Moderiba
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Moderiba: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Moderiba
01.0 Denominazione del medicinale
Moderiba 200 mg compresse rivestite con film. Moderiba 400 mg compresse rivestite con film. Moderiba 600 mg compresse rivestite con film.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di ribavirina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 400 mg di ribavirina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 600 mg di ribavirina.
Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 15 mg 30 mg 45 mg
per compressa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
200 mg: Compressa rivestita con film a forma di capsula, di colore blu, senza linea di incisione, con il logo 3RP impresso su un lato e “200” sull’altro lato
400 mg: Compressa rivestita con film a forma di capsula, di colore blu, senza linea di incisione, con il logo 3RP impresso su un lato e “400” sull’altro lato
600 mg: Compressa rivestita con film a forma di capsula, di colore blu, senza linea di incisione, con il logo 3RP impresso su un lato e “600” sull’altro lato
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
La ribavirina è indicata per il trattamento dell’epatite cronica C e deve essere utilizzata solo nell’ambito di un regime di associazione con peginterferone alfa-2a o con interferone alfa-2a. La ribavirina non deve essere utilizzata in monoterapia.
L’associazione di ribavirina con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a è indicata in pazienti adulti che sono positivi per l’HCV-RNA del siero, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.4). L’associazione con peginterferone alfa-2a è indicata anche nei pazienti che presentano una co-infezione da HIV clinicamente stabile, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.3). La ribavirina, in associazione con peginterferone alfa-2a, è indicata nei pazienti mai trattati precedentemente e nei pazienti che hanno fallito la terapia precedente con interferone alfa (pegilato o non-pegilato) in monoterapia o in associazione con ribavirina.
Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per le informazioni relative alla prescrizione specifiche dell’uno o dell’altro di questi medicinali.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica C.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film di ribavirina vengono somministrate per via orale a stomaco pieno in due dosi divise (al mattino e alla sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate.
Posologia
La ribavirina viene utilizzata in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a. La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dal medicinale interferone utilizzato.
Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori informazioni relative al dosaggio e alla durata del trattamento, quando la ribavirina deve essere utilizzata in associazione con uno dei due medicinali.
Posologia in associazione con peginterferone alfa-2a:
Dose da somministrare
La dose raccomandata di ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a soluzione iniettabile dipende dal genotipo virale e dal peso corporeo del paziente (vedere la Tabella 1).
Durata del trattamento
La durata della terapia di associazione con peginterferone alfa-2a dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati dal genotipo 1 dell’HCV che hanno HCV-RNA rilevabile alla 4 a settimana indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento devono ricevere 48 settimane di terapia.
Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione nei pazienti con infezione
– da genotipo 1 con bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/mL) al basale o
– da genotipo 4 che diventano HCV-RNA negativi alla 4 a settimana e rimangono HCV-RNA negativi alla 24 a settimana. Tuttavia, una durata complessiva del trattamento di 24 settimane può essere associata a un rischio superiore di recidiva rispetto a una durata del trattamento di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di associazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. La riduzione della durata del trattamento nei pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV-RNA negativi alla 4 a settimana e rimangono HCV-RNA negativi alla 24 a settimana, deve essere presa in considerazione con maggiore cautela perché i dati limitati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta.
I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 che hanno HCV-RNA rilevabile alla 4 a settimana, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Il trattamento soltanto per 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (≤ 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV-negativi entro la 4 a settimana di trattamento e rimangono HCV-negativi entro la 16 a settimana. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate a una minore possibilità di risposta e sono associate a un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, devono essere presi in considerazione, quando si considerano scostamenti dalla durata standard del trattamento di 24 settimane, la tollerabilità della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, come il grado di fibrosi. Deve essere considerata con maggiore cautela la riduzione della durata del trattamento nei pazienti che presentano un’infezione di genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV-negativi alla 4 a settimana, perché questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere la Tabella 1).
I dati disponibili per i pazienti che presentano un’infezione di genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata la terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.
Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a per i pazienti con HCV
| Genotipo | Dose giornaliera di ribavirina | Durata del trattamento | Numero di compresse da 200/400/600mg |
| Genotipo 1 LVL con RVR* | < 75kg = 1000mg | 24 settimane oppure 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) | ||
| Genotipo 1 HVL con RVR* | < 75kg = 1000mg | 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) | ||
| Genotipo 4 con RVR* | < 75kg = 1000mg | 24 settimane oppure 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) | ||
| Genotipo 1 o 4 senza RVR* | < 75kg = 1000mg | 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) | ||
| Genotipo 2 o 3 LVL con RVR** | 800mg(a) | 16 settimane(a)oppure 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| Genotipo 2 o 3 HVL con RVR** | 800mg | 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| Genotipo 2 o 3 senza RVR** | 800mg | 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| *RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla 4 a settimana e HCV-RNA non rilevabile alla 24 a settimana; | |||
| **RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA negativo) alla 4 a settimana | |||
| LVL= ≤ 800.000 UI/mL; HVL= > 800.000 UI/mL | |||
| (a) Non è attualmente chiaro se una dose più alta di ribavirina (ad es. 1000/1200 mg/die sulla base del peso corporeo) produca tassi di risposta virale sostenuta (SVR) più elevati rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento viene abbreviato a 16 settimane. | |||
Non è noto l’impatto clinico finale di un trattamento accorciato di 16 settimane invece di 24 settimane, tenendo in considerazione il bisogno di ritrattare i pazienti che non rispondono al trattamento e che recidivano.
