Midazolam Fiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Midazolam Fiale: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione iniettabile MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile.
Ogni fiala da 1 ml di soluzione, contiene:
Principio attivo: 5 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 5,6 mg)
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile.
Ogni fiala da 3 ml, contiene:
Principio attivo: 15 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 16,8 mg)
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione per iniettabile.
Ogni fiala da 10 ml contiene:
Principio attivo: 50 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 56 mg)
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile.
Ogni fiala da 5 ml contiene:
Principio attivo: 5 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 5,6 mg) Eccipienti: sodio cloruro 8 mg/ml
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile.
Soluzione trasparente e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Midazolam Bioindustria L.I.M. è un farmaco ipno-inducente a breve durata d’azione indicato in: Adulti
SEDAZIONE CONSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o
senza anestesia locale.
ANESTESIA
Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia
Induzione dell’anestesia
Come componente sedativo nell’anestesia combinata.
SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA Bambini
SEDAZIONE CONSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o
senza anestesia locale.
ANESTESIA
Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia.
SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA
04.2 Posologia e modo di somministrazione
DOSAGGIO STANDARD
Il midazolam è un potente agente sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio e una somministrazione lenta. L’aggiustamento del dosaggio è fortemente raccomandato per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alla necessità clinica, lo stato fisico, l’età e concomitante somministrazione di farmaci.
In adulti sopra i 60 anni, debilitati o in pazienti con malattie croniche e pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere considerati i fattori di rischio per ciascun paziente.
I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente.
Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella.
| Indicazioni | Adulti < 60 anni | Adulti ≥ 60 anni / debilitati o con malattie croniche | Bambini |
| Sedazione consciente | e.v. | e.v. | e.v. in pazienti di età compresa fra 6 mesi e 5 anni |
| Dose iniziale: 2-2,5 mg | Dose iniziale: 0,5-1 mg | Dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg | |
| Dosi aggiuntive: 1 mg | Dosi aggiuntive: 0,5-1 mg | Dose totale: <6 mg | |
| Dose totale: 3,5-7,5 mg | Dose totale: <3,5 mg | e.v. in pazienti di età compresa fra 6 e 12 anni | |
| Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg | |||
| Dose totale: <10 mg | |||
| rettale > 6 mesi | |||
| 0,3-0,5 mg/kg i.m. | |||
| 1-15 anni | |||
| 0,05-0,15 mg/kg | |||
| Premedicazione in Anestesia | e.v. | e.v. | rettale > 6 mesi |
| 1-2 mg ripetuti | Dose iniziale: 0,5 mg, da incrementare lentamente secondo necessità | 0,3-0,5 mg/kg | |
| i.m. | i.m. | i.m. 1-15 anni | |
| 0,07-0,1 mg/kg | 0,025-0,05 mg/kg | 0,08-0,2 mg/kg | |
| Induzione dell’anestesia | e.v. | e.v. | |
| 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 senza premedicazione) | 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 senza premedicazione) | ||
| Componente sedativo in anestesia combinata | e.v. | e.v. | |
| Dosi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg/h | Dosi inferiori a quelle consigliate per adulti < 60 anni | ||
| Sedazione in terapia intensiva | e.v. | e.v. in neonati < 32 settimane di età gestazionale | |
| Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg con incrementi di 1-2,5 mg | 0,03 mg/kg/h | ||
| Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/h | e.v. in neonati > 32 settimane e bambini fino a 6 mesi | ||
| 0,06 mg/kg/h | |||
| e.v. in pazienti di età > 6 mesi | |||
| Dose di carico: 0,05-0,2 mg/kg | |||
| Dose di mantenimento: 0,06-0,12 mg/kg/h | |||
DOSAGGIO IN SEDAZIONE CONSCIENTE
Nella sedazione consciente il midazolam è somministrato per via endovenosa prima dell’intervento diagnostico o chirurgico. La dose deve essere personalizzata con un aggiustamento del dosaggio e non deve essere somministrata in iniezione rapida o in singolo bolo. L’inizio della sedazione può
variare individualmente a seconda dello stato fisico del paziente e delle particolari condizioni del dosaggio (es. velocità di somministrazione, quantità della dose). Se necessario, in base alle necessità individuali, possono essere somministrate dosi ulteriori. La sedazione inizia circa 2 minuti dopo l’iniezione. Il massimo effetto si ottiene dopo circa 5 – 10 minuti.
Adulti
Il midazolam deve essere somministrato lentamente per via endovenosa ad una velocità di circa 1 mg ogni 30 secondi.
