Januvia
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Januvia: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Januvia 25 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 25 mg.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film – (compressa) Compressa rivestita con film rosa, rotonda, con “221” su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Januvia è indicato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina quando dieta ed esercizio fisico più metformina non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
Per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 in cui è appropriato l’uso di un agonista PPAR (cioè un tiazolidinedione), Januvia è indicato in associazione con l’agonista PPAR quando dieta ed esercizio fisico più l’agonista PPAR da solo non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio di Januvia è di 100 mg in monosomministrazione giornaliera.
Il dosaggio di metformina o dell’agonista PPAR deve essere mantenuto e sitagliptin deve essere somministrato in concomitanza.
Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda.
Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.
Januvia può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Pazienti con insufficienza renale Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 50 ml/min, non è richiesto aggiustamento di dosaggio per Januvia.
L’esperienza negli studi clinici con Januvia in pazienti con insufficienza renale moderata o grave è limitata.
L’uso di Januvia non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica Non è necessario aggiustamento di dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Januvia non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave.
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in base all’età.
Sono disponibili dati di sicurezza limitati in pazienti di età ≥75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.
Popolazione pediatrica L’uso di Januvia in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati di sicurezza e di efficacia.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generalità Januvia non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Ipoglicemia Negli studi clinici con Januvia in monoterapia e con sitagliptin in regime di associazione con metformina o pioglitazone, i tassi di ipoglicemia riportati con sitagliptin sono stati simili ai tassi riscontrati nei pazienti che assumevano placebo.
L’uso di sitagliptin in associazione con medicinali noti per gli effetti ipoglicemizzanti come sulfoniluree o insulina non è stato studiato adeguatamente.
Insufficienza renale Poiché l’esperienza è limitata, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave non devono essere trattati con Januvia (vedere paragrafo 5.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Metformina:
la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina:
è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin.
La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente.
Queste variazioni della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti.
La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante.
Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della p-glicoproteina.
Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin.
Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l’eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD.
Per questa ragione è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es.
chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD.
Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati in uno studio clinico.
Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3.
Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato.
La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali:
Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450.
Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT).
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo.
Digossina:
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina.
Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di Januvia per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media di 11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %.
Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina .
La tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso di Januvia in donne in gravidanza.
Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
A causa della mancanza di dati sull’uomo, Januvia non deve essere usato in gravidanza.
Allattamento Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano.
Studi sull’animale hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin nel latte.
Januvia non deve essere usato durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese la pancreatite e le reazioni di ipersensibilità.
È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (4,7 %-13,8 %) e insulina (9,6 %) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo di sitagliptin in monoterapia e dall’esperienza post-marketing
| Reazione avversa | Frequenza della reazione avversa |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| reazioni di ipersensibilità incluse le risposte anafilattiche *,† | Frequenza non nota |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| ipoglicemia † | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | |
| cefalea | Comune |
| capogiro | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| malattia polmonare interstiziale2 | Frequenza non nota |
| Patologie gastrointestinali | |
| stipsi | Non comune |
| vomito2 | Frequenza non nota |
| pancreatite acuta*,† | Frequenza non nota |
| pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non-fatale*,† | Frequenza non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| angioedema*,† | Frequenza non nota |
| eruzione cutanea*,† | Frequenza non nota |
| orticaria*,† | Frequenza non nota |
| vasculite cutanea*,† | Frequenza non nota |
| patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson *,† | Frequenza non nota |
| pemfigoide bolloso2 | Frequenza non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| artralgia2 | Frequenza non nota |
| mialgia2 | Frequenza non nota |
| dolore dorsale2 | Frequenza non nota |
| artropatia2 | Frequenza non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| funzionalità renale compromessa2 | Frequenza non nota |
| insufficienza renale acuta2 | Frequenza non nota |
2Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza post-marketing.
†Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
In aggiunta alle esperienze avverse correlate al farmaco sopra descritte, le esperienze avverse segnalate indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale e che si sono verificate in almeno il 5 % dei casi e più comunemente nei pazienti trattati con sitagliptin hanno compreso infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Ulteriori esperienze avverse segnalate indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale che si sono verificate più comunemente in pazienti trattati con sitagliptin (che non hanno raggiunto il livello del 5 %, ma che si sono verificate con un’incidenza di > 0,5 % più alta con sitagliptin rispetto a quella del gruppo di controllo) hanno compreso osteoartrite e dolore alle estremità.
Alcune reazioni avverse sono state osservate più frequentemente negli studi sull’uso associato di sitagliptin con altri medicinali anti-diabetici rispetto agli studi di sitagliptin in monoterapia. Queste hanno compreso ipoglicemia (frequenza molto comune con l’associazione di sulfonilurea e metformina), influenza (comune con insulina (con o senza metformina)), nausea e vomito (comune con metformina), flatulenza (comune con metformina o pioglitazone), stipsi (comune con l’associazione di sulfonilurea e metformina), edema periferico (comune con pioglitazone o con l’associazione di pioglitazone e metformina) sonnolenza e diarrea (non comune con metformina) e secchezza della bocca (non comune con insulina (con o senza metformina)).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono stati generalmente ben tollerati.
In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg.
Non vi è esperienza con dosaggi superiori a 800 mg nell’uomo.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.:
rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.
La dializzabilità di sitagliptin è modesta.
Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3.4 ore.
Si può prendere in considerazione un’emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico.
La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4).
Codice ATC: A10BH01.
Meccanismo d’azione
Januvia appartiene a una classe di medicinali antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo medicinale può essere mediato dall’aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione intracellulari che coinvolgono l’AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, l’assorbimento tissutale di glucosio viene aumentato. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone, insieme a più alti livelli di insulina, generano una ridotta produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti così che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni. Inoltre, il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all’ipoglicemia. L’attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall’enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l’idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, tali variazioni nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium. Il meccanismo glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all’ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 ed in soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima DPP-4 e non inibisce l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
In uno studio di 2 giorni effettuato in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del GLP-1 attivo e di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni del GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni del GIP attivo.
Efficacia e sicurezza clinica
Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia o in terapia di associazione (vedere Tabella 2).
Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di sitagliptin in monoterapia. Il trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno della durata di 18 settimane e l’altro di 24 settimane. È stato osservato miglioramento dei marcatori surrogati di funzionalità delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. L’incidenza di ipoglicemia osservata in pazienti trattati con sitagliptin è stata simile al placebo. Il peso corporeo nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone. Il cambiamento dal basale nel peso corporeo è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. In questi studi c’è stata un’incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo.
Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto alla glimepiride da sola o alla glimepiride in associazione con metformina. L’aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a cui era stato somministrato placebo.
Uno studio controllato con placebo a 26 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all’associazione di pioglitazone e metformina. L’aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. La variazione del peso corporeo rispetto al basale è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo. L’incidenza di ipoglicemia è stata simile anche nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.
Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad una dose stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano insulina premiscelata, la dose media giornaliera è stata di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d’azione), la dose media giornaliera è stata di 44,3 U/die. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in entrambi i gruppi.
In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall’inizio, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. Il calo ponderale con l’associazione sitagliptin e metformina è stato simile a quello osservato con la metformina da sola o con placebo; non è stata osservata variazione dal basale nei pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i gruppidi trattamento.