Epatite cronica C – pazienti trattati in precedenza
La dose raccomandata di ribavirina, in associazione con 180 mcg una volta alla settimana di peginterferone alfa-2a, è di 1000 mg al giorno o 1200 mg al giorno, rispettivamente per i pazienti che pesano < 75 kg e ≥ 75 kg, a prescindere dal genotipo.
I pazienti che presentano virus rilevabile alla 12 a settimana devono interrompere la terapia. La durata totale raccomandata della terapia è di 48 settimane. Se i pazienti infettati con genotipo virale 1, che non hanno risposto al trattamento precedente con peginterferone e ribavirina, sono considerati per il trattamento, la durata totale raccomandata della terapia è di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Co-infezione da HIV-HCV
Il dosaggio raccomandato per la ribavirina in associazione con 180 mcg di peginterferone alfa-2a una volta alla settimana, per 48 settimane, è il seguente:
– pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 < 75 kg: 1000 mg al giorno
– pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 ≥ 75 kg: 1200 mg al giorno
– i pazienti che presentano un’infezione HCV di genotipo diverso dall’ 1 devono ricevere 800 mg al giorno
Non è stata adeguatamente studiata una durata della terapia inferiore a 48 settimane.
Predittività della risposta e della mancata risposta – pazienti mai trattati in precedenza
È stato dimostrato che una risposta virologica iniziale alla 12 a settimana, definita come una riduzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, è predittiva di una risposta sostenuta (vedere la Tabella 2).
Tabella 2: Valore predittivo della risposta virologica alla 12asettimana al regime posologico raccomandato durante la terapia con l’associazione di ribavirina e peginterferone
| Genotipo | Negativo | Positivo | ||||
| Assenza di risposta alla 12 a settimana | Assenza di risposta sostenuta | Valore predittivo | Risposta alla 12 a settimana | Risposta sostenuta | Valore predittivo | |
| Genotipo 1 (N= 569) | 102 | 97 | 95% (97/102) | 467 | 271 | 58% (271/467) |
| Genotipo 2 e 3 (N=96) | 3 | 3 | 100% (3/3) | 93 | 81 | 87% (81/93) |
Un valore predittivo negativo simile è stato osservato in pazienti con co-infezione da HIV-HCV trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in associazione con ribavirina (100% (130/130) o 98% (83/85), rispettivamente). Valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) sono stati osservati in pazienti con co-infezione da HIV-HCV di genotipo 1 e genotipo 2/3 trattati con la terapia di associazione.
Predittività della risposta e mancata risposta – pazienti trattati in precedenza
Nei pazienti non-responsivi ritrattati per 48 o 72 settimane, è stato dimostrato che una soppressione virale alla 12 a settimana (HCV-RNA non rilevabile definito come < 50 UI/mL) è predittiva di una risposta virologica sostenuta. Le probabilità di non raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento, se la soppressione virale non è stata raggiunta alla 12 a settimana, sono state rispettivamente del 96% (363 di 380) e del 96% (324 di 339). Le probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento, se la soppressione virale è stata raggiunta alla 12 a settimana, sono state rispettivamente del 35% (20 di 57) e del 57% (57 di 100).
Posologia in associazione con interferone alfa-2a:
Dose da somministrare
La dose raccomandata di ribavirina in associazione con interferone alfa-2a soluzione iniettabile dipende dal peso corporeo del paziente (vedere la Tabella 3).
Durata del trattamento:
I pazienti devono essere trattati con la terapia di associazione con interferone alfa-2a per almeno sei mesi. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 devono ricevere la terapia di associazione per 48 settimane. Nei pazienti che presentano un’infezione da HCV di altri genotipi, la decisione se estendere la terapia a 48 settimane deve essere basata su altri fattori prognostici (quali elevata carica virale al basale, sesso maschile, età > 40 anni ed evidenza di fibrosi a ponte).
Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per ribavirina in associazione con interferone alfa-2a
| Peso del paziente (kg) | Dose giornaliera di ribavirina | Durata del trattamento | Numero di compresse da 200/400/600mg |
| < 75 | 1000mg | 24 o 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
| ≥ 75 | 1200mg | 24 o 48 settimane | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
Modificazione della posologia per reazioni avverse
Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori informazioni sulla titolazione della dose e sull’interruzione del trattamento di uno dei due medicinali.
