Itraconazolo Sandoz
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Itraconazolo Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ITRACONAZOLO Sandoz 100 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene:
Principio attivo:
itraconazolo 100 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
ITRACONAZOLO Sandoz è indicato per le seguenti infezioni micotiche:
Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.
Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Al fine di assicurare un assorbimento ottimale, è essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali.
La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera.
Terapia delle infezioni micotiche superficiali
| Indicazione | Dose | Durata |
|---|---|---|
| Pityriasis versicolor | 200 mg 1 volta al giorno | 7 giorni |
| Dermatomicosi | 200 mg 1 volta al giorno | 7 giorni |
| Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedis e palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni. | ||
| Onicomicosi | 1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per una settimana | Ogni ciclo deve essere seguito da |
| Candidosi vulvovaginale |
200 mg 1 volta al giorno oppure 200 mg 2 volte al giorno |
3 giorni
1 giorno |
| Candidosi orale | 100 mg 1 volta al giorno | 15 giorni |
|
Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilità orale del farmaco può risultare diminuita. In tali casi pertanto la dose può essere raddoppiata |
||
| Cheratite fungina | 200 mg 1 volta al giorno | 21 giorni |
cicli per le infezioni ungueali delle mani, 3 cicli per quelle dei piedi.
settimane di non trattamento
Poichè l’eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e micologici ottimali sono raggiunti 2-4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento.
Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti.
Terapia delle infezioni micotiche sistemiche
Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell’infezione trattata.
| Indicazione | Dose | Durata media | Osservazioni | |
|---|---|---|---|---|
|
Aspergillosi Candidosi |
200 mg 1 volta al giorno 100-200 mg 1 volta al giorno |
2-5 mesi
3 settimane – 7 mesi |
200 mg b.i.d. nel caso di infezioni invasive o disseminate |
|
|
Criptococcosi non meningea Meningite Criptococcica |
200 mg 1 volta al giorno 400 mg 1 volta al giorno |
2 mesi – 1 anno |
Terapia di mantenimento: 200 mg/giorno
Vedere paragrafo
04.3 Controindicazioni |
4.4 e |
| Istoplasmosi | Da 200 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno. | 8 mesi | ||
| Sporotricosi | 100 mg 1 volta al giorno | 3 mesi | ||
| Paracoccidioid omicosi | 100 mg 1 volta al giorno | 6 mesi | ||
| Cromomicosi |
100-200 mg
1 volta al giorno |
6 mesi | ||
| Blastomicosi | Da 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno. | 6 mesi | ||
Uso nei bambini
Poichè i dati clinici sull’uso di itraconazolo in pazienti pediatrici sono limitati, il suo utilizzo nei bambini non è raccomandato a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi ( vedere
4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Profilassi delle infezioni micotiche: non ci sono dati di efficacia disponibili in bambini neutropenici. Esiste una limitata esperienza sulla sicurezza di impiego con una dose da 5 mg/kg al giorno somministrata in due assunzioni (vedere 4.8. Effetti indesiderati).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La co-somministrazione di un numero di substrati di CYP3A4 è controindicata con Itraconazolo Sandoz.
L’aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi al punto che potrebbero verificarsi situazioni potenzialmente gravi. Ad esempio, l’aumento della concentrazione plasmatica di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento del QT ed a tachiaritmie ventricolari incluso qualche caso di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale (esempi specifici sono elencati al paragrafo 4.5).
Itraconazolo Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con evidenza disfunzione ventricolare, per esempio pazienti che hanno o hanno avuto insufficienza cardiaca congestizia (ICC) ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni. (vedere paragrafo 4.4).
Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato durante la gravidanza (ad eccezione di situazioni che rappresentano pericolo per la vita) (vedere paragrafo 4.6).
Tutte le donne in età fertile, pertanto, devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo Sandoz e devono mantenerle fino al ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Ipersensibilità crociata
Non esistono informazioni sulla ipersensibilità crociata tra l’itraconazolo ed altri antimicotici azolici. E’ necessaria cautela nella prescrizione di Itraconazolo Sandoz ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.
Effetti cardiaci
In uno studio su volontario sano con itraconazolo e.v., è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l’evento si è risolto prima dell’infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto.
Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed è stato associato ad episodi di insufficienza cardiaca congestizia.
L’insufficienza cardiaca è stata riferita più frequentemente tra le segnalazioni spontanee di pazienti che assumevano 400 mg come dose totale giornaliera rispetto a quelli che assumevano dosi giornaliere totali più basse, il che suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.
Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, il regime posologico (ad esempio, dose giornaliera totale) e i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologia polmonare significativa come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale e altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi della insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto
riguarda i segni e i sintomi della insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero apparire durante il trattamento, Itraconazolo Sandoz deve essere sospeso.
I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo; inoltre l’itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto è necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5).
Effetti epatici
Con l’utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi sono stati osservati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con Itraconazolo Sandoz deve essere presa in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al medico segni e sintomi indicativi di epatite quali anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica.
Sono disponibili dati limitati sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con insufficienza epatica. Deve essere prestata cautela quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di tenere in considerazione l’emivita di eliminazione prolungata osservata in uno studio clinico con itraconazolo capsule a dose orale singola nei pazienti cirrotici, anche quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4. Nei pazienti con livelli elevati o anormali di enzimi epatici o patologia attiva del fegato o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con Itraconazaolo Sandoz è fortemente sconsigliato a meno che non ci sia una grave situazione o il pericolo di vita dove il beneficio atteso supera i rischi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica nei pazienti con preesistenti anomalie nella funzionalità epatica o in coloro che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2).
Ridotta acidità gastrica
L’assorbimento di Itraconazolo Sandoz è ridotto se l’acidità gastrica diminuisce. Nei pazienti con ridotta acidità gastrica dovuta a patologia (es. pazienti con acloridria) o a causa della somministrazione concomitante di medicinali (es. pazienti che assumono medicinali per ridurre l’acidità gastrica) è consigliabile somministrare Itraconazolo Sandoz con una bevanda acida (come una cola non dietetica). L’attività antimicotica deve essere monitorata e la dose di itraconazolo aumentata, se ritenuto necessario (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Uso pediatrico
I dati clinici sull’uso pediatrico di Itraconazolo Sandoz nei pazienti pediatrici sono limitati; pertanto Itraconazolo Sandoz non è raccomandato nei pazienti pediatrici, a meno che il beneficio atteso superi il rischio potenziale.
Uso nei pazienti anziani
I dati clinici sull’uso di Itraconazolo Sandoz nei pazienti anziani sono limitati. Itraconazolo Sandoz non deve essere usato in questi pazienti a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba tenere in considerazione la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche.
Insufficienza epatica:
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
I dati relativi all’utilizzo di itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. La somministrazione deve essere effettuata con cautela in questa popolazione di pazienti
La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti è quindi opportuno monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, correggere il dosaggio.
Perdita dell’udito
E’ stata segnalata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti in trattamento con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina, che è controindicata (vedere paragrafo 4.5)
Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma, in alcuni pazienti, tale perdita può essere permanente.
Pazienti immunocompromessi
In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo) la biodisponibilità orale di Itraconazolo Sandoz può risultare diminuita.
Pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita
A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere 5.2) Itraconazolo Sandoz capsule non è raccomandato come terapia iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita.
Pazienti con AIDS
Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante dovrebbe valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.
Neuropatia
L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione di Itraconazolo Sandoz, il trattamento deve essere interrotto.
Resistenza crociata
Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano resistenze crociate alle specie di candida sensibili al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.
Nel trattamento delle infezioni della cute (ad es. pityriasis versicolor, dermatofitosi) di lieve entità e di ridotta estensione è opportuno considerare l’impiego di un prodotto per uso topico prima di iniziare un trattamento orale.
Sostituibilità
Non è raccomandata la sostituibilità tra itraconazolo capsule e itraconazolo soluzione orale. Questo perché l’esposizione al medicinale è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule quando viene somministrata la stessa dose di medicinale.
Potenziali interazioni
La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente, pericolo di vita e/o morte improvvisa. I medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati per l’uso con cautela in associazione ad itraconazolo sono elencati al paragrafo 4.5.
