giorno per 4 anni, ha significativamente ridotto il rischio del primo MACE
del 22% (p = 0,013) in confronto al placebo (n=833). L’endpoint primario MACE si è verificato nel
21,4% dei pazienti trattati con fluvastatina rispetto al 26,7% dei pazienti trattati con placebo
(differenza in rischio assoluto: 5,2%; 95% IC: 1,1 a 9,3). Tali effetti benefici sono stati particolarmente evidenti in pazienti con diabete mellito e in pazienti con malattia multivasale.
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
La sicurezza e l’efficacia di fluvastatina e fluvastatina in compresse a rilascio prolungato in bambini e adolescenti di età compresa tra 9 e 16 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in 2 studi clinici non controllati, in aperto della durata di 2 anni. Sono stati trattati con fluvastatina 114 pazienti (66 ragazzi e 48 ragazze) ai quali è stato somministrata fluvastatina (da 20 mg/die a 40 mg due volte al giorno) o fluvastatina 80 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno, con un regime di titolazione della dose basatosi sui valori di C-LDL.
Nel primo studio sono stati arruolati 29 maschi in età prepubere, di età compresa tra 9 e 12 anni, che
avevano un livello di C-LDL> 90°percentile in base all’età ed un genitore con ipercolesterolemia
primaria e storia familiare di cardiopatia ischemica precoce o xantomi tendinei. La media basale di CLDL
era 226 mg/dl, equivalente a 5,8 mmol/l (intervallo: 137-354 mg/dl, equivalente a 3,6-9,2 mmol/l). Tutti i pazienti avevano iniziato con capsule di fluvastatina da 20 mg
una volta al giorno, con aggiustamenti della dose ogni 6 settimane a 40 mg al giorno e quindi a 80 mg al giorno (40 mg due
volte al giorno) con l’obiettivo di raggiungere un valore di C-LDL compreso tra 96,7 e 123,7 mg/dl
(da 2,5 mmol/l a 3,2 mmol/l).
Nel secondo studio sono stati arruolati 85 pazienti maschi e femmine, di età compresa tra 10 e
16 anni, con C-LDL > 190 mg/dl (equivalente a 4,9 mmol/l) o C-LDL > 160 mg/dl (equivalente a
4,1 mmol/l) ed uno o più fattori di rischio di cardiopatia coronarica, o C-LDL > 160 mg/dl
(equivalente a 4,1 mmol/l) ed un accertato difetto del recettore LDL. La media basale di C-LDL era
225 mg/dl equivalente a 5,8 mmol/l (intervallo: 148-343 mg/dl equivalente a 3,8-8,9 mmol/l). Tutti i
pazienti avevano iniziato con capsule di fluvastatina 20 mg una volta al giorno, con aggiustamenti della dose
ogni 6 settimane a 40 mg al giorno e quindi a 80 mg al giorno (compressa a rilascio prolungato da 80 mg di fluvastatina) con l’obiettivo di raggiungere un valore di C-LDL
< 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pazienti erano in età puberale o postpuberale (n=69 valutati per l’efficacia).
Nel primo studio (in ragazzi prepuberi), dosi giornaliere di fluvastatina comprese tra 20 e 80 mg avevano
diminuito i livelli plasmatici di C-totale e di C-LDL rispettivamente del 21% e del 27%.
Il valore
medio raggiunto di C-LDL è stato 161 mg/dl, equivalente a 4,2 mmol/l (intervallo: 74- 336 mg/dl,
equivalente a 1,9-8,7 mmol/l). Nel secondo studio (in ragazze e ragazzi in età puberale o
postpuberale), dosi giornaliere di fluvastatina comprese tra 20 e 80 mg avevano diminuito i livelli
plasmatici di C-totale e di C-LDL rispettivamente del 22% e 28%. Il valore medio raggiunto di C-LDL
è stato 159 mg/dl equivalente a 4,1 mmol/l (intervallo: 90-295 mg/dl equivalente a 2,3-7,6 mmol/l).
In entrambi gli studi, la maggioranza dei pazienti (83% nel primo studio e 89% nel secondo studio)
sono stati titolati alla dose massima giornaliera di 80 mg. All’endpoint dello studio, dal 26 al 30% dei
pazienti di entrambi gli studi avevano raggiunto l’obiettivo prefissato di valori di C-LDL
< 130 mg/dl
(3,4 mmol/l)
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La fluvastatina è assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale di una
soluzione a volontari a digiuno. Dopo somministrazione orale di Fluvastatina 80mg compresse a rilascio prolungato, la velocità di assorbimento della fluvastatina è del 60% circa inferiore in confronto alle capsule, mentre il tempo di residenza medio della fluvastatina è aumentato di circa 4 ore. A stomaco pieno, la velocità di assorbimento della sostanza è ridotta.