Se si sviluppano gravi reazioni avverse o anomalie dei valori di laboratorio durante la terapia con ribavirina e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, modificare i dosaggi di ciascun medicinale, fino a quando le reazioni avverse scompaiono. Negli studi clinici sono state sviluppate linee guida per la modifica della dose (vedere le Linee guida per la modifica del dosaggio per la gestione dell’anemia emergente dal trattamento, la Tabella 4).
Se l’intolleranza persiste dopo l’aggiustamento della dose, può rendersi necessaria l’interruzione della somministrazione della ribavirina o sia della ribavirina che del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a.
Tabella 4: Linee guida per la modifica della posologia per il trattamento dell’anemia insorta in corso di terapia
| Valori di laboratorio | Ridurre solo la dose di ribavirina a 600 mg/die* se: | Interrompere la ribavirina se:** |
| Emoglobina nei pazienti senza malattia cardiaca | < 10 g/dl | < 8,5 g/dl |
| Emoglobina nei pazienti con anamnesi di patologia cardiaca stabile | Riduzione > 2 g/dl dell’emoglobina durante qualsiasi periodo di 4 settimane durante il trattamento (riduzione permanente della dose) | < 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta |
| *I pazienti la cui dose di ribavirina è ridotta a 600 mg al giorno ricevono una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg o una compressa da 400 mg alla sera. | ||
| **Se l’anomalia viene risolta, è possibile iniziare nuovamente la terapia con ribavirina a 600 mg al giorno, e aumentare la dose ulteriormente a 800 mg al giorno a discrezione del medico curante. Non è tuttavia raccomandato un ritomo alle dosi più alte. | ||
Popolazioni speciali
Uso in presenza della compromissione renale: I regimi posologici raccomandati di ribavirina (aggiustati secondo il limite del peso corporeo di 75 kg) producono sostanziali aumenti delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati adeguati riguardanti la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della ribavirina nei pazienti con creatininemia > 2 mg/dl o con clearance della creatinina < 50 mL/min, sia in emodialisi che non, per supportare raccomandazioni specifiche per le titolazioni della dose (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, la ribavirina deve essere utilizzata in questi pazienti solo se è considerata essenziale. La terapia deve essere iniziata (o continuata se si sviluppa una compromissione renale durante la terapia) con estrema cautela e un monitoraggio intensivo delle concentrazioni di emoglobina, con la misura correttiva che può risultare necessaria, deve essere impiegato durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Uso in presenza di compromissione epatica: La funzione epatica non influisce sulla farmacocinetica della ribavirina (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non sono richiesti aggiustamenti della dose di ribavirina nei pazienti con compromissione epatica. L’uso del peginterferone alfa-2a e dell’interferone alfa-2a è controindicato nei pazienti con cirrosi scompensata ed altre forme di grave compromissione epatica.
Uso nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni: Non sembra che vi sia un effetto significativo sulla farmacocinetica della ribavirina correlato all’età. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di ribavirina.
Uso nei pazienti di età inferiore ai 18 anni: Il trattamento con ribavirina non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza e sull’efficacia in associazione con peginterferone alfa-2a e interferone alfa-2a. Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti (6-18 anni) in associazione con peginterferone alfa-2a (vedere paragrafo 5.1).
04.3 Controindicazioni
Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per le controindicazioni relative all’uno o all’altro medicinale.
ipersensibilità alla ribavirina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). La ribavirina non deve essere iniziata fino a quando non è stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell’inizio della terapia.
donne che stanno allattando con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
un’anamnesi di grave cardiopatia pre-esistente, compresa la cardiopatia instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti.
grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata.
emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia falciforme).
L’inizio di peginterferone alfa-2a è controindicato nei pazienti con co- infezione da HIV-HCV con cirrosi e un punteggio di Child-Pugh ≥ 6, tranne nel caso in cui sia dovuto soltanto a iperbilirubinemia indiretta causata da medicinali come atazanavir e indinavir.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale (SNC): Durante la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, e persino dopo l’interruzione del trattamento soprattutto durante il periodo di follow-up di 6 mesi, sono stati osservati in alcuni pazienti effetti gravi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare depressione, ideazione di suicidio e tentativo di suicidio. Altri effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto contro gli altri, come l’ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale sono stati osservati con gli interferoni alfa. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se insorgono questi sintomi, la potenziale gravità di questi effetti indesiderati deve essere tenuta in considerazione dal medico prescrittore e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si identifica l’ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere la terapia con ribavirina e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, e di monitorare il paziente, con un intervento psichiatrico appropriato.