Itraconazolo non deve essere usato nelle 2 settimane dopo la sospensione del trattamento con induttori del CYP 3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)
L’uso di itraconazolo con questi farmaci può determinare livelli plasmatici sub terapeutici di itraconazolo e quindi causare un fallimento del trattamento.
Disturbi del metabolismo dei carboidrati
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosiogalattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. In maniera analoga, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della glicoproteina-P. In caso di uso concomitante di medicinali, si raccomanda di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per informazioni sulla via metabolica e l’eventuale necessità di aggiustamento delle dosi.
Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo
I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo. Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule:
Si raccomanda di somministrare itraconazolo con una bevanda acida (come una cola non dietetica) dopo il trattamento concomitante con medicinali che riducono l’acidità gastrica.
Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto Itraconazolo Sandoz.
Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e aumentare la dose di itraconazolo se ritenuto opportuno.
La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire la biodisponibilità di itraconazolo e di idrossi-itraconazolo di entità tale da poter ridurre ampiamente l’efficacia. Gli esempi includono:
Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), rifampicina.
Anticonvulsivi: carbamazepina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), fenobarbitale, fenitoina.
Antidepressivi: Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum); Antivirali: efavirenz, nevirapina.
Pertanto, la somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali da due settimane prima e durante il trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi di una riduzione potenziale di efficacia di itraconazolo.
Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo
Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Gli esempi includono:
Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.
Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, ritonavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo).
Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che prendono itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamenti degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuire la dose di itraconazolo. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo.
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo
Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo. Queste concentrazioni plasmatiche elevate possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi di
questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 che prolungano l’intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo in quanto l’associazione può portare a tachiaritmia ventricolare, incluso casi di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale. Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.
I medicinali che interagiscono sono classificati come segue:
“Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo.
“Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.
“Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co- somministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.
Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo, presentati per classe farmacologica con consigli riguardanti la co-somministrazione con itraconazolo:
| Classe farmacologica | Controindicato | Non raccomandato | Usare con cautela |
|---|---|---|---|
| Alfa-bloccanti | tamsulosina | ||
| Analgesici | Levacetilmetadolo (levometadile), metadone | fentanil | alfentanil buprenorfina ev e sublinguale, oxicodone |
| Antiaritmici | disopiramide, dofetilide, dronedarone, chinidina | digossina | |
| Antibatterici |
a rifabutina |
||
| Anticoagulanti e Farmaci antiaggreganti piastrinici | rivaroxaban | coumarinici, cilostazolo, dabigatran | |
| Anticonvulsivanti |
a carbamazepina |
||
| Antidiabetici | repaglinide, saxagliptin | ||
| Antielmintici e | alofantrina | praziquantel |
| Antiprotozoari | |||
|---|---|---|---|
| Antistaminici | astemizolo, mizolastina, terfenadina | ebastina | |
| Farmaci antiemicrania | alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina), eletriptan | ||
| Antineoplastici | irinotecan | dasatinib, nilotinib, trabectedina |
bortezomib, busulphan, docetaxel, erlotinib, ixabepilone, lapatinib, trimetrexato, alcaloidi della vinca |
| Antipsicotici, Ansiolitici ed Ipnotici | lurasidone, midazolam orale, pimozide, quetiapina, sertindolo, triazolam | alprazolam, aripiprazolo, brotizolam, buspirone, aloperidolo, midazolam ev, perospirone, ramelteon, risperidone | |
| Antivirali |
maraviroc, b indinavir , b ritonavir , saquinavir |
||
| Beta-bloccanti | nadololo | ||
| Bloccanti dei canali del calcio | bepridil, felodipina, lercanidipina, nisoldipina | altri diidropiridine, incluso verapamil | |
| Farmaci cardiovascolari, Vari | Aliskiren, ivabradina, ranolazina | ||
| Diuretici | Eplerenone | ||
| Farmaci gastrointestinali | cisapride | aprepitant, |
| domperidone | |||
|---|---|---|---|
| Immunosoppressori | everolimus | budesonide, ciclesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, rapamicina (anche nota come sirolimus), tacrolimus, temsirolimus | |
| Farmaci regolanti i lipidi | lovastatina, simvastatina, atorvastatina | ||
| Farmaci respiratori | salmeterolo | ||
| SSRI, Triciclici e Antidepressivi correlati | reboxetina | ||
| Farmaci urologici | vardenafil |
fesoterodina. imidafenacina, sildenafil, solifenacin, tadalafil, tolterodina |
|
| Altri |
colchicina, nei soggetti con insufficienza renale o epatica |
colchicina Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
alitretinoina (formulazione orale), cinacalcet, mozavaptan, tolvaptan |
a
b
Vedere anche Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo
Vedere anche Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere diminuita dall’itraconazolo
La co-somministrazione di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire la concentrazione plasmatica di meloxicam. Si raccomanda di usare meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo e di monitorare i suoi effetti o eventi avversi. Si raccomanda, se necessario, di adattare la dose di meloxicam se cosomministrato con itraconazolo.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).