Tabella 2: Risultati dell’HbA1c negli studi controllati con placebo in monoterapia e in terapia di associazione*
| Studio | HbA1c (%) media al basale | Cambiamento medio della HbA1c (%) dal basale † | Cambiamento medio corretto per placebo della HbA1c (%) † (95 % IC) |
| Studi in Monoterapia | |||
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno6 (N= 193) | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ (-0,8, -0,4) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno (N= 229) | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ (-1,0, -0,6) |
| Studi con Terapia di Associazione | |||
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con metformina in corso (N=453) | 8,0 | -0,7 | -0,7‡ (-0,8, -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con pioglitazone in corso (N=163) | 8,1 | -0,9 | -0,7‡ (-0,9, -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con glimepiride in corso (N=102) | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ (-0,8, -0,3) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con glimepiride + metformina in corso (N=115) | 8,3 | -0,6 | -0,9‡ (-1,1, -0,7) |
| Sitagliptin 100 mg in una volta al giorno aggiunto a terapia con pioglitazone + metformina in corso4 (N=152) | 8,8 | -1,2 | -0,7‡ (-1,0, -0,5) |
| Terapia iniziale (2 volte al giorno) : Sitagliptin 50 mg + Metformina 500 mg (N= 183) | 8,8 | -1,4 | -1,6‡ (-1,8, -1,3) |
| Terapia iniziale (2 volte al giorno) : Sitagliptin 50 mg + Metformina 1.000 mg (N= 178) | 8,8 | -1,9 | -2,1‡ (-2,3, -1,8) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con insulina (+/- metformina) (N=305) | 8,7 | -0,6¶ | -0,6‡,¶ (-0,7, -0,4) |
| * Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento). | |||
| †Medie dei minimi quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore al basale. | |||
| ‡p< 0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione. | |||
| 6HbA1c (%) a 18 settimane. | |||
| HbA1c (%) a 24 settimane. | |||
| 4HbA1c (%) a 26 settimane. | |||
| ¶Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si/no), per uso di insulina alla Visita 1 [premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d’azione)] e valore basale. Le interazioni del trattamento per strato (per uso di metformina e insulina) non sono state significative (p > 0,10). | |||
Uno studio a 24 settimane con controllo attivo (metformina) è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin 100 mg una volta al giorno (N=528) confrontato con metformina (N=522) in pazienti che non avevano un adeguato controllo della glicemia con dieta ed esercizio fisico e che non erano in terapia anti-iperglicemica (senza terapia da almeno 4 mesi). La dose media di metformina è stata approssimativamente di 1.900 mg al giorno. La riduzione della HbA1c rispetto ai valori medi basali di 7,2 % è stata di -0,43 % per sitagliptin e -0,57 % per metformina (analisi per protocollo). L’incidenza globale di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate con il farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7 % rispetto al 12,6 % nei pazienti trattati con metformina. L’incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 1,3 %; metformina, 1,9 %). Il peso corporeo è diminuito rispetto al basale in entrambi i gruppi (sitagliptin, -0,6 kg; metformina -1,9 kg).
In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre l’HbA1c. La dose media di glipizide utilizzata nel gruppo di confronto è stata di 10 mg/die con circa il 40 % dei pazienti che richiedevano una dose di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio. I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs + 1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell’insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9 %) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0 %).
Uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 660 pazienti è stato disegnato per valutare l’efficacia nel risparmio di insulina e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina glargine con o senza metformina (almeno 1.500 mg) durante l’intensificazione della terapia con insulina. Il valore al basale di HbA1c era di 8,74 % e la dose di insulina al basale era di 37 UI/die. I pazienti venivano istruiti a titolare la dose di insulina glargine in base ai valori di glucosio a digiuno misurati mediante fingerstick. Alla settimana 24, l’aumento della dose giornaliera di insulina è stato di 19 UI/die nei pazienti trattati con sitagliptin e 24 UI/die nei pazienti trattati con placebo. La riduzione di HbA1c nei pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) è stata di -1,31 % rispetto a -0,87 % nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina), una differenza di -0,45 % [IC al 95 %: -0,60, -0,29]. L’incidenza di ipoglicemia è stata del 25,2 % nei pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) e del 36,8 % nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina). La differenza era principalmente dovuta ad una più alta percentuale di pazienti nel gruppo placebo che avevano presentato 3 o più episodi di ipoglicemia (9,4 vs. 19,2 %). Non c’è stata alcuna differenza nell’incidenza di ipoglicemia grave.