Pazienti con gravi patologie psichiatriche in atto o pregresse: Se è ritenuto necessario nei pazienti con gravi patologie psichiatriche in atto o pregresse, il trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a deve essere iniziato solo dopo aver effettuato un’ appropriata gestione diagnostica e terapeutica individualizzata della patologia psichiatrica.
Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori informazioni sulle avvertenze speciali e precauzioni per l’uso relative ad ognuno di questi medicinali.
Tutti i pazienti inclusi negli studi sull’epatite C cronica sono stati sottoposti a una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (cioè pazienti con genotipo 2 o 3), il trattamento può essere possibile senza la conferma istologica. Le attuali linee guida di trattamento devono essere consultate per verificare se sia necessaria una biopsia epatica prima di iniziare il trattamento.
Nei pazienti con valori normali di alanina-aminotransferasi (ALT), la progressione della fibrosi si verifica in media ad una velocità più lenta rispetto ai pazienti con valori di ALT elevati. Questo deve essere considerato con altri fattori che influenzano la decisione di trattare o meno, quali genotipo HCV, età, manifestazioni extraepatiche, rischio di trasmissione, ecc.
Rischio teratogeno: vedere paragrafo 4.6.Fertilità, gravidanza, e allattamento
Prima dell’inizio del trattamento con ribavirina il medico deve informare in modo approfondito il paziente del rischio teratogeno della ribavirina, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi
possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza qualora si dovesse verificare durante il trattamento con ribavirina. Per il monitoraggio della gravidanza tramite test di laboratorio fare riferimento a Esami di laboratorio.
Cancerogenicità: La ribavirina è mutagena in alcuni test di genotossicità in vivo e in vitro. Non è possibile escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina (vedere paragrafo 5.3).
Emolisi e sistema cardiovascolare: Una riduzione dei livelli di emoglobina fino a < 10 g/dl è stata osservata fino al 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con 1000/1200 mg di ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti in associazione con interferone alfa-2a. Quando 800 mg di ribavirina sono stati associati a peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% di pazienti ha avuto una riduzione dei livelli di emoglobina fino a < 10 g/dl. Il rischio di sviluppare anemia è più elevato nella popolazione femminile. Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata alla ribavirina può avere come conseguenza un deterioramento della funzionalità cardiaca, o un’esacerbazione dei sintomi di malattia coronarica, o entrambi. Di conseguenza, la ribavirina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con malattia cardiaca pre-esistente. Lo stato cardiaco deve essere valutato prima dell’inizio della terapia e monitorato clinicamente durante la terapia; se si verifica qualsiasi peggioramento, interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, e/o disturbi aritmici pregressi o in atto, devono essere strettamente monitorati. Si raccomanda di sottoporre ad un elettrocardiogramma i pazienti con pre-esistenti anomalie cardiache prima e durante il corso del trattamento. In genere le aritmie cardiache (soprattutto sopraventricolari) rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione della terapia.
È stato riferito nella letteratura che la pancitopenia e la soppressione midollare si verificano entro 3-7 settimane dopo la somministrazione di ribavirina e peginterferone contemporaneamente ad azatioprina. Questa mielotossicità è risultata reversibile entro 4-6 settimane all’interruzione della terapia antivirale HCV e dell’azatioprina concomitante e non si è verificata nuovamente alla reintroduzione di uno dei due trattamenti in monoterapia (vedere paragrafo 4.5).
L’uso dell’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a nei pazienti affetti da epatite cronica C nei quali è fallito il trattamento precedente non è stato adeguatamente studiato nei pazienti che hanno interrotto la terapia precedente a causa di eventi avversi ematologici. I medici che prendono in considerazione il trattamento in questi pazienti devono valutare attentamente i rischi rispetto ai benefici del ri- trattamento.
Ipersensibilità acuta: Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), la ribavirina deve essere interrotta immediatamente e la terapia medica appropriata deve essere istituita. Le eruzioni cutanee transitorie non rendono necessaria l’interruzione del trattamento.
Funzionalità epatica: Nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, la ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a o
interferone alfa-2a deve essere interrotta. Quando l’aumento dei livelli di alanina- aminotransferasi (ALT) è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta.
Compromissione renale: La farmacocinetica della ribavirina è alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di iniziare la somministrazione di ribavirina, preferibilmente stimando la clearance della creatinina del paziente. Si osservano aumenti sostanziali delle concentrazioni plasmatiche della ribavirina al regime posologico raccomandato nei pazienti con creatininemia > 2 mg/dl o con clearance della creatinina < 50 mL/minuto. Sono disponibili dati insufficienti riguardanti la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della ribavirina in questi pazienti per supportare le raccomandazioni specifiche per le titolazioni della dose (vedere paragrafo 5.2). La terapia con ribavirina non deve essere iniziata (o continuata se la compromissione renale si verifica durante il trattamento) in questi pazienti, sia in emodialisi che non, a meno che non sia considerata essenziale. È necessaria estrema cautela. Le concentrazioni di emoglobina devono essere monitorate intensivamente durante il trattamento e devono essere adottate le necessarie misure correttive (vedere paragrafo 4.2).