In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’uso di itraconazolo durante la gravidanza. Nella fase di farmacovigilanza post-marketing si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito – urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata però definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di itraconazolo.
Studi epidemiologici sull’esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.
Pazienti in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo Sandoz e continuare ad usarle fino alla mestruazione successiva alla fine del trattamento con Itraconazolo Sandoz.
Allattamento
Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Nel somministrare Itraconazolo Sandoz ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso.In caso di dubbio la paziente non deve allattare
Fertilità
Fare riferimento al paragrafo 5.3 per informazioni sui dati di fertilità nell’animale.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti dell’itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino reazioni avverse come ad esempio capogiri, disturbi visivi e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8). .
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate durante il trattamento con itraconazolo capsule identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono mal di testa, dolore addominale e nausea. Le ADR più gravi sono reazione allergiche gravi, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Fare riferimento alla sottosezione Tabella riassuntiva delle reazioni avverse per le frequenze e per le altre ADR osservate. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per informazioni aggiuntive sugli altri effetti gravi.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con itraconazolo capsule che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee.
La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi.
Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1000); Molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Reazioni avverse | |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
| Non comune | Sinusite, infezione al tratto respiratorio superiore, rinite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Raro | Leucopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Ipersensibilità* |
| Raro | Malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Raro | Ipertrigliceridemia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Mal di testa |
| Non comune | Disgeusia, parestesia, confusione |
| Raro | Ipoestesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Raro | Disturbi visivi (inclusi diplopia ed annebbiamento della vista) |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Raro | Perdita dell’udito transitoria o permanente*, tinnito |
| Patologie cardiache | |
| Raro | Insufficienza cardiaca congestizia* |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Raro | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Dolore addominale, nausea |
| Non comune | Diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, flatulenza, alterazione del gusto |
| Raro | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Anormale funzionalità epatica, iperbilirubinemia |
| Raro | Grave epatotossicità (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) * |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | Orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia |
| Raro | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens- Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite |
| leucocitoclastica, fotosensibilità | |
|---|---|
| Patologie renali e urinarie | |
| Raro | Pollachiuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Disordini mestruali |
| Raro | Disfunzione erettile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non comune | Edema |
| Raro | Febbre |
| Esami diagnostici | |
| Raro | Aumento della creatininfosfochinasi ematica |
*vedere paragrafo 4.4
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
La seguente lista di ADR associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo soluzione orale e itraconazolo ev, con esclusione del termine “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva.
Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia
Disturbi psichiatrici: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza, tremore Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse, dolore toracico
Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali
Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, piressia, dolore, fatica, brividi
Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma- glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine anormali.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di itraconazolo capsule è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni che hanno partecipato a 14 studi clinici (4 in doppio cieco controllati con placebo; 9 in aperto; 1 studio con una fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di itraconazolo capsule per il trattamento di infezioni micotiche e hanno fornito dati di sicurezza.
Sulla base di dati aggregati sulla sicurezza provenienti da questi studi clinici, le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate nei pazienti pediatrici erano mal di testa (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), anormale funzionalità epatica (1,2%), ipotensione (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). In generale, la natura delle ADR nei pazienti pediatrici è simile a quanto osservato nei soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici.
Sono stati segnalati alcuni casi di arresto cardiaco.
