Ibitazina: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ibitazina

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ibitazina: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ibitazina polvere e solvente

01.0 Denominazione del medicinale

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Ibitazina 2g + 250 mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino di polvere contiene piperacillina sodica 2,085 g, equivalente a piperacillina 2 g e tazobactam sodico 268,3 mg, equivalente a tazobactam 250 mg.

Ogni flaconcino di Ibitazina 2 g/250 mg contiene 4,70 mmol (108 mg) di sodio Una fiala solvente contiene 4 ml di lidocaina cloridrato Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare (la fiala solvente è per esclusivo uso intramuscolare).

Polvere di colore bianco-biancastro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ibitazina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti

Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e da ventilazione meccanica

Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite)

Infezioni intra-addominali complicate

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una delle infezioni riportate sopra.

Ibitazina è indicata nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica.

Bambini da 2 a 12 anni

Infezioni intra-addominali complicate

Ibitazina è indicata nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica.

L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione di Ibitazina dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dei batteri sospetti.

Pazienti adulti e adolescenti Infezioni

La dose abituale è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam ogni 8 ore da somministrare per via endovenosa.

La dose abituale di Ibitazina è da 2 g/0,25 g ogni 12 ore a 2 g/0,25 ogni 6 ore da somministrare con iniezione intramuscolare.

La fiala solvente contiene lidocaina, presente in ogni confezione di Ibitazina 2 g + 0,25 g / 4 ml deve essere usata esclusivamente per uso intramuscolare.

Non devono essere superati 2 g di piperacillina/0.25 g di Tazobactam per sito di iniezione.

Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche in pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per trattare pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, quando particolarmente gravi.

La seguente tabella riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia.

Frequenza di somministrazione Piperacillina/Tazobactam 4 g/0,5 g
Ogni 6 ore Polmonite grave
Pazienti neutropenici adulti con sospetto di febbre
riconducibile a infezioni batteriche
Ogni 8 ore Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite)
Infezioni intra-addominali complicate
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le
infezioni del piede diabetico)

Pazienti con compromissione renale

Il dosaggio endovenoso deve essere adattato in funzione del grado di compromissione renale effettivo, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):

Clearance della creatinina
(ml/min)
Dosaggio raccomandato
> 40 Non è necessario alcun adeguamento posologico
20-40 Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore
< 20 Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore

Poiché l’emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina in 4 ore, i pazienti sottoposti a dialisi devono ricevere una dose aggiuntiva di Ibitazina 2 g/0,25 g dopo ogni trattamento dialitico.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico negli anziani con funzione renale nella norma o con valori di clearance della creatinina superiore a 40 ml/min.

Popolazione pediatrica (2-12 anni) Infezioni

La seguente tabella riepiloga la frequenza di somministrazione e il dosaggio per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l’indicazione o la patologia.

Dose per peso e frequenza del trattamento Indicazione/patologia
80 mg Piperacillina/10 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre che si sospetti riconducibile a infezioni batteriche*
100 mg Piperacillina/12,5 mg Tazobactam per kg
di peso corporeo/ogni 8 ore
Infezioni intra-addominali complicate *

* Non superare la dose massima di 4 g/0,5 g ogni 30 minuti.

Pazienti con compromissione renale

Il dosaggio endovenoso deve essere adeguato in base al grado della residua funzionalità renale, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente in caso di segni di sospetta tossicità; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione devono essere corretti conseguentemente):

Creatinine clearance (ml/min) Dosaggio raccomandato
>50 Non è necessario alcun adeguamento posologico
≤ 50 70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg ogni 8 ore

I bambini sottoposti a dialisi devono ricevere una dose aggiuntiva di 40 mg piperacillina/5 mg tazobactam/Kg dopo ogni trattamento dialitico.

Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni

La sicurezza e l’efficacia Ibitazina nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati.

Durata del trattamento

La durata abituale della terapia, per la maggior parte delle indicazioni, è compresa tra 5 e 14 giorni. Comunque, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, agli agenti patogeni e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente.

Modo di somministrazione

Ibitazina può essere somministrato sia per via intramuscolare che endovenosa.

La fiala di solvente con lidocaina acclusa alla confezione di Ibitazina 2 g + 250 mg, va impiegata solo per la somministrazione intramuscolare.

Ibitazina, diluito con appositi solventi, può essere somministrato per infusione (durata 30 minuti).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, ad altre penicilline o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

Anamnesi positiva di gravi reazioni allergiche acute ad altri prodotti beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

Ipersensibilità alla lidocaina (solvente per uso intramuscolare).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nella scelta del trattamento di un paziente con piperacillina/tazobactam deve essere presa in considerazione l’appropriatezza sull’uso di una penicillina semi-sintetica ad ampio spettro, basata su fattori come la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza rispetto ad altri prodotti antibatterici disponibili.