Alterazioni oculari: La ribavirina è utilizzata in associazione con gli interferoni alfa. In casi rari con la terapia di associazione con gli interferoni alfa, sono stati segnalati retinopatia, comprese emorragie retiniche, essudati cotonosi, papilloedema, neuropatia ottica e ostruzione dell’arteria o della vena retinica, che possono avere come conseguenza la perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Qualsiasi paziente che riferisce la diminuzione o la perdita della vista deve essere sottoposto a un esame oculare immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici pre-esistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti a esami oftalmologici periodici durante la terapia di associazione con gli interferoni alfa. La terapia di associazione con gli interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmologici o peggioramento dei disturbi.
Trapianto: La sicurezza e l’efficacia del trattamento con peginterferone-alfa-2a e ribavirina non sono state stabilite nei pazienti con trapianti di fegato e di altro tipo. Rigetti degli impianti di fegato e di rene sono stati segnalati con peginterferone-alfa- 2a, in monoterapia o in associazione con ribavirina.
Co-infezione da HIV/HCV: Fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto dei medicinali antiretrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia per l’HCV, per la consapevolezza e la gestione delle tossicità specifiche di ciascun medicinale e il potenziale per le tossicità sovrapponibili con peginterferone alfa-2a con o senza la ribavirina. Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con la terapia con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è risultata pari al 3% (12/398).
Nei pazienti con epatite cronica C e co-infezione da HIV e che ricevono la terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy),
può essere maggiore il rischio di effetti avversi gravi (ad es. acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite).
Nei pazienti coinfettati con cirrosi avanzata che ricevono la terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) può essere anche maggiore il rischio di scompenso epatico e possibilmente di morte, se sono trattati con ribavirina in associazione con interferoni. Le variabili basali che possono essere associate allo scompenso epatico nei pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento di bilirubina sierica, riduzione di emoglobina, aumento di fosfatasi alcalina o riduzione della conta piastrinica, e trattamento con didanosina (ddI). È perciò necessario esercitare cautela quando si aggiunge il peginterferone alfa-2a e la ribavirina alla terapia HAART (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).
Durante il trattamento i pazienti coinfettati devono essere attentamente monitorati, per i segni e i sintomi di scompenso epatico (compresi asciti, encefalopatia, sanguinamento variceale, funzionalità sintetiche epatiche compromesse ad es. punteggio di Child-Pugh di 7 o superiore). Il punteggio di Child-Pugh può essere affetto da fattori correlati al trattamento (cioè iperbilirubinemia indiretta, diminuzione di albumina) e non necessariamente attribuibili allo scompenso epatico. Il trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con scompenso epatico.
La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di ribavirina e stavudina deve essere evitata per limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.
Esami di laboratorio: Prima di iniziare la terapia, in tutti i pazienti devono essere eseguiti gli esami ematologici ed ematochimici standard (emocromo completo [CBC] con conta differenziale, conta piastrinica, elettroliti, glucosio, creatininemia, esami della funzionalità epatica, acido urico). Valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a:
Emoglobina ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi) Piastrine ≥ 90.000/mm3
Conta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
Nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, sono disponibili dati limitati sull’efficacia e sulla sicurezza in soggetti con conte dei CD4 inferiori a 200 cellule/μL. Cautela è pertanto necessaria nel trattamento dei pazienti con una bassa conta dei CD4.
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alla 2a e alla 4a settimana di terapia, e in seguito periodicamente nel modo clinicamente appropriato.
Per le donne in età fertile: le pazienti devono essere sottoposte ad un test di gravidanza di routine effettuato ogni mese durante il trattamento e nei 4 mesi successivi. Le partner femminili dei pazienti di sesso maschile devono essere sottoposte ad un test di gravidanza di routine effettuato ogni mese durante il trattamento e nei 7 mesi successivi.
L’acido urico può aumentare con la ribavirina a causa dell’emolisi e pertanto i pazienti predisposti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di gotta.
Disturbi dentali e periodontali: Disturbi dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati segnalati in pazienti trattati con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a. Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose orali. I pazienti devono lavare i denti accuratamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite dentistiche. Inoltre, alcuni pazienti possono essere affetti dal vomito. Se si verifica questa reazione, si deve consigliare ai pazienti di sciacquare accuratamente la bocca dopo il vomito.
Lattosio: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi di interazione sono stati condotti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a, interferone alfa-2b e antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili quando viene somministrata in monoterapia o contemporaneamente a interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a.