Distribuzione
La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello del fegato che è anche il principale organo
per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta, valutata dalle concentrazioni ematiche
sistemiche, è del 24%. Il volume apparente di distribuzione (Vz/f) è di 330 litri. Più del 98% del
farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche e questo legame non è influenzato né dalle
concentrazioni di fluvastatina, né da quelle di warfarin, acido salicilico o gliburide.
Biotrasformazione
La fluvastatina è metabolizzata prevalentemente nel fegato. I principali componenti circolanti nel
sangue sono la fluvastatina ed il metabolita acido N-desisopropil-propionico, farmacologicamente
inattivo. I metaboliti idrossilati presentano attività farmacologica, ma non sono presenti nel circolo
sistemico. Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti
citocromi P450 (CYP450), pertanto il metabolismo della fluvastatina è relativamente insensibile
all’inibizione del CYP450.
Nonostante l’esistenza di una potenziale interazione competitiva tra la fluvastatina ed i substrati del
CYP2C9, come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che questa
interazione è improbabile.
Eliminazione
Dopo somministrazione di 3H-fluvastatina a volontari sani, l’escrezione della radioattività è di circa il
6% nelle urine e del 93% nelle feci e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale
escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell’uomo è di 1,8 ± 0,8 l/min. Le
concentrazioni plasmatiche in condizioni di "steady state" non evidenziano fenomeni di accumulo di
fluvastatina a seguito della sommistrazione di 80 mg al giorno. Dopo somministrazione orale di fluvastatina da 40 mg, l’emivita terminale di fluvastatina è di 2,3  0,9 ore.
Caratteristiche dei pazienti
Nella popolazione generale le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina non variano a seconda
dell’età né del sesso. Tuttavia, nelle donne e negli anziani si è osservata una maggiore risposta al
trattamento. Poiché la fluvastatina è eliminata principalmente per via biliare ed è soggetta ad un
significativo metabolismo pre-sistemico, esiste la possibilità di un accumulo di farmaco in pazienti
con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei bambini
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi convenzionali, compresi studi di safety pharmacology, genotossicità , tossicità a dosi
ripetute, carcinogenicità e tossicità della riproduzione non indicano altri rischi per il paziente se non
quelli previsti a causa del meccanismo d’azione farmacologico. Negli studi di tossicità sono state
rilevate diverse alterazioni, comuni agli inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi. Sulla base delle
osservazioni cliniche, sono già raccomandati esami di funzionalità epatica. (vedere paragrafo 4.4).
L’ulteriore tossicità osservata nell’animale era non rilevante per l’uso nell’uomo o si manifestava a
livelli di esposizione sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo,
indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico. Malgrado le considerazioni teoriche sul ruolo del
colesterolo sullo sviluppo embriofetale, gli studi nell’animale non hanno suggerito un potenziale
embriotossico e teratogeno di fluvastatina.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Interno della compressa: Povidone
Cellulosa microcristallina Idrossietil cellulosa Mannitolo
Magnesio stearato
Rivestimento: Ipromellosa 50
Macrogol 6000
Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C
Blister: Tenere il blister nella scatola per proteggerlo dalla luce
Flacone di vetro e flacone in HDPE: Tenere il contenitore ben chiuso per proteggerlo dall’umidità e dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (OPA/Alu/PVC-Alu). Confezioni da 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 e 100 compresse a rilascio prolungato.
Flacone in HDPE con dessiccante e tappo a scatto (LDPE) con un evidente anello di manomissione. I dessiccanti sono contenitori di plastica in HDPE riempiti con gel di silice attivato. Confezioni da 250 compresse a rilascio prolungato.
Contenitore di vetro, rotondo, marrone chiuso con tappo di plastica (HDPE) a vite con sigillo. I dessiccanti sono contenitori di plastica in HDPE riempiti con gel di silice attivato. Confezioni da 250 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður Islanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 038602037/M – 80 mg compresse a rilascio prolungato 28 compresse in blister OPA/Alu/PVC/Alu
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Determinazione N. 1021/2009 del 12.02.2009 – Pubblicata sulla G.U. n. 56 del 09/03/2009
10.0 Data di revisione del testo
Novembre 2012