Melemib: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Melemib

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Melemib: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

MELEMIB 10 mg compresse rivestite con film MELEMIB 20 mg compresse rivestite con film MELEMIB 40 mg compresse rivestite con film Atorvastatina

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

10 mg: Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, 4.9 x 9.1 mm, con impresso “10” su un lato e “A” sull’altro

20 mg: Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, 6.2 x 11.5 mm, con impresso con “20” su un lato e “A” sull’altro

40 mg: Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, 7.8 x 14.5 mm, con impresso con “40” su un lato e “A” sull’altro

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

MELEMIB è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, e trigliceridi in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore ai 10 anni con ipercolesterolemia primaria, inclusa l’ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o l’iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai tipi IIa e IIb secondo Frederickson), quando la risposta alla dieta o ad altre misure farmacologiche è inadeguata..

MELEMIB è anche indicato per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti adulti che si stima siano ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere MELEMIB e deve continuare la dieta durante il trattamento con MELEMIB.

Le dosi devono essere determinate individualmente tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose abituale iniziale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della dose devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e Iperlipemia combinata (mista):

La maggior parte dei pazienti ottiene il controllo con 10 mg di MELEMIB una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la risposta terapeutica massima è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene durante la terapia cronica.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con 10 mg di MELEMIB al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato associato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solamente dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è da 10 a 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Pazienti con insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica

MELEMIB deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). MELEMIB è controindicata in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Uso negli anziani

L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle degli adulti osservate nella popolazione generale.

Uso pediatrico Ipercolesterolemia

L’uso in pediatria deve essere riservato agli specialisti con esperienza nel trattamento dell’iperlipemia pediatrica e i pazienti devono essere esaminati regolarmente per valutarne i progressi.

Nei pazienti di età pari o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è 10 mg al giorno, con titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere condotta secondo la risposta individuale e la tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni sulla sicurezza nei pazienti pediatrici trattati con dosi al di sopra dei 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, è limitata.

L’esperienza nei bambini tra i 6 e i 10 anni di età è limitata (vedere paragrafo 5.1). Atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti al di sotto dei 10 anni di età.

Per questa popolazione di pazienti possono essere più appropriate altre forme farmaceutiche/dosaggi.

Metodo di somministrazione

MELEMIB deve essere somministrato per via orale. Ciascuna dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata tutta in una volta e può essere somministrata a qualunque ora del giorno con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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MELEMIB è controindicato in pazienti:

con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale

con malattia epatica in fase attiva con inspiegabili persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore

donne in gravidanza e allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio

vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 – 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Effetti sul fegato:

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di MELEMIB (vedere paragrafo 4.8).

MELEMIB deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)

Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1)

Effetti sulla muscolatura scheletrica:

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.

Prima del trattamento:

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

Compromissione renale

Ipotiroidismo

Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli

quantità di bevande alcoliche

Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi

Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come

interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluse le sottopopolazione genetiche (vedere paragrafo 5.2).

In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochinasi:

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati

Durante il trattamento:

I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con

atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i

livelli di CPK sono <

5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono

aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno- mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come i potenti inibitori di CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, eritromicina, niacina e ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali a atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori di CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico non è raccomandato, pertanto durante la terapia con acido fusidico può essere presa in considerazione la sospensione temporanea di atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Patologia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di patologia polmonare interstiziale collegati ad alcune statine, specialmente se in terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Il quadro sintomatico può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato patologia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Uso pediatrico

La sicurezza relativa allo sviluppo nella popolazione pediatrica non è stata determinata (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sull’atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato alle proteine di trasporto ad es. il trasportatore di captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori di CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche più sotto). La somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvstatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvstatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere tabella 1).

Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un’aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizza in maniera concomitante con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose della terapia con l’inibitore.

Induttori di CYP 3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti sono, tuttavia, sconosciute e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina.

Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per altre statine, sono stati riferiti eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con atorvastatina e acido fusidico somministrati in concomitanza. Il meccanismo di quest’interazione non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriata una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina.

Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg ha lievemente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico in pazienti che ricevevano terapia con warfarin a lungo termine, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato un lieve aumento di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che sono tornati a livelli normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché siano stati riferiti solo casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante l’inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli

intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata con il sanguinamento o con alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

Tabella 1. Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose	Atorvastatina
Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose	Dose (mg)	Modificazio ne nell’AUC&	Raccomandazione clinica#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14-21)	⁴⁰ mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20	↑ 9,4 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	¹⁰ mg OD per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg 2 BID, 14 giorni	²⁰ mg OD per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	⁸⁰ mg OD per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 5-18, 30 min dopo la dose di	⁴⁰ mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 40 mg,

atorvastatina			si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	¹⁰ mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	⁴⁰ mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte ^	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD *	⁴⁰ mg, SD	↑ 37%	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atovastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	⁴⁰ mg, SD	↑ 51%	Dopo l’inizio o in seguito all’aggiustamento di dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	¹⁰ mg, SD	↑ 33%^	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, SD	⁸⁰ mg, SD	↑ 18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg 4 QID, 2	¹⁰ mg OD per	 less than 1%^	Nessuna raccomandazione

settimane	4 settima ne		specifica.
Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio	¹⁰ mg OD per 4 settima ne	↓ 35%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	¹⁰ mg per 3 giorni	↓ 41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrato in concomitanza)	⁴⁰ mg SD	↑ 30%	Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	⁴⁰ mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	⁴⁰ mg SD	↑ 35%	Si raccomanda la dose inziiale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni	⁴⁰ mg SD	↑ 3%	Si raccomanda la dose inziiale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.

& I dati forniti come cambiamento di x-volte rappresentano semplicemente un rapporto tra la somministrazione concomitante e l’atorvastatina in monoterapia (ad es. 1 volta = nessun cambiamento). I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

* Contiene uno o più componenti che inibiscono CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmastiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha causato una riduzione dekk’AUC di 20,4% oer il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti).

** Campione singolo preso 8-16 volte dopo la dose.

^Attività equivalente dell’atorvastatina totale

L’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”

OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno; QID = 4 volte al giorno

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatin e e regime di dose	Medicinali somministrati in concomitanza
Atorvastatin e e regime di dose	Medicinale /Dose (mg)	Modificazion e nell’AUC&	Raccomandazione clinica
⁸⁰ mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, ²⁰ giorni	↑ 15%	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
⁴⁰ mg OD per 22 giorni	Contraccettiv o orale OD, 2 mesi – noretindrone 1 mg – etinilestradiol o 35 µg	↑ 28% ↑ 19%	Nessuna raccomandazione specifica.
⁸⁰ mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	↑ 3%	Nessuna raccomandazione specifica.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione farmaco-farmaco sono stati condotti solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni summenzionate per gli adulti e le avvertenze del paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

MELEMIB è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina su donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite in seguito ad esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento della madre con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione di medicinali ipolipidemizzanti durante la gravidanza ha uno scarso impatto sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, MELEMIB non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con MELEMIB deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato se la donna è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale di gravi reazioni avverse, le donne che assumono Melemib non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Negli studi animali l’atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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MELEMIB altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Nel database degli studi clinici controllati con placebo su 16.066 pazienti (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo) trattati per il periodo medio di 53 settimane, 5,2% dei pazienti con atorvastatina hanno interrotto la terapia a causa delle reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

Sulla base dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing, la seguente tabella presenta il profilo delle reazioni avverse per atorvastatina.

Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100); raro ( 1/10.000,

< 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Infezioni e infestazioni: Comune: nasofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico: Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia

Disturbi psichiatrici:

Non comune: incubi, insonnia.

Patologie del sistema nervoso: Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatia periferica.

Patologie dell’occhio:

Non comune: visione offuscata Raro: disturbi della vista.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non comune: tinnito.

Molto raro: perdita dell’udito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi

Patologie gastrointestinali:

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite.

Patologie epatobiliari: Non comune: epatite Raro: ittero colestatico.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune: orticaria, eritema, prurito, alopecia.

Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena.

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia a volte complicata da rottura .

Frequenza non nota: miopatia necronizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Molto raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione: Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia.

Esami diagnositici:

Comune: anomalie nei test della funzionalità epatica, aumento della creatinina chinasi nel sangue.

Non comune: urina positiva ai globuli bianchi.

Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose- dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici si sono verificati aumenti nei livelli di creatina chinasi (CK) di oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMGCoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina si sono verificati valori oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati riferiti i seguenti eventi avversi:

– disfunzione sessuale

depressione

casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Il database degli studi clinici di sicurezza include dati di sicurezza per 249 pazienti trattati con atorvastatina di cui 7 pazienti di età < 6 anni. L’età di 14 pazienti era compresa tra 6 e 9 anni e quella di 228 pazienti tra 10 e 17 anni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali Comune: dolore addominale

Esami diagnostici

Comune: aumento dell’alanina transferasi, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue

Sulla base dei dati disponibili si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è attualmente limitata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che modificano i lipidi, Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05.