Negli adulti di età inferiore ai 60 anni la dose iniziale è di circa 2-2,5 mg somministrati da 5 a 10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Ulteriori dosi di 1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. La dose totale media è risultata essere compresa tra 3,5 e 7,5 mg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore ai 5 mg.
Negli adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o con malattie croniche, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata 5-10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Successive dosi di 0,5-1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. In questi pazienti può accadere che l’effetto massimo sia raggiunto meno rapidamente, per cui la somministrazione di ulteriore midazolam deve essere effettuata molto lentamente e con cautela. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore ai 3,5 mg.
Bambini
Somministrazione endovenosa: il dosaggio del midazolam deve essere regolato lentamente fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam deve essere somministrata in 2-3 minuti. Bisogna attendere 2-5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose. Se si rende necessaria un’ulteriore sedazione, continuare la regolazione del dosaggio con piccoli incrementi fino a raggiungere il giusto grado di sedazione.
Bambini di età inferiore ai 5 anni possono richiedere dosi sostanzialmente più elevate (mg/kg) di altri bambini più grandi e adolescenti.
Pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi: i pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi sono
particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all’ipoventilazione. Per questo motivo, deve essere evitato l’uso nella sedazione consciente in bambini di età inferiore ai 6 mesi.
Pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di età: la dose iniziale è di 0,05-0,1 mg/kg. Una dose
totale fino a 0,6 mg/kg può essere necessaria per raggiungere l’effetto desiderato, ma la dose totale non deve superare i 6 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi più elevate.
Pazienti pediatrici da 6 a 12 anni di età: la dose iniziale è di 0,025-0,05 mg/kg. Può essere
necessaria una dose totale fino a 0,4 mg/kg , fino ad un massimo di 10 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi più elevate.
Pazienti pediatrici da 12 a 16 anni di età: deve essere adottato il dosaggio per gli adulti.
Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam generalmente varia da 0,3 a 0,5 mg/kg. La somministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere
aggiunta acqua fino ad un volume totale di 10 ml. La dose totale deve essere somministrata una sola volta e va evitata la somministrazione rettale ripetuta.
La somministrazione per via rettale in bambini di età inferiore ai 6 mesi deve essere evitata in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.
Somministrazione intramuscolare: la dose utilizzata varia fra 0,05 e 0,15 mg/kg. Una dose totale superiore a 10 mg non è generalmente necessaria. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale deve essere preferita in quanto la somministrazione i.m. è dolorosa.
In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml devono essere evitate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml.
DOSAGGIO IN ANESTESIA PREMEDICAZIONE
La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di un intervento produce sedazione (induzione di sonnolenza o assopimento e diminuzione dell’apprensione) e riduzione preoperatoria della memoria. Midazolam può anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Per questa indicazione midazolam deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare, nella massa muscolare profonda, da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, o preferibilmente per via rettale nel bambino (vedere sotto). E’ obbligatorio un monitoraggio attento e continuo dei pazienti dopo la somministrazione della premedicazione a causa della sensibilità individuale e per la possibilità che si verifichino sintomi da sovradosaggio.
Adulti
Per la sedazione preoperatoria e per diminuire la memoria della fase preoperatoria, la dose raccomandata per gli adulti del ASA Physical Status I e II e di età inferiore ai 60 anni è di 1-2 mg per via endovenosa, da ripetere secondo necessità ,o di 0,07-0,1 mg/kg somministrati per via intramuscolare. La dose deve essere ridotta e personalizzata quando midazolam è somministrato in adulti al di sopra dei 60 anni di età, debilitati o in pazienti con malattie croniche. La dose iniziale raccomandata per via endovenosa è di 0,5 mg, da incrementare lentamente quando necessario. E’ raccomandata una dose da 0,025 a 0,05 mg/kg somministrata per via intramuscolare. In caso di somministrazione concomitante di narcotici, la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose usuale è 2 – 3 mg.
Pazienti in età pediatrica
Neonati e bambini fino a 6 mesi di età:
l’impiego nei bambini di età inferiore a 6 mesi non è raccomandato, in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.
Bambini di età superiore a 6 mesi:
Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam, generalmente compresa fra 0,3 e 0,5 mg/kg, deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La somministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla
fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino ad un volume totale di 10 ml.
Somministrazione intramuscolare: poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questa via di somministrazione deve essere utilizzata soltanto in casi eccezionali. Si deve preferire la via rettale. Comunque, un dosaggio compreso fra 0,08 e 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare si è dimostrato efficace e sicuro. Nei bambini di età compresa fra 1 e 15 anni sono richieste dosi proporzionalmente più alte rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo.