Prima di iniziare la terapia con Ibitazina, deve essere fatta un’attenta indagine su precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri antibiotici beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (reazioni anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]) in pazienti sottoposti a terapia con penicilline, incluso piperacillina/tazobactam. Queste reazioni avvengono più frequentemente in pazienti con un’anamnesi positiva di sensibilizzazione a diversi allergeni. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l’interruzione dell’antibiotico, e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza.

Ibitazina può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano un’eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e se le lesioni peggiorano Ibitazina deve essere sospesa.

La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente e può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi Ibitazina deve essere sospesa.

La terapia con Ibitazina può causare lo sviluppo di batteri resistenti, che potrebbero causare super- infezioni.

Manifestazioni di tipo emorragico sono state riportate in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta- lattamici. Queste reazioni sono state associate, talvolta, ad anormalità delle prove di coagulazione, quali tempo di sanguinamento, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina; tali fenomeni si verificano più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale.

Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.

Possono manifestarsi leucopenia e neutropenia, soprattutto durante una terapia prolungata, perciò si raccomandano controlli periodici della funzione ematopoietica.

Come con altre penicilline si possono verificare, in caso di somministrazione di dosi più elevate di quelle raccomandate, eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, specialmente in pazienti con funzionalità renale alterata.

Può verificarsi ipokaliemia nei pazienti che hanno ridotte riserve di potassio o nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono abbassare i livelli di potassio; in tali pazienti sono consigliabili determinazioni periodiche dell’elettrolita.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Sono stati segnalati casi di Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.

Danno renale

A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti.

L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad un’aumentata incidenza di danno renale acuto (vedere paragrafo 4.5).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 108 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 5,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Miorilassanti non depolarizzanti

La piperacillina quando utilizzata contemporaneamente con il vecuronio è stata coinvolta nel prolungamento del blocco neuromuscolare indotto dal vecuronio.

A causa del loro meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da uno qualsiasi dei rilassanti muscolari non depolarizzanti può essere prolungato in presenza di piperacillina.

Anticoagulanti orali

Durante la somministrazione simultanea di eparina, anticoagulanti orali ed altri farmaci che possono interferire con la coagulazione del sangue, compresa la funzione trombocitica, i parametri della coagulazione devono essere controllati più frequentemente e monitorati regolarmente.

Metotressato

La piperacillina può ridurre l’eliminazione del metotressato. Pertanto, i livelli sierici del metotressato devono essere monitorati per evitare gli effetti tossici del farmaco.

Probenecid

Come per altre penicilline, la somministrazione contemporanea di probenecid e piperacillina/ tazobactam determina una più lunga emivita e una più bassa clearance renale sia di piperacillina che del tazobactam. Tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.

Aminoglicosidi

La piperacillina sia sola che con tazobactam non produce importanti alterazioni cliniche sulla farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve o moderata. La farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e del metabolita M1 non viene modificata significativamente dalla somministrazione di tobramicina.

L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale.

Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina e tazobactam con gli aminoglicosidi fare riferimento ai paragrafi 6.2 e 6.6.

Vancomicina

Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose dipendente.

Non sono state rilevate importanti interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetti sui test di laboratorio

Come con altre penicilline, l’adozione di metodi non–enzimatici per la misurazione della glicosuria può determinare falsi-positivi.

Pertanto, in caso di terapia con Ibitazina, è necessaria la misurazione della glicosuria mediante metodi enzimatici.

Diversi metodi chimici per la determinazione della proteinuria possono dare falsi-positivi. La misurazione delle proteine con strisce reattive (dip stick) non subisce alcuna influenza.

Il test di Coombs diretto può risultare positivo.

Sono stati riportati dei risultati positivi utilizzando il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con Ibitazina. Sono state riportate reazioni crociate di polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosi con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.

Pertanto, i risultati positivi nei pazienti che ricevono Ibitazina devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati sull’uso di Ibitazina in donne in gravidanza non esistono o sono molto scarsi.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità durante la fase dello sviluppo dell’animale ma nessuna evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta. Piperacillina/tazobactam in gravidanza deve essere usato solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il bambino.

Allattamento

La piperacillina è escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne in allattamento devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna ed il bambino.

Fertilità

Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non ci sono studi sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10).

Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens- Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.