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare del fegato, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina riduce in maniera significativa il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%),

apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1.

Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell’apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico di 8 settimane open-label per uso compassionevole con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti con iperolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media nel C-LDL era di circa 20%. L’atorvastatina veniva somministrata a dosi fino a 80 mg/die.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto

del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001).

L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina:

-6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina:

-22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

In questo studio, l’effetto ipolipemizzante aggressivo dell’atorvastatina sui principali endpoint cardiovascolari non è stata investigato. Pertanto, non è noto il significato clinico di questi risultati per immagini per la prevenzione primaria e secondaria di eventi cardiovascolari.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1538; placebo n=1548) con sindrome coronarica acuta (infarto miocardico senza onda Q o angina instabile). Il trattamento è stato iniziati durante la fase acuta dopo ospedalizzazione ed è durata per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di insorgenza dell’endpoint primario combinato, definito come morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, arresto cardiaco rianimato o angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica che richiede ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è dovuto principalmente ad una riduzione del 26% nella riospedalizzazione per l’angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto una propria significatività statistica (in totale: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza di atorvastatina nello studio MIRACL era coerente con quanto descritto al paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale

(CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL

> 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento	Riduzione Rischio Relativo (%)	N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo)	Riduzione Rischio Assoluto ¹ (%)	p
CHD fatale e IM non fatale	36%	100 vs. 154	1,1%	0,000 ⁵
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione	20%	389 vs. 483	1,9%	0,000 ⁸
Eventi coronarici totali	29%	178 vs. 247	1,4%	0,000 ⁶

1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up

mediano di 3,3 anni.

CHD = coronaropatia; IM = infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con colesterolo LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e trigliceridi ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti

presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento	Riduzione Rischio Relativo (%)	N. di Eventi (Atorvastat ina vs. placebo)	Riduzione Rischio Assoluto¹ (%)	p
Eventi cardiovascolari maggiori (IM acuto fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus)	37%	⁸³ vs 127	3,2%	0,0010
IM (IM acuto fatale e non-fatale, AMI, IM silente)	42%	³⁸ vs. ⁶⁴	1,9%	0,0070
Ictus (fatale e non- fatale)	48%	²¹ vs. ³⁹	1,3%	0,0163

1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up

mediano di 3,9 anni.

AMI = infarto acuto del miocardio; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; IM = infarto del miocardio; PTCA = angioplastica coronarica transluminale per cutanea.

Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di colesterolo LDL del paziente. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di colesterolo LDL al basale pari a 133 mg/dL (3.4 mmol/L). Il valore medio di colesterolo LDL era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-

0,99; p=0,03 dopo aggiustamento di alcuni fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità totale da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina vs. l’8,9% (211/2366) del placebo.

Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9.2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti con precedente ictus emorragico entrati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina vs. 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è stato simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina vs. 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82).

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti entrati nello studio con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina vs. 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età 6-17 anni

È stato condotto uno studi aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesteroloemiafamiliare eterozigote geneticamente confermata e colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l. Sono stati arruolati in totale 39 bambini e adolescenti tra i 6 e i 17 anni di età. La coorte A includeva 15 bambini tra i 6 e i 17 anni allo stadio 1 della scala Tanner. La coorte B includeva 24 bambini tra i 10 e i 17 anni di età allo stadio ≥2 della scala Tanner.

La dose iniziale di atorvastatina era di 5 mg al giorno in forma una compressa masticabile nella coorte A e 10 mg al giorno nella formulazione in compresse nella coorte B. Se il soggetto non aveva raggiunto il colesterolo LDL target di

<3,35 mmol/l alla settimana 4 e l’atorvastatina era ben tollerata, era consentito il raddoppiamento della dose.

I valori medi di LDL-C, TC, VLDL-C e apolipoproteina B si riducevano in tutti i soggetti entro la settimana 2. Per i soggetti la cui dose è stata raddoppiata, sono osservate ulteriori riduzioni già alla settimana 2, alla prima valutazione, dopo l’aumento della dose. Le riduzioni percentuali medie nei parametri lipidici sono state simili per entrambe le coorti, indipendentemente dal fatto che i soggetti rimanessero alla dose iniziale o la raddoppiassero. Alla settimana 8, in media, il cambiamento percentuale rispetto al basale nel colesterolo LDL e nel colesterolo totale era di circa 40% e 30% rispettivamente, nella gamma di esposizioni.