In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml non sono raccomandate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml.
INDUZIONE
Adulti
Se il midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici la risposta individuale è variabile. La dose deve essere regolata al fine di raggiungere l’effetto desiderato tenendo conto dell’età del paziente ed il suo stato clinico. Quando il midazolam è somministrato, per l’induzione dell’anestesia, prima o in combinazione con altri farmaci somministrati per via endovenosa o inalatoria, la dose iniziale di ciascun farmaco deve essere significativamente ridotta, a volte fino al 25% della dose iniziale abituale dei singoli farmaci. Il livello desiderato di anestesia è raggiunto attraverso incrementi successivi. La dose di midazolam per via endovenosa per l’induzione dell’anestesia deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento di non più di 5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi.
Negli adulti premedicati di età inferiore ai 60 anni una dose endovena da 0,15 a 0,2 mg/kg è
generalmente sufficiente.
Negli adulti non premedicati di età inferiore ai 60 anni la dose potrebbe essere più elevata (da 0,3 – 0,35 mg/kg e.v.). Se è richiesta l’induzione completa possono essere somministrati dosaggi con aumenti approssimativamente del 25% rispetto alla dose iniziale del paziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici inalatori. Nei casi resistenti, può essere somministrata per l’induzione una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma dosi cosi elevate possono prolungare il tempo di risveglio.
In adulti premedicati di età superiore ai 60 anni, in pazienti debilitati o cronicamente
ammalati, la dose deve essere sensibilmente ridotta, per esempio fino a 0,05-0,15 mg/kg somministrati per via endovenosa nell’arco di 20-30 secondi, attendendo 2 minuti per la comparsa dell’effetto.
Negli adulti non premedicati con età superiore ai 60 anni generalmente si richiedono per
l’induzione dosi maggiori di midazolam; è raccomandata una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg. Pazienti non premedicati con gravi malattie sistemiche o altre affezioni debilitanti richiedono per l’induzione una dose minore di midazolam. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente.
COMPONENTE SEDATIVO IN ANESTESIA COMBINATA
Adulti
Midazolam può essere somministrato come componente sedativo nell’anestesia combinata sia con piccole dosi intermittenti per via endovenosa (fra 0,03 e 0,1 mg/kg) sia per infusione endovenosa continua di midazolam (fra 0,03 e 0,1 mg/kg/h) tipicamente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli fra le dosi variano a seconda della reazione individuale del paziente.
In adulti di età superiore ai 60 anni, in pazienti debilitati o cronicamente ammalati sono richieste dosi di mantenimento minori.
SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA
Il livello di sedazione desiderato è raggiunto attraverso incrementi successivi del dosaggio di midazolam, seguito da infusione continua o boli intermittenti, a seconda della richiesta clinica, dello stato fisico, dell’età e della concomitante somministrazione di farmaci (vedere sezione 4.5).
Adulti
Dose da carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose da carico deve essere ridotta o evitata.
Quando il midazolam viene somministrato con analgesici maggiori, questi devono essere somministrati per primi in modo tale che l’effetto sedativo del midazolam venga regolato con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico.
Dose di mantenimento endovenosa: il dosaggio può oscillare da 0,03 a 0,2 mg/kg/h. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Per sedazioni prolungate, si può sviluppare tolleranza. In questo caso la dose può essere aumentata.
Neonati e bambini fino a 6 mesi di età
Il midazolam deve essere somministrato in infusione endovenosa continua partendo da 0,03 mg/kg/h (0,5 g/kg/min) in neonati di età gestazionale inferiore a 32 settimane o 0,06 mg/kg/h (1
g/kg/min) in neonati di età gestazionale superiore a 32 settimane e in bambini fino a 6 mesi.
Le dosi di carico per via endovenosa non sono raccomandate nei prematuri, nei neonati e nei bambini fino a 6 mesi; piuttosto, nelle prime ore, l’infusione può essere praticata più velocemente per raggiungere i livelli plasmatici terapeutici.
La velocità di infusione deve essere accuratamente e frequentemente reimpostata, soprattutto dopo le prime 24 ore, cosi da somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il rischio di accumulo del farmaco.
E’ richiesto un attento controllo della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.
Bambini di età superiore a 6 mesi
In pazienti pediatrici intubati e ventilati, una dose da carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa deve essere somministrata lentamente per almeno 2 – 3 minuti per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Il midazolam non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa. La dose
da carico è seguita da un’infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/h (da 1 a 2
g/kg/min). La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita all’occorrenza (generalmente del 25% dell’iniziale o delle successive velocità di infusione), o possono essere somministrate dosi supplementari endovenose di midazolam per aumentare o mantenere l’effetto desiderato.
Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose da carico usuale deve essere regolata con piccoli incrementi ed il paziente controllato per l’instabilità emodinamica, es. l’ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi del midazolam sul respiro e richiedono un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno.
Nei prematuri, neonati e bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori ad 1 mg/ml non sono raccomandate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml.
USO IN PARTICOLARI POPOLAZIONI DI PAZIENTI
Alterata funzionalità renale
Nei pazienti con alterata funzionalità renale (clearance della creatinina <10 ml/min) la farmacocinetica del midazolam non legato, dopo somministrazione di una singola dose e.v. è simile a quella riportata nei volontari sani. Tuttavia, dopo infusione prolungata in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI), la durata media dell’effetto sedativo nella popolazione con insufficienza renale è risultata notevolmente superiore, molto probabilmente a causa dell’accumulo di α-idrossimidazolam glucuronide.
Non ci sono dati specifici relativi a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina al di sotto di 30 ml/min) trattati con midazolam per l’induzione dell’anestesia.
Alterata funzionalità epatica
L’alterata funzionalità epatica riduce la clearance del midazolam per via endovenosa con conseguente incremento dell’emivita terminale. Gli effetti clinici possono quindi essere più marcati e prolungati. La dose necessaria di midazolam può essere ridotta e si deve istituire un idoneo monitoraggio dei segni vitali. (Vedere sezione 4.4).
Popolazione pediatrica
Vedere sopra e sezione 4.4.
04.3 Controindicazioni
Somministrazione di midazolam in pazienti con conosciuta ipersensibilità alle benzodiazepine o agli eccipienti del prodotto.
Somministrazione di midazolam per sedazione cosciente in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il midazolam deve essere somministrato solo da medici esperti, in un ambiente ben attrezzato per il monitoraggio e il sostegno alla funzione respiratoria e cardiovascolare e da personale che abbia ricevuto uno specifico addestramento al riconoscimento e alla gestione degli eventi avversi attesi, compresa la riaminazione respiratoria e cardiaca
Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. Questi includono depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali effetti pericolosi per la vita sono più frequenti quando l’iniezione viene fatta troppo rapidamente o quando vengono somministrati alti dosaggi (vedere sezione 4.8).
È necessario procedere con particolare cautela nell’indicazione della sedazione consciente in pazienti con compromissione della funzione respiratoria.
I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all’ipoventilazione, pertanto sono essenziali piccoli incrementi del dosaggio per ottenere l’effetto clinico ed il controllo accurato della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Quando il midazolam viene somministrato per la premedicazione, è obbligatorio un adeguato controllo del paziente dopo la somministrazione poiché la sensibilità individuale varia e possono verificarsi sintomi da sovradosaggio.
Speciali precauzioni devono essere prese quando midazolam viene somministrato a pazienti ad alto rischio:
adulti con età superiore ai 60 anni
pazienti cronicamente ammalati o debilitati quali:
pazienti con insufficienza respiratoria cronica
pazienti con insufficienza renale cronica, funzione epatica compromessa o con ridotta funzione cardiaca
pazienti pediatrici specialmente in quelli con instabilità cardiovascolare.
Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere sezione 4.2) e devono essere continuamente monitorati per riscontrare segni precoci di alterazione delle funzioni vitali.
Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela in pazienti con storia di abuso di alcool o farmaci.
Come per ogni altra sostanza dotata di proprietà depressiva sul SNC e/o miorilassante, è necessario prestare particolare attenzione quando il midazolam viene somministrato a pazienti affetti da miastenia grave.
Tolleranza
Una certa perdita di efficacia è stata riportata quando il midazolam è stato somministrato nella sedazione a lungo termine in terapia intensiva.
Dipendenza
Quando il midazolam è somministrato in terapia intensiva nella sedazione a lungo termine, si deve ricordare che si può sviluppare dipendenza fisica al midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento, ed è anche più elevato nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool e/o sostanze psicoattive (vedere sezione 4.8).
Sintomi d’astinenza
Durante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, si può sviluppare dipendenza fisica, pertanto una brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi d’astinenza.
Possono verificarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolore muscolare, ansietà, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, insonnia di rimbalzo, cambiamenti d’umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi d’astinenza è maggiore dopo l’interruzione brusca del trattamento, si raccomanda di diminuire il dosaggio gradualmente.