Nella seguente tabella le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per
Sistemi e Organi
Molto comun e
≥ 1/10
Comune
≥1/100, <1/10
Non comune
≥1/1.000,
<1/100
Raro
≥1/10.000,
<1/1.000
Frequenza non Nota
(non definibile sulla base dei dati
disponibili)
Infezioni e infestazioni Infezione da Candida* Colite Pseudomem
branosa
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia
,
anemia*
Leucopenia Agranulocitos i Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia*
Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*,
ipersensibilità*
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Ipokaliemia
Disturbi
psichiatrici
Insonnia Delirio*
Patologie del
sistema nervoso
Mal di testa Crisi
convulsive*
Patologie vascolari Ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Polmonite eosinofila
Classificazione per
Sistemi e Organi
Molto comun e
≥ 1/10
Comune
≥1/100, <1/10
Non comune
≥1/1.000,
<1/100
Raro
≥1/10.000,
<1/1.000
Frequenza non Nota
(non definibile sulla base dei dati
disponibili)
Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia Stomatite
Patologie epatobiliari Epatite*, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, prurito Eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapu lare* Necrolisi epidermica tossica* Sindrome di Stevens- Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco
con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*,
pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*,
dermatite bollosa,
porpora
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto
connettivo
Artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, nefrite tubulo-inter
stiziale*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Piressia, reazione nella sede
di iniezione
Brividi
Classificazione per
Sistemi e Organi
Molto comun e
≥ 1/10
Comune
≥1/100, <1/10
Non comune
≥1/1.000,
<1/100
Raro
≥1/10.000,
<1/1.000
Frequenza non Nota
(non definibile sulla base dei dati
disponibili)
Esami diagnostici Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, riduzione delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, positività
al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento
della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli
di urea nel sangue, prolungamento del
tempo di tromboplastina
parziale attivata
Riduzione della glicemia, aumento della bilirubina ematica, prolungament o del
tempo di protrombina
Prolungamento del
tempo di sanguinamento
,
aumento della gamma- glutamiltransfe rasi

*ADR identificate post marketing

La terapia con piperacillina è stata associata ad una aumentata incidenza di febbre e rash nei pazienti con fibrosi cistica.

Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici

Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

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Nel post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggioranza di quegli eventi di cui si ha esperienza, compresi nausea, vomito e diarrea, si sono verificati anche con i comuni dosaggi raccomandati.

I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se sono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non si conosce un antidoto specifico.

Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico in relazione alle condizioni cliniche del paziente.

Eccessive concentrazioni plasmatiche di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica

Antibatterici per uso sistemico. Associazione di penicilline ed inibitori delle beta-lattamasi. Codice ATC: J01CR05 Meccanismo di azione

Piperacillina è una penicillina semisintetica ad ampio spettro la cui attività antibatterica si espleta attraverso l’inibizione della sintesi del setto e della parete batterica.

Tazobactam, un beta-lattamico correlato strutturalmente alle penicilline, è un inibitore di molte beta- lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Tazobactam potenzia lo spettro antibiotico della piperacillina contro numerosi altri ceppi batterici, produttori di beta-lattamasi, normalmente resistenti alla piperacillina.

Correlazioni Farmacocinetiche/Farmacodinamiche

Il tempo sopra la concentrazione minima inibitoria (T>MIC) è considerato il maggior parametro farmacodinamico di efficacia per piperacillina.

Meccanismo di resistenza

I due principali meccanismi di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:

inattivazione della piperacillina da parte di quelle beta-lattamasi non inibite da tazobactam: beta- lattamasi nella classe Molecolare B, C e D. inoltre, tazobactam non fornisce la sua protezione verso le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs) nei gruppi di enzimi della classe Molecolare A e D alterazione delle proteine che trasportano piperacillina (PBPs), che risulta in una riduzione di affinità della piperacillina per l’obiettivo molecolare nei batteri.

In aggiunta, alterazioni della permeabilità della membrana batterica, cosi come espressione di pompe di efflusso multi-farmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica verso piperacillina/tazobactam, specie nei batteri Gram-negativi.

Breakpoints

EUCAST breackpoints MIC cliniche per Piperacillina/Tazobactam (2009-12-02, v 1). Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di Tazobactam è fissata a 4 mg /l.
Microorganismo patogeno Breackpoints specie-correlati (S≤/R>)
Enterobacteriaceae 8/16
Pseudomonas 16/16
Anaerobi Gram-negativi e Gram-positivi 8/16
Specie non correlate ai breackpoints 4/16

La sensibilità dello streptococco è riferita alla sensibilità verso la penicillina La sensibilità dello streptococco è riferita alla sensibilità verso l’oxacillina Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate. È importante tenere in considerazione le informazioni locali sulle resistenze, specie nel trattamento di infezioni gravi. Fare riferimento alle linee guida locali per un corretto test di sensibilità all’antibiotico.