Esperienza post-marketing
Di seguito sono riportate reazioni avverse identificate nel post-marketing con itraconazolo (tutte le formulazioni)
Disturbi del sistema immunitario: malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia
Patologie dell’occhio: disturbi visivi (compresi diplopia e visione offuscata) Patologie dell’orecchio e del labirinto: perdita dell’udito transitoria o permanente Patologie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea
Patologie gastrointestinali: pancreatite
Patologie epatobiliari: epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens- Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità
Esami diagnostici: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio sono in linea con quelle riportate per l’uso di itraconazolo (vedere paragrafo 4.8).
Trattamento
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Se ritenuto opportuno si può somministrare carbone attivo. L’itraconazolo non viene rimosso dall’emodialisi.
Non si dispone di un antidoto specifico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotico ad uso sistemico; derivato triazolico; codice ATC: J02AC02 L’itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d’azione.
Studi in vitro hanno dimostrato che l’itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella cellula fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale della membrana cellulare fungina, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antimicotico.
Per l’itraconazolo sono stati stabiliti breakpoints ricavati da infezioni micotiche superficiali e solo per Candida spp (metodologia CLSI M27-A2; non sono disponibili breakpoints per la metodologia EUCAST). I breakpoints proposti per la metodologia CLSI sono: sensibile ≤ 0,125; sensibile dose- dipendente 0,25-0,5 e resistente ≥ 1 mg/mL. Non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per i funghi filamentosi.
Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni solitamente < 1 μg/mL. Questi sono:
dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti
(Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata e C. krusei, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp. incluso H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes Immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei, e vari altri lieviti e funghi.
Candida krusei, glabrata e tropicalis sono, fra le specie di Candida, quelle meno suscettibili con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro.
I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.
La resistenza agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14 demetilasi, mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dall’ affinità dell’enzima target e/o iperespressione dei trasportatori di membrana che porta ad un aumento dell’efflusso del farmaco.
Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri membri della classe.
Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Caratteristiche farmacocinetiche generali
Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma per somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente in circa 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml e 2,0 μg/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d rispettivamente.
L’emivita finale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7-14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento.
L’eliminazione plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione del metabolismo epatico.
Assorbimento
Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
I picchi plasmatici del medicinale immodificato vengono raggiunti 2-5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale in capsule. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%.
La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo.
L’assorbimento di itraconazolo capsule è ridotto nei pazienti con ridotta acidità gastrica, come i soggetti che assumono medicinali per ridurre la secrezione gastrica acida (es. antagonisti dei recettori H 2, inibitori della pompa protonica) o pazienti con acloridria causata da alcune patologie (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
L’assorbimento di itraconazolo in questi soggetti è aumentato in condizioni di digiuno quando Itraconazolo capsule viene somministrato insieme ad una bevanda acida (come una cola non dietetica). Quando itraconazolo capsule viene somministrato come singola dose di 200 mg in condizioni di digiuno con una cola non dietetica dopo un pretrattamento con ranitidina, un H2-antagonista, l’assorbimento di itraconazolo è paragonabile a quello osservato quando itraconazolo capsule viene somministrato da solo (vedere paragrafo 4.5).
L’esposizione ad itraconazolo è minore con la formulazione in capsule rispetto alla soluzione orale a parità di dose (vedere paragrafo 4.4).
Distribuzione
La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata attività anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente corporeo (> 700L), da cui se ne deduce l’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche.
Metabolismo
Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.
Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo; la concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.
Escrezione
L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana da una dose di soluzione orale.
L’escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo rappresenta meno dell’1% di una dose endovenosa. Sulla base di una dose orale radio-marcata, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose.
Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella cute si rileva anche per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
Itraconazolo è prevalentemente metabolizzato nel fegato. Uno studio di farmacocinetica è stato condotto in 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule. E’ stata osservata una riduzione statisticamente significante nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5 ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei pazienti con cirrosi e nei soggetti sani. Non sono disponibili dati nei pazienti con cirrosi per il trattamento a lungo termine con itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
2
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con insufficienza renale. Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con insufficienza renale (uremia: n=7; emodialisi: n=7; e dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m , l’esposizione, basata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo di emodialisi o emodialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax, e AUC0-
8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali ha mostrato ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi.
Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l’emivita terminale media di itraconazolo nei pazienti con lieve (definita in questo studio come CrCl 50-79 ml/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 20-49 ml/min) e grave insufficienza renale (definita in questo studio come CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range delle medie 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale all’itraconazolo, sulla base dell’AUC, era diminuita nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave di circa il 30% e 40%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale.
La dialisi non ha effetti su emivita o clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica
Sono disponibili limitati dati di farmacocinetica sull’uso di itraconazolo nella popolazione pediatrica. Sono stati condotti studi clinici di farmacocinetica in bambini ed adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni con itraconazolo capsule, soluzione orale o formulazione endovenosa. Le dosi individuali con le capsule e la soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, somministrate una volta al giorno o due volte al giorno. La formulazione endovenosa è stata somministrata come singola infusione da 2,5
mg/kg o come infusione da 2,5 mg/kg una o due volte al giorno. Per la stessa dose giornaliera, il dosaggio somministrato due volte al giorno rispetto alla somministrazione in singola dose giornaliera ha dato luogo a fluttuazioni delle concentrazioni che erano comparabili alla singola dose giornaliera negli adulti. Non è stata osservata alcuna dipendenza significativa legata all’età per l’AUC di itraconazolo e la clearance corporea totale, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione di itraconazolo, Cmax e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente dell’itraconazolo e il volume di distribuzione sembrano essere collegati al peso corporeo.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Itraconazolo è stato studiato in una serie standard di studi preclinici di sicurezza.
Gli studi di tossicità acuta con itraconazolo nei topi, ratti, cavie e cani indicano un ampio margine di sicurezza. Sub studi di tossicità orale nei ratti e nei cani hanno evidenziato numerosi organi o tessuti bersaglio: la corteccia surrenale, il fegato e il sistema dei fagociti mononucleati, sono emersi anche disturbi del metabolismo dei lipidi che si manifestano con xantomi in vari organi. Ad alti dosaggi di itraconazolo, studi istologici della corticale del surrene hanno mostrato un rigonfiamento reversibile con ipertrofia cellulare della zona reticolare e fascicolata, che è associata talvolta ad un assottigliamento della zona glomerulare. Alti dosaggi possono provocare alterazioni epatiche reversibili. Si sono riscontrate leggere anomalie nelle cellule sinusoidali e vacuolazione degli epatociti (quest’ultima segno di una disfunzione cellulare) ma senza epatite o necrosi epatocellulare evidente. Modifiche istologiche del sistema dei fagociti monocellulari si evidenziano principalmente attraverso la presenza più elevata di materiale proteinaceo in vari tessuti parenchimali.
Non ci sono indicazioni di potenziali effetti mutageni di itraconazolo.
Itraconazolo non è un cancerogeno primario in ratti e topi. Nei ratti maschi, comunque, c’è un’incidenza maggiore di sarcomi nei tessuti molli, che è attribuibile all’incremento di reazioni non-neoplastiche, di infiammazione cronica del tessuto connettivo in relazione al colesterolo aumentato e alla colesterosi nel tessuto connettivo.
L’itraconazolo non ha un’influenza primaria sulla fertilità. Si è scoperto un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità nei ratti e nei topi ad alte concentrazioni. Nei ratti la teratogenicità consiste in difetti della muscolatura scheletrica; nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia.
In cani giovani si è osservata una minore densità ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo.
In tre studi tossicologici sui ratti, itraconazolo ha indotto difetti ossei. Questi difetti comprendono una diminuzione dell’attività del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un’incrementata fragilità ossea.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Una capsula contiene: Granuli zuccherini di supporto (composti da amido di mais, acqua purificata e saccarosio), ipromellosa, poloxamer 188.
Costituenti della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), giallo chinolina (E 104), indigotina (E 132).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore ai 30°C.Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in Al/Al da 8 capsule rigide confezionato in scatole di cartone litografato contenenti il foglio illustrativo
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz S.p.A. – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
ITRACONAZOLO Sandoz100 mg capsule rigide – 8 capsule AIC 035899018
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
IMMISSIONE IN COMMERCIO
20 Aprile 2005
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-