Amnesia
Il midazolam causa amnesia anterograda (frequentemente questo è un effetto particolarmente desiderabile in situazioni quali: prima e durante gli interventi chirurgici e diagnostici), la cui durata è direttamente proporzionale alla dose somministrata. Una prolungata amnesia può presentare problemi nei pazienti ambulatoriali per i quali sono previste le dimissioni dopo l’intervento. Dopo somministrazione di midazolam per via parenterale i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo se accompagnati.
Reazioni paradosso
Dopo somministrazione di midazolam sono state segnalate reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (comprendenti convulsioni tonico/cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, reazioni colleriche, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Queste reazioni possono verificarsi con alti dosaggi e/o quando l’iniezione è effettuata rapidamente. La più alta incidenza di simili reazioni è stata segnalata nei bambini e negli anziani.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’eliminazione del midazolam può essere alterata in pazienti che ricevono composti inibenti o inducenti il CYP3A4 per cui può essere necessario correggere la dose di conseguenza (vedere sezione 4.5).
L’eliminazione del midazolam può essere anche ritardata in pazienti con disfunzione epatica, bassa gettata cardiaca e nei neonati (vedere sezione 5.2).
Bambini prematuri e neonati
Estrema cautela è richiesta nella sedazione di bambini prematuri ed ex prematuri non sottoposti a intubazione, a causa di un aumentato rischio di apnea. E’ richiesto un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno.
L’iniezione rapida deve essere evitata nella popolazione neonatale. I neonati hanno funzionalità organica ridotta o immatura e sono anche suscettibili ai profondi e/o prolungati effetti del midazolam sulla respirazione. Eventi avversi emodinamici sono stati segnalati in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; la somministrazione rapida endovenosa in questa popolazione deve essere evitata.
Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi:
In questa popolazione il midazolam è indicato per la sedazione solo in unità di terapia intensiva.
I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente esposti all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione per cui è essenziale effettuare incrementi della dose di lieve entità per ottenere l’effetto clinico e procedere a un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno (vedere anche il paragrafo "Bambini prematuri", qui sopra).
Uso concomitante di alcool/agenti che deprimono il SNC:
Si deve evitare l’uso di midazolam in concomitanza con alcool e/o agenti che deprimono il SNC. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti clinici del midazolam, compresa, potenzialmente, l’induzione di una sedazione grave o di una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere sezione 4.5).
Storia clinica di abuso di alcool o di farmaci:
Nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool o farmaci si deve evitare l’uso del midazolam, come di altre benzodiazepine.
Criteri per la dimissione
Dopo l’assunzione del midazolam la dimissione dei pazienti dall’ospedale o dall’ambulatorio deve avvenire solo su indicazione del medico che ha in cura il paziente e solo se quest’ultimo ha qualcuno che lo accompagna. Si raccomanda che il paziente sia accompagnato da qualcuno per fare ritorno a casa dopo la dimissione.
Le fiale da 1 ml, da 3 ml e da 5 ml di questo medicinale contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè sono praticamente “senza sodio”, mentre la fiala da 10 ml contiene 1,4 mmol (32 mg) di sodio. Di ciò deve essere tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni farmacocinetiche
Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4.
Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti posologici.
Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam che per via endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade perché nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene alterata solo la clearance sistemica.
In seguito all’inibizione del CYP3A4, il risultato sull’effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam e.v. sarà minore, ma potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto.
Dopo una singola dose endovenosa di midazolam, l’impatto sull’effetto clinico massimale dovuto all’inibizione del CYP3A4, sarà minore, mentre potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto.
Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, dal momento che si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via
endovenosa. Durante l’uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e durare più a lungo dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, pure assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi forti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo nel recupero e depressione respiratoria; ciò richiede aggiustamenti della dose.
Per quanto riguarda l’induzione, bisogna considerare che il processo d’induzione richiede diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo ed altrettanti per svanire. All’opposto di quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, si presuppone che un trattamento a breve termine determini un’interazione con il midazolam meno evidente. Tuttavia per gli induttori forti non si può escludere un’induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine.
Non risulta che il midazolam modifichi la farmacocinetica di altri farmaci.
Farmaci che inibiscono il CYP3A4 Antifungini azolici
Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un allungamento dell’emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketaconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un’unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Si devono prendere in considerazioni la somministrazione di dosi frazionate ed aggiustamenti posologici, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via e.v. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), con i quali viene riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam e.v., anche se di minore entità.
Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l’esposizione al midazolam per via endovenosa allungandone l’emivita di eliminazione di circa 3 volte.
Sia il fluconazolo che l’itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, insieme ad un aumento dell’emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l’itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo.
Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte.
Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per os, l’esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto appena citato, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo.
Non è indicata la somministrazione orale midazolam fiale.
Antibiotici macrolidi
L’eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6–2 volte, insieme ad un aumento dell’emivita terminale del midazolam di 1,5-1,8 volte.
Telitromicina ha aumentato l’area sotto la curva del midazolam di 2,2 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam.
La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, allungando l’emivita terminale di 1,5-2 volte.
Ulteriori informazioni acquisite dalla somministrazione orale del midazolam
Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l’effetto moderato che questa ha sull’emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa dovrebbero essere di minore entità.
Inibitori della proteasi dell’HIV
Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante di lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, con un incremento simile dell’emivita terminale. Se si somministra il midazolam insieme agli inibitori della proteasi dell’HIV, l’impostazione del trattamento deve seguire la descrizione fornita nella sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo.
Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam
Sulla base dei dati ottenuti con altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale.
Calcioantagonisti
Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l’emivita terminale del 43%. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam
Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte. L’emivita terminale del midazolam è cresciuta rispettivamente del 41% e del 49%.
Altri farmaci/erbe medicinali
L’atorvastatina ha dimostrato di aumentare di 1,4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam endovenoso rispetto al gruppo di controllo.
Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam
Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un allungamento dell’emivita terminale di 1,6 volte.
L’aprepitant ha aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale, nella misura di 3,3 volte con 80 mg/die, in associazione ad un allungamento dell’emivita terminale di circa 2 volte. Aprepitant, inotre, ha aumentato l’area sotto la curva di Midazolam e.v. di 1,47 volte.
Farmaci che inducono il CYP3A4
La rifampicina, dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L’emivita terminale si è diminuita del 50-60% circa. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam
La rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti psicomotori.
Carbamazepina e fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino al 90%, e un accorciamento dell’emivita terminale del 60%.
Efavirenz: l’aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α-idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l’effetto di induzione sul CYP3A4.
Erbe medicinali
L’erba di San Giovanni ha ridotto del 20-40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, con un accorciamento dell’emivita terminale del 15-17% circa. L’effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni.
Interazioni tra farmaci (DDI, Drug-Drug Interactions) di tipo farmacodinamico
È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, determini un potenziamento della sedazione e della depressione respiratoria.
Tra gli esempi sono compresi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato; antidepressivi sedativi, antiistaminici H1 non recenti ed antiipertensivi ad azione centrale.
L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam (vedere sezione 4.4).
Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati disponibili su midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza d’impiego in gravidanza.
Studi condotti sull’animale non hanno mostrato effetti teratogeni, mentre è stata osservata, come per altre benzodiazepine, fetotossicità.
Non sono disponibili dati su gravidanze esposte a midazolam durante i primi due trimestri di gravidanza.
La somministrazione di midazolam ad alte dosi nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o per l’induzione dell’anestesia per parto cesareo, ha provocato effetti avversi per la madre e per il feto (rischio di aspirazione per la madre, irregolarità nelle frequenza cardiaca fetale, suzione debole, ipotonia, ipotermia e depressione respiratoria per il neonato) .
Inoltre, neonati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante l’ultima fase della gravidanza, possono aver sviluppato dipendenza fisica ed essere soggetti a manifestare sintomi di astinenza durante la fase postnatale.
Conseguentemente midazolam non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario, ed è preferibile evitarne l’uso nel parto cesareo.
Deve essere tenuto in considerazione il rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per interventi chirurgici in prossimità del termine della gravidanza.
Midazolam viene escreto in piccole quantità nel latte materno.
Le madri che allattano devono essere avvisate di interrompere l’allattamento durante le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sedazione, amnesia, riduzione dell’attenzione e della funzione muscolare possono compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchine.
Prima di ricevere midazolam, i pazienti devono essere avvisati di non guidare auto o operare con macchine prima di essersi completamente ristabiliti.
Il medico deve decidere quando è possibile per il paziente tornare a queste attività. Si raccomanda al paziente di farsi accompagnare a casa dopo la dimissione.
04.8 Effetti indesiderati
Per midazolam somministrato per via iniettiva, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (con frequenza non nota, in quanto non può essere definita sulla base dei dati disponibili):
Disturbi del sistema immunitario: reazioni generalizzate di ipersensibilità (reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmo), shock anafilattico.
Disturbi psichiatrici: stato confusionale, euforia, allucinazioni.
Reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (inclusi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari), iperattività, ostilità, reazioni colleriche, aggressività, eccitazione parossistica e aggressività, sono stati evidenziati soprattutto nei bambini e negli anziani.