Intervallo europeo di resistenza microbiologica stimata per piperacillina/tazobactam
SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI
Microrganismi Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, meticillino-sensibile

Staphylococcus species, coagulasi negative, meticillino-sensibile
Streptococcus pyogenes Streptococci del gruppo B

Microrganismi Aerobi Gram-negativi
Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis
Microrganismi Anaerobi Gram-positivi
Clostridium species Eubacterium species Peptostreptococcus species
Microrganismi Anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species
Porphyromonas species
Prevotella species
SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA
Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium
$,+ Streptococcus pneumonia
Gruppo Streptococcus viridans
Microrganismi Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia species
SPECIE RESISTENTI
Microrganismi Aerobi Gram-positivi
Corynebacterium jeikeium
Microrganismi Aerobi Gram-negativi
Legionella species
Stenotrophomonas maltophilia+,$
Altri microrganismi
Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
$ Specie con sensibilità naturale intermedia.
+ Specie per le quali è stato osservato un alto grado di resistenza (più del 50%) in una o più aree/paesi/regioni all’interno della UE.
£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a piperacillina/tazobactam.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Piperacillina e tazobactam viene assorbito bene dopo somministrazione intramuscolare con una biodisponibilità del 71% per la piperacillina e dell’84% per il tazobactam.

Il picco delle concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam si raggiunge dopo 40-50 minuti dalla somministrazione intramuscolare.

Il picco delle concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam dopo un’infusione endovenosa di oltre 30 minuti sono rispettivamente di 298 μg/ml e 34 μg/ml.

Distribuzione

L’entità del legame con le proteine plasmatiche è approssimativamente del 30%, sia per piperacillina sia per tazobactam.

Il legame proteico di piperacillina o tazobactam non è influenzato dalla presenza di altri composti. Il legame del metabolita tazobactam alle proteine è trascurabile.

Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e fluidi corporei tra cui mucosa intestinale, cistifellea, polmone, la bile, e le ossa. Le concentrazioni tessutali medie sono generalmente dal 50 al 100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa nei soggetti con meningi non infiammate, come con altre penicilline.

Biotrasformazione

Piperacillina viene metabolizzato in un metabolita minore desetil, microbiologicamente attivo. Tazobactam viene metabolizzato in un singolo metabolita, microbiologicamente inattivo.

Eliminazione

Piperacillina e tazobactam viene eliminato rapidamente dal rene, per filtrazione glomerulare e secrezione attiva.

Piperacillina viene escreto rapidamente nelle urine come sostanza immodificata, per il 68% della dose somministrata. Tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente tramite escrezione renale, per l’80% della dose somministrata compare come sostanza immodificata e il resto come suo metabolita unico. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono secreti nella bile.

A seguito di dosi singole o multiple di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam varia da 0,7 a 1,2 ore ed è influenzata dalla dose o dalla durata dell’infusione. L’emivita di eliminazione sia di piperacillina che del tazobactam è aumentata con la diminuzione della clearance renale.

Non ci sono cambiamenti significativi nella farmacocinetica di piperacillina dovuti a tazobactam. Piperacillina sembra ridurre moderatamente la clearance di tazobactam.

Popolazioni speciali

L’emivita di piperacillina e tazobactam aumenta di circa il 25% e 18%, rispettivamente, nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai soggetti sani.

L’emivita di piperacillina e tazobactam aumenta con la diminuzione della clearance della creatinina. L’aumento di emivita è di due volte e quattro volte per piperacillina e tazobactam, rispettivamente, con una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con normale funzione renale.

L’emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam rimosso come metabolita del tazobactam. La dialisi peritoneale rimuove rispettivamente circa il 6% e il 21% delle dosi di piperacillina e tazobactam, fino al 18% della dose tazobactam rimosso come metabolita tazobactam.

Popolazione pediatrica

In una analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni era paragonabile agli adulti, con una popolazione media (SE) del valore di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La stima della clearance piperacillina è 80% di questo valore per i pazienti pediatrici 2-9 mesi di età. La media della popolazione (SE) per il volume di distribuzione è piperacillina 0,243 (0,011) l / kg ed è indipendente dall’età.

Pazienti anziani

L’emivita media di piperacillina e tazobactam sono il 32% e 55% in più, rispettivamente, negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta a cambiamenti relativi all’età nella clearance della creatinina.