Uno studio di confronto tra sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno e glipizide da 2,5 a 20 mg/die è stato effettuato in pazienti con danno renale da moderato a grave. Questo studio ha coinvolto 423 pazienti con danno renale cronico (velocità di filtrazione glomerulare stimato < 50 ml/min). Dopo 54 settimane, la riduzione media della HbA1c rispetto ai valori basali è stata di -0,76 % con sitagliptin e -0,64 % con glipizide (analisi per protocollo). In questo studio, il profilo di efficacia e di sicurezza di sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia effettuati in pazienti con funzionalità renale normale. L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (6,2 %) è stata significativamente più bassa rispetto a quella osservata nel gruppo glipizide (17,0 %). C’è stata anche una differenza significativa tra i gruppi riguardo alla variazione rispetto al basale del peso corporeo (sitagliptin -0,6 kg; glipizide +1,2 kg).
Un altro studio di confronto tra sitagliptin 25 mg una volta al giorno e glipizide da 2,5 a 20 mg/die è stato effettuato in 129 pazienti con ESRD che erano in dialisi. Dopo 54 settimane, la riduzione media della HbA1c rispetto ai valori basali è stata di -0,72 % con sitagliptin e -0,87 % con glipizide. In questo studio, il profilo di efficacia e di sicurezza di sitagliptin 25 mg una volta al giorno è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia effettuati in pazienti con funzionalità renale normale. L’incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 6,3 %; glipizide, 10,8 %).
In un altro studio che ha coinvolto 91 pazienti con diabete di tipo 2 e con danno renale cronico (clearance della creatinina < 50 ml/min), la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno sono state generalmente simili al placebo. Inoltre, dopo 12 settimane, le riduzioni medie di HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) e FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) sono state generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Januvia in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 M�€�ora, la Cmax è stata di 950 nM.
La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%.
Poiché la somministrazione concomitante con Januvia di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Januvia può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale.
La dose-proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose- proporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri.
La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile è bassa (38%).
Metabolismo Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore.
Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.
Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin.
Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all’attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin.
Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione.
Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato di circa 12,4 ore.
Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple.
La clearance renale è stata di circa 350 ml/min.
L’eliminazione di sitagliptin ha luogo in primis attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva.
Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin.
La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita.
Sitagliptin è anche un substrato della p-glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin.
Tuttavia ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2.
In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 M) o p-glicoproteina (fino a 250 M) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico.
In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina.
Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete di tipo 2.
Insufficienza renale E’ stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui di controllo normali sani.
Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a
< 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani.
In pazienti con insufficienza renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell’AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento dell’AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo.
Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose).
L’uso di Januvia non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l’esperienza in questo tipo di pazienti è troppo limitata.
(vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Januvia in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh 9).
Non c’è esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh
> 9).
Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che l’insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.
Anziani Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all’età.
L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.
Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi con Januvia nei pazienti pediatrici.
Altre caratteristiche dei pazienti Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all’esposizione nell’uomo sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l’esposizione nell’uomo.
Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell’uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti.
La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.
Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura “a gobba”.
A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve.
Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici.
Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topolini.
Nei ratti vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l’esposizione nell’uomo.
Poichè è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati.
A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell’uomo.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l’accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.
In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell’incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell’uomo è stata osservata tossicità materna.
A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo.
Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma:
4:
1).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
cellulosa microcristallina (E460) calcio idrogeno fosfato anidro (E341) croscarmellosa sodica (E468) magnesio stearato (E470b) sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa:
polivinil alcol macrogol 3350 talco (E553b) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) ferro ossido giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio).
Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Indice
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Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Indice
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“25 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” BLISTER (PVC/PE/PVDC/ALU) 28 COMPRESSE 037793027
“25 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” BLISTER (PVC/PE/PVDC/ALU) 56 COMPRESSE 037793039
“25 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” BLISTER (PVC/PE/PVDC/ALU) 84 COMPRESSE 037793041
“25 MG COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE” BLISTER (PVC/PE/PVDC/ALU) 98 COMPRESSE 037793054
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
ND
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): https://www.emea.europa.eu/.
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