Dipendenza: L’uso di midazolam – anche a dosi terapeutiche – può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. Dopo somministrazioni e.v. prolungate, l’interruzione del prodotto, soprattutto se improvvisa, può essere accompagnata da sintomi d’astinenza incluse convulsioni (vedere sezione 4.4).
Patologie del sistema nervoso: sedazione prolungata, riduzione della vigilanza, sonnolenza, cefalea, vertigini, atassia, sedazione postoperatoria, amnesia anterograda, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. L’amnesia anterograda potrebbe essere ancora presente al termine della procedura e in casi isolati è stata riportata un’amnesia prolungata.
Sono stati riportati episodi convulsivi nei bambini prematuri e nei neonati.
Patologie cardiache:
si sono verificati eventi avversi cardiorespiratori gravi. Tra questi, arresto cardiaco, ipotensione, bradicardia, effetti di vasodilatazione.
Eventi letali sono più probabili negli adulti al di sopra dei 60 anni e in pazienti con preesistente insufficienza respiratoria o alterata funzionalità cardiaca, in particolare quando l’iniezione è effettuata troppo rapidamente o quando è somministrato un dosaggio elevato (vedere sezione 4.4).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori, tra cui depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo. È più probabile che gli incidenti potenzialmente fatali si verifichino negli adulti con più di 60 anni e nelle persone con insufficienza respiratoria o compromissione della funzionalità cardiaca preesistenti, soprattutto quando il farmaco viene iniettato troppo rapidamente o a un dosaggio elevato (vedere sezione 4.4). Singhiozzo.
Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, stipsi, secchezza del cavo orale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, orticaria, prurito.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento, eritema e dolore alla sede d’iniezione, tromboflebite, trombosi.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: è stato registrato un aumento del rischio di cadute e fratture negli anziani che utilizzano benzodiazepine.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Come altre benzodiazepine, il midazolam provoca frequentemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosagio di midazolam solo di rado è potenzialmente fatale se il farmaco viene assunto da solo, ma può indurre areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, in rari casi, coma. Quest’ultimo, se si verifica, di solito dura qualche ora, ma può anche protrarsi e avere un andamento ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie.
Le benzodiazepine rafforzano gli effetti degli altri agenti che deprimono il sistema nervoso centrale, compreso l’alcool.
Trattamento
Tenere sotto controllo i segni vitali del paziente e instaurare misure di supporto in base alle sue condizioni cliniche. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o a carico del sistema nervoso centrale.
In caso di somministrazione orale si deve impedire l’ulteriore assorbimento con un metodo adatto, come ad esempio il trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. In caso di utilizzo del carbone attivo, nei pazienti assopiti è obbligatoria la protezione delle vie aeree. Nell’eventualità di un’ingestione mista si può prendere in considerazione la lavanda gastrica, che tuttavia non rappresenta un provvedimento di routine.
In presenza di una grave depressione del SNC, considerare l’impiego di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine.
Il flumazenil deve essere somministrato solo in condizioni strettamente controllate. L’emivita del farmaco è breve (circa un’ora) per cui è necessario effettuare un monitoraggio dei pazienti che hanno assunto il flumazenil una volta esauriti i suoi effetti. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di farmaci che riducono la soglia epilettogena (per esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto del farmaco consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del flumazenil.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Ipnotici e sedativi: Derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08.
Midazolam è un derivato appartenente al gruppo delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua.
L’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazo-benzodiazepinico consente alla porzione attiva di midazolam di formare con gli acidi sali solubili in acqua.
Questo consente di produrre una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata.
L’azione farmacologica di midazolam è caratterizzata da una breve durata d’azione dovuta ad un rapido metabolismo. Midazolam produce un effetto sedativo e ipnotico di pronunciata intensità. E’ dotato inoltre di effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante.
Dopo somministrazione intramuscolare. o endovenosa si manifesta amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi accaduti durante la fase di massima attività del composto).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento dopo iniezione intramuscolare
L’assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta in 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione i.m. è superiore al 90%.
Assorbimento dopo somministrazione rettale
Dopo somministrazione rettale, midazolam è assorbito rapidamente. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta in circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%.
Distribuzione
Quando midazolam è somministrato per via endovenosa, la curva plasmatica concentrazione-tempo mostra una o due distinte fasi di distribuzione. Il volume di distribuzione allo steady state è 0.7-1.2 l/kg. Il legame di midazolam alle proteine plasmatiche è di 96-98%. La frazione maggiore del legame alle proteine plasmatiche è dovuta all’albumina. C’è un basso e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, midazolam attraversa la placenta ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono escrete nel latte umano.