Razza

Nessuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam è stata osservata tra asiatici (n = 9) e caucasici (n = 9) dei volontari sani che hanno ricevuto dosi di 4 g/0,5 g.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Dati preclinici, basati su studi convenzionali di dosi ripetute per tossicità e genotossicità, non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con piperacillina/tazobactam.

In uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’l’associazione piperacillina e tazobactam, dopo somministrazione intra peritoneale nei ratti sono stati osservati una diminuzione della fertilità e un aumento di feti con ritardo della ossificazione e alterazioni delle costole in concomitanza con la tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono stati alterati.

Gli studi di teratogenicità con la somministrazione endovenosa di tazobactam o la combinazione piperacillina/tazobactam in topi e ratti hanno mostrato una lieve riduzione del peso fetale di ratto a dosi tossiche per la madre, ma non ha mostrato effetti teratogeni.

Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Fiala solvente: Lidocaina cloridrato, acqua per preparazione iniettabile

 

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Quando Ibitazina è usata contemporaneamente ad altri antibiotici, specie aminoglicosidi, i medicinali non devono essere miscelati in soluzioni endovenose o somministrati contemporaneamente, per incompatibilità fisica.

Miscelare Ibitazina con un aminoglicoside in vitro può determinare l’inattivazione dell’aminoglicoside.

Ibitazina non deve essere miscelata con altri medicinali nella siringa o nel flacone per infusione se non ne è stata stabilita la compatibilità.

A causa dell’instabilità chimica, Ibitazina non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato. Ibitazina non deve essere aggiunta a derivati del sangue o albumine idrolisate.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere somministrata immediatamente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore a 25 °C

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Astuccio contenente 1 flaconcino di vetro tipo I contente la polvere e 1 fiala di vetro di tipo I contenente 4 ml di solvente per uso intramuscolare.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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ISTRUZIONI PER LA RICOSTITUZIONE E LA DILUIZIONE A. Somministrazione intramuscolare Ibitazina 2g + 250 mg deve essere ricostituita con la fiala di solvente acclusa alla confezione, contenente 4 ml di una soluzione di lidocaina allo 0,5 %.

La fiala di solvente con Lidocaina, acclusa alla confezione, deve essere impiegata solo per la


somministrazione intramuscolare.

Non superare la dose di 2 g + 250 mg di piperacillina/tazobactam per sito iniettivo.

Per una corretta ricostituzione osservare la seguente procedura

Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino.

Rimuovere il cappuccio di plastica con apertura rovesciabile dal flaconcino per scoprire la porzione centrale del tappo di gomma e conservarlo (Fig. 1).

<.. image removed ..> Evitare sempre di toccare con la mano la porzione centrale del tappo di gomma.

Con una siringa prelevare il solvente contenente lidocaina e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato.

Adagiare il cappuccio di plastica sul tappo di gomma per evitare di toccare con le dita la porzione centrale del tappo. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti (Fig. 2) <.. image removed ..> Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all’ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte.

Rimuovere il cappuccio di plastica e prelevare la soluzione con una siringa da 5 ml per somministrazione intramuscolare.

B. Somministrazione endovenosa Da effettuarsi unicamente da personale sanitario.

Ricostituire il prodotto con 10 ml di solvente, utilizzando una delle soluzioni compatibili elencate di seguito Soluzioni compatibili:

acqua per preparazioni iniettabili

soluzione fisiologica

acqua per preparazioni iniettabili con alcool benzilico

soluzione fisiologica con alcool benzilico

acqua per preparazioni iniettabili con parabeni

soluzione fisiologica con parabeni

destrosio 5%

Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino.

Con una siringa prelevare un idoneo solvente e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti.

Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all’ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue non disciolte prima di prelevarla con idonea siringa.

Se la ricostituzione è stata effettuata come indicato, la soluzione aspirata conterrà la quantità di piperacillina e tazobactam dichiarata in etichetta.

La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita al volume desiderate (50-150 ml) tramite uno dei seguenti diluenti compatibili con la somministrazione endovenosa: acqua per preparazioni iniettabili (il volume massimo raccomandato di acqua per

preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose)

soluzione fisiologica

soluzione glucosata al 5%

destrano 6% in soluzione fisiologica

Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere somministrata immediatamente. Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Co-somministrazione con aminoglicosidi

A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Ibitazina e l’aminoglicoside separatamente.

Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ibigen S.r.l.

Via Fossignano, 2 04011 Aprilia (LT) Italia info-ibigen.it

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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IBITAZINA 2 g + 250 mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile – 1 flaconcino di polvere + fiala solvente da 4 ml AIC n. 038110019

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Gennaio 2009

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/12/2022