Qualsiasi potenziale di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con ribavirina a causa della lunga emivita.
I risultati degli studi in vitro utilizzando preparati di microsomi di fegato sia umano che di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima del citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non sono disponibili prove fornite dagli studi di tossicità che indichino che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto, esiste una minima possibilità di interazioni basate sull’enzima P450.
Antiacidi: La biodisponibilità di 600 mg di ribavirina è risultata diminuita dalla somministrazione concomitante di un antiacido contenente magnesio, alluminio e
meticone; l’AUCtf è stata ridotta del 14%. È possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.
Analoghi nucleosidici: La ribavirina ha dimostrato in vitro di inibire la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Tuttavia, questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’utilizzo concomitante di ribavirina con zidovudina o stavudina possa causare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli plasmatici di HIV RNA nei pazienti trattati con ribavirina contemporaneamente a uno di questi due agenti. Se aumentano i livelli di HIV RNA, l’uso di ribavirina contemporaneamente agli inibitori della trascrittasi inversa deve essere riesaminato.
Didanosina (ddI): La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5′-trifosfato) è aumentata in vitro quando la didanosina è stata somministrata contemporaneamente alla ribavirina. Con l’uso della ribavirina sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale, oltre a neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche.
Azatioprina: Poiché ha un effetto inibitorio sulla inosina monofosfato deidrogenasi, la ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina con conseguente possibile accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di ribavirina e peginterferone alfa-2a contemporaneamente all’azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione della ribavirina contemporaneamente all’azatioprina giustifica il rischio potenziale, si raccomanda di effettuare uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; a questo punto deve essere interrotto il trattamento con questi medicinali (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con co-infezione da HIV-HCV
Nessuna evidenza apparente di interazione farmacologica è stata osservata in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV che hanno completato un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, condotto per esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina). Tuttavia, a causa dell’alta variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati alquanto ampi. L’esposizione plasmatica della ribavirina non è risultata affetta dalla somministrazione concomitante di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).
È stata segnalata l’esacerbazione dell’anemia dovuta alla ribavirina quando la zidovudina è inclusa nel regime utilizzato per il trattamento dell’HIV, anche se l’esatto meccanismo deve essere ancora chiarito. L’uso concomitante della ribavirina e della zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). È necessario prendere in considerazione la sostituzione della zidovudina in un regime antiretrovirale (ART) in associazione, se questo è già
stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante nei pazienti con nota anamnesi di anemia indotta da zidovudina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Dati preclinici: Un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida è stato dimostrato per la ribavirina in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati, che si verifica a dosi nettamente inferiori alla dose raccomandata nell’uomo. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e dell’apparato gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni sono aumentati con l’aumento della dose di ribavirina. La sopravvivenza dei feti e della prole è risultata ridotta.
Pazienti di sesso femminile: La ribavirina non deve essere utilizzata dalle donne che sono in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4). Estrema attenzione deve essere esercitata per evitare la gravidanza nelle pazienti. La terapia con ribavirina non deve essere iniziata fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell’inizio della terapia. Qualsiasi metodo contraccettivo può fallire. Pertanto, è assolutamente importante che le donne in età fertile utilizzino una forma efficace di contraccezione, durante il trattamento e nei 4 mesi dopo la conclusione del trattamento; durante questo periodo devono essere effettuati di routine test di gravidanza mensili. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento o entro 4 mesi dall’interruzione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del rischio teratogeno significativo della ribavirina per il feto.
Pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile: Estrema attenzione deve essere esercitata per evitare una gravidanza nelle partner dei pazienti di sesso maschile trattati con ribavirina. La ribavirina si accumula all’interno della cellula e viene eliminata molto lentamente dall’organismo. Negli studi condotti sugli animali, la ribavirina ha provocato alterazioni negli spermatozoi a dosi inferiori alla dose clinica. Non è noto se la ribavirina che è contenuta negli spermatozoi eserciti i suoi noti effetti teratogeni sulla fecondazione degli ovuli. I pazienti di sesso maschile o le loro partner di sesso femminile in età fertile devono essere perciò avvisati di utilizzare una forma di contraccezione efficace contemporaneamente alla durata del trattamento con ribavirina e nei 7 mesi dopo la conclusione del trattamento. Un test di gravidanza deve essere effettuato prima dell’inizio della terapia. Gli uomini le cui partner sono incinte devono essere istruiti ad usare un preservativo per minimizzare il rilascio di ribavirina alla partner.
Allattamento: Non è noto se la ribavirina venga escreta nel latte umano. A causa del potenziale di reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La ribavirina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, il peginterferone alfa-2a o l’interferone alfa-2a usato in associazione con ribavirina può avere un effetto. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori informazioni.
04.8 Effetti indesiderati
Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori effetti indesiderati relativi ad ognuno di questi medicinali.