Metabolismo
Midazolam è quasi interamente eliminato per biotrasformazione e la frazione di dose estratta dal fegato è stata stimata essere del 30-60%. Midazolam è idrossilato dall’isoenzima del citocromo P4503A4 ed il maggior metabolita urinario plasmatico è l’alfa-idrossimidazolam. Le concentrazioni plasmatiche dell’alfa-idrossimidazolam sono al 12% di quelle del composto originario. L’alfa- idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce soltanto in minima parte (circa il 10%), agli effetti del midazolam somministrato per via endovenosa.
Eliminazione
Nei volontari sani, l’emivita di eliminazione del midazolam è compresa tra 1,5-2,5 ore. La clearance plasmatica è compresa nel range di 300-500 ml/min. Midazolam è escreto principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come alfa-idrossimidazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose è recuperata nelle urine come farmaco immodificato.
L’emivita di eliminazione dell’alfa-idrossimidazolam è inferiore a 1 ora. Quando il midazolam è dato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella successiva ad una iniezione in bolo.
Farmacocinetica in speciali tipologie di pazienti Anziani
Negli adulti di età superiore a 60 anni l’emivita di eliminazione può essere prolungata fino a 4 volte.
Bambini
La velocità di assorbimento per via rettale nei bambini è simile a quella degli adulti ma la biodisponibilità è inferiore (5-18%). L’emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa e rettale è inferiore nei bambini di età compresa tra i 3 e i 10 anni (1-1,5 ore) in confronto a quella nell’adulto. La differenza consiste in una aumentata clearance metabolica nei bambini.
Neonati
Nei neonati l’emivita di eliminazione è in media 6-12 ore, dovuta probabilmente ad una immaturità epatica e la clearance è ridotta (vedere sezione 4.4).
L’emivita media è superiore negli obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 vs 2,3 ore). Questo è dovuto ad un incremento di approssimativamente 50% del volume di distribuzione corretto per il totale peso corporeo. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non.
Pazienti con alterata funzionalità epatica
L’emivita di eliminazione nei pazienti cirrotici può essere più lunga e la clearance più bassa in confronto a quella nei volontari sani (vedere sezione 4.4).
Pazienti con alterata funzionalità renale
L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani.
Pazienti critici
L’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a 6 volte nei pazienti critici.
Pazienti con insufficienza cardiaca
L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto a quella dei soggetti sani (vedere sezione 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non ci sono dati preclinici di rilevante importanza per il medico che non siano già stati riportati in altre sezioni dell’ RCP.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro, Acido cloridrico (E 507)/Sodio idrossido (E 524) (per aggiustare pH), Acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Non diluire il contenuto delle fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. con macrodex al 6% in destrosio.
Non miscelare il contenuto delle fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. con soluzioni iniettabili alcaline. Il midazolam precipita in presenza di sodio bicarbonato.
Il contenuto delle fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. non deve essere miscelato con altre soluzioni ad eccezione di quelle menzionate nella sezione 6.6.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
La soluzione diluita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente, ma da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Fiale: vetro incolore tipo I.
Confezioni:
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile.
Fiale in vetro da 1 ml. Confezione da 10 fiale
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile.
Fiale in vetro da 3 ml. Confezione da 5 fiale
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione iniettabile.
Fiale in vetro da 10 ml. Confezione da 10 fiale
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile.
Fiale in vetro da 5 ml. Confezione da 5 fiale
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Compatibilità con le seguenti soluzioni infusionali:
sodio cloruro 0,9%
glucosio 5%
glucosio 10%
soluzione di Ringer Lattato
Chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente, ma da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Per evitare la possibile incompatibilità con altre soluzioni, il contenuto delle fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. non deve essere miscelato con altre soluzioni ad eccezione di quelle sopra menzionate (vedere sezione 6.2).
Le fiale di Midazolam Bioindustria L.I.M. sono solo per dose singola. Eliminare la soluzione non utilizzata.
La soluzione deve essere visivamente controllata prima dell’uso. Utilizzare solo soluzioni limpide senza particelle in sospensione.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bioindustria LIM SpAia De Ambrosiis n. 2-4-6 – 15067 Novi Ligure (Alessandria)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile-10 fiale AIC 039120011
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile-5 fiale. AIC 039120023
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione iniettabile-10 fiale. AIC 039120035
MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile-5 fiale. AIC 039120047
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
15 Aprile 2011
10.0 Data di revisione del testo
Gennaio 2012