Ipercolesterolemia familiare omozigote in pazienti pediatrici di età 10-17 anni In uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, seguito da uno studio in aperto, 187 ragazzi e ragazze in postmenarca di età compresa tra i 10 e i 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterelomia familiare eterozigote (FH) o ipercolesterelomia grave sono stati randomizzati ad atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e poi sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) era di 10 mg per le prime 4 settimane e titolato fino a 20 mg se il colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto in maniera significativa i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apoliproteina B durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Il valore di colesterolo LDL medio ottenuto era di 3,38 mmol/l (intervallo: 1.81-

6.26 mmol/l) nel gruppo di atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/l (intervallo: 3,93-9,96 mmol/l) nel gruppo placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Uno studio pediatrico aggiuntivo di atorvastatina vs colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa tra i 10 e i 18 anni ha dimostrato che atorvastatina (N=25) ha causato una significativa riduzione nel colesterolo LDL alla settimana 26 (p<0.05) rispetto al colestipolo (N=31).

Uno studio sull’uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (inclusa ipercolesterelomia omozigote) includeva 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata secondo la risposta (alcuni soggetti venivano trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si riduceva del 36%.

L’efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina nell’infanzia per la riduzione della morbilità e mortalità negli adulti non è stata stabilita.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e 6 anni per il trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, nell’ipercolesterolemia combinata (mista), nell’ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (C_max) si raggiungono entro 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381

l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per ≥ 98%.

Biotrasformazione

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para- idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la

glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Escrezione

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, il tempo medio di dimezzamento per l’eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Speciali gruppi di pazienti:

Anziani: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi nel sangue sono simili a quelle osservate nei pazienti più giovani.

Bambini: In uno studio in aperto di 8 settimane, pazienti pediatrici allo stadio 1 della scala Tanner (N=15) e alla stadio ≥2 della scala Tanner (N=24) (età 6- 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di atorvastatina in compresse masticabili o con 10-20 mg di atorvastatina in compresse rivestite con film una volta al giorno. Il peso corporeo era l’unica covariante significativa nel modello farmacocinetico della popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente nei soggetti pediatrici appariva simile a quella degli adulti quando scalata allometricamente attraverso il peso corporeo. Sono state osservate riduzioni consistenti nel colesterolo LDL e nel colesterolo totale nella gamma di esposizioni di atorvastatina e o- idrossiatorvastatina.

Sesso di appartenenza: le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale: l’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Insufficienza epatica: le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child- Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1: La ricaptazione epatica di tutti gli inibitori della HMG- CoA reduttasi inclusa atorvastatina coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 sussiste il rischio di aumentata esposizione ad atorvastatina, che possono condurre ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad una esposizione ad atorvastatina 2,4 volte più elevata (AUC) rispetto agli individui senza questa variante di genotipo (c. 521TT). In questi pazienti è possibile anche una captazione epatica geneticamente compromessa dell’atorvastatina. Le possibili conseguenze per l’efficacia sono sconosciute.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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L’atorvastatina è stata negativa per il potenziale mutageno e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro e in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto, ma dosi elevate nei topi (che causano AUC nelle 24 h 6-11 volte maggiore di quella raggiunta nell’uomo alle dosi più elevate raccomandate ) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Da studi sperimentali animali c’è evidenza che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. Nel ratto, nel coniglio e nel cane l’atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità e non è stato teratogena, tuttavia a dose tossiche per la madre è stata osservata tossicità fetale nel ratto e nel coniglio. Lo sviluppo della prole del ratto era ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione dei cuccioli a dosi elevate di atorvastatina. Nel ratto, c’è evidenza di trasferimento placentare. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Mannitolo

cellulosa microcristallina crospovidone

sodio carbonato anidro

povidone metionina magnesio stearato.

Film di rivestimento: Ipromellosa 6 cP Titanio diossido (E171) Macrogol 6000

Talco

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister Al/Al

Confezioni:

Blisters:

MELEMIB 10 mg compresse rivestite con film, 30 compresse. MELEMIB 20 mg compresse rivestite con film: 30 compresse. MELEMIB 40 mg compresse rivestite con film: 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.