Gli eventi avversi segnalati nei pazienti trattati con ribavirina in associazione con interferone alfa-2a sono essenzialmente uguali a quelli segnalati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Epatite C cronica
Gli eventi avversi segnalati più frequentemente con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg sono risultati prevalentemente di gravità da lieve a moderata. La maggior parte sono risultati gestibili senza il bisogno di interrompere la terapia.
Epatite C cronica in pazienti precedentemente non-responsivi
Complessivamente, il profilo di sicurezza della ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a in pazienti precedentemente non-responsivi è risultato simile a quello nei pazienti mai sottoposti al trattamento. In uno studio clinico condotto su pazienti non-responder alla terapia precedente con interferone alfa-2b/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o a 72 settimane di trattamento, la frequenza di interruzione della terapia per eventi avversi o anormalità dei valori di laboratorio derivanti dal trattamento con peginterferone alfa-2a e dal trattamento con ribavirina è risultata pari al 6% e al 7%, rispettivamente, nei bracci di trattamento per 48 settimane e al 12% e al 13%, rispettivamente, nei bracci di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, le frequenze di interruzione del trattamento con peginterferone alfa-2a e del trattamento con ribavirina sono risultate più elevate nei bracci di trattamento per 72 settimane (13% e 15%) che nei bracci di trattamento per 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla terapia precedente con peginterferone alfa-2b/ribavirina a causa di tossicità ematologica sono stati esclusi da questo studio clinico.
In un altro studio clinico, i pazienti non-responder con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak compreso tra 3 e 6) e basse conte piastriniche al basale di 50.000/mm³ sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche degli esami di laboratorio osservate durante le prime 20 settimane dello studio clinico comprendevano anemia (il 26% dei pazienti ha avuto un livello di emoglobina < 10 g/dl), neutropenia (il 30% ha avuto una conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 750/mm³), e trombocitopenia (il 13% ha avuto una conta piastrinica <50.000/mm³) (vedere paragrafo 4.4).
Co-infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana
Nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, i profili degli eventi avversi clinici segnalati per il peginterferone alfa-2a, in monoterapia o in associazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con mono-infezione da HCV. Per i pazienti con co-infezione da HIV-HCV che ricevono ribavirina e peginterferone alfa-2a in associazione sono stati riferiti altri effetti indesiderati in ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a, entro le prime 4 settimane, è risultato associato a diminuzioni delle conte assolute delle cellule CD4+ senza una riduzione della percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione delle conte delle cellule CD4+ è risultata reversibile alla riduzione della dose o al termine di terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a non ha avuto un impatto negativo osservabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow-up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti con co-infezione con conte delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del peginterferone alfa-2a).
La Tabella 5 mostra gli effetti indesiderati segnalati nei pazienti che hanno ricevuto la terapia con ribavirina e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a.
Tabella 5: Effetti indesiderati segnalati con la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a per i pazienti con HCV
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Frequenza non nota* |
| ≥ 1/10 | Da ≥ 1/100 a < 1/10 | Da ≥ 1/1.000 a < 1/100 | Da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 | < 1/10.000 | ||
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, candidiasi orale, herpes simplex | Infezione delle vie respiratorie inferiori, polmonite, infezione delle vie urinarie, infezione cutanea | Endocardite, otite esterna | |||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Neoplasia epatica maligna | |||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia neutropenia | Trombocitopenia, linfadenopatia | Pancitopenia | Anemia aplastica | Aplasia pura delle cellule della serie rossa | |
| Disturbi del sistema immunitario | Sarcoidosi, tiroidite | Anafilassi, lupus sistemico eritematoso, artrite reumatoide | Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica | Rigetto di impianto di fegato e rene, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada | ||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo, ipertiroidismo | Diabete | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione | ||||
| Disturbi psichiatrici | Depressione, insomnia | Alterazione dell’umore, disturbi emotivi, ansia, aggressività, nervosismo, riduzione di libido | Ideazione di suicidio, allucinazioni, rabbia | Suicidio, disturbo psicotico | Mania, disturbi bipolari, ideazione omicida | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiri, compromissione della concentrazione | Compromissione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi, sonnolenza | Neuropatia periferica | Coma, convulsioni, paralisi facciale | ||
| Patologie dell’occhio | Vista annebbiata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia | Emorragia retinica | Neuropatia ottica, papilloedema, disturbo vascolare retinico, retinopatia, ulcera corneale | Perdita della vista | Distacco sieroso della retina | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, mal d’orecchio | Perdita dell’udito | ||||
| Patologie cardiache | Tachicardia, palpitazioni, edema periferico | Infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, angina, aritmia tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale, pericardite | ||||
| Patologie vascolari | Rossore | Ipertensione | Emorragia cerebrale | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse | Dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali, congestione nasale, rinite, mal di gola | Sibilo | Polmonite interstiziale con esito fatale, embolia polmonare | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea, dolore addominale | Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazione orale, sanguinamento gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, stipsi, secchezza della bocca | Sanguinamento gastrointestinale, cheilite, gengivite | Ulcera peptica, pancreatite | Colite ischemica, colite ulcerosa | |
| Patologie epatobiliari | Disfunzione epatica | Insufficienza epatica, colangite, steatosi epatica | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, dermatite, prurito, pelle secca | Eruzione cutanea, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbo cutaneo, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna | Necrosi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, artralgia | Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo scheletrico, crampi muscolari | Miosite | Rabdomiolisi | ||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale, sindrome nefrotica | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, irrigidimenti, dolore, astenia, affaticamento, reazione nella sede di iniezione, irritabilità | Dolore al torace, malattia similinfluenzale, malessere, letargia, vampate di calore, sete | ||||
| Esami diagnostici | Riduzione del peso | |||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicanze da procedura | Sovradosaggio |
* Identificati nell’esperienza post-marketing
Valori di laboratorio: Negli studi clinici di ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, la maggior parte dei casi di valori di laboratorio anomali è stata gestita con modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Con il trattamento con l’associazione di peginterferone alfa-2a e ribavirina, fino al 2% dei pazienti ha avuto un aumento dell’alanina-aminotransferasi (ALT) che ha portato alla modifica della dose o all’interruzione del trattamento.
L’emolisi è la tossicità dose-limitante della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobina a < 10 g/dl è stata osservata fino nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con ribavirina 1000/1200 mg in associazione con peginterferone alfa-2a e fino nel 19% dei pazienti trattati in associazione con interferone alfa-2a. Quando ribavirina alla dose di 800 mg è stata associata al peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti ha avuto una riduzione dei livelli di emoglobina a < 10 g/dl. Nella maggior parte dei casi la diminuzione dell’emoglobina si è verificata inizialmente nel periodo di trattamento e si è stabilizzata contemporaneamente ad un aumento compensatorio dei reticolociti.
La maggior parte dei casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia è stata di grado lieve (grado 1 secondo l’OMS). Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 2 secondo l’OMS sono state segnalate per l’emoglobina (4% dei pazienti), i leucociti (24% dei pazienti) e i trombociti (2% dei pazienti). Una neutropenia moderata (conta assoluta dei neutrofili (CAN): 0,749-0,5×109/L) e una neutropenia grave (CAN: < 0,5×109/L) sono state osservate nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti trattati per 48 settimane con 1000/1200 mg di ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a.
Un aumento dei valori dell’acido urico e della bilirubina indiretta associati all’emolisi è stato osservato in alcuni pazienti trattati con ribavirina utilizzata in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e i valori sono ritornati ai livelli basali entro 4 settimane dopo il termine della terapia. In casi rari (2/755) questo era associato alla manifestazione clinica (gotta acuta).
Valori di laboratorio per pazienti con co-infezione da HIV-HCV
Anche se le tossicità ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia si sono verificate più frequentemente nei pazienti con HIV-HCV, è stato possibile gestire la maggior parte mediante la modifica della dose e l’uso di fattori di crescita e ha richiesto raramente l’interruzione prematura del trattamento. La riduzione dei valori della conta assoluta dei neutrofili (CAN) al di sotto delle 500 cellule/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in associazione. La riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in associazione. L’anemia (emoglobina < 10 g/dL) è stata segnalata rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in associazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio negli studi clinici. In persone alle quali sono stati somministrate dosi quattro volte superiori alle dosi massime raccomandate, sono state osservate ipocalcemia e ipomagnesemia. In molti di questi casi la ribavirina è stata somministrata per via endovenosa. A causa del grande volume di distribuzione della ribavirina, quantità significative di ribavirina non vengono efficacemente eliminate dall’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa), codice ATC: J05AB04.
Meccanismo d’azioneLa ribavirina è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro mostra attività contro alcuni virus a RNA e DNA. Non è noto il meccanismo con cui la ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a esercita i suoi effetti contro l’HCV.
I livelli di HCV-RNA diminuiscono in maniera bifasica nei pazienti affetti da epatite C che rispondono e che hanno ricevuto il trattamento con 180 mcg di peginterferone alfa-2a. La prima fase di diminuzione si verifica 24-36 ore dopo la prima dose di peginterferone alfa-2a ed è seguita dalla seconda fase di diminuzione che continua nelle successive 4-16 settimane nei pazienti che ottengono una risposta sostenuta. La ribavirina non ha avuto un effetto significativo sulla cinetica virale iniziale nelle prime 4-6 settimane nei pazienti trattati con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a o interferone alfa.
Formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state studiate come terapia per l’epatite cronica C in diversi studi clinici. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la ribavirina in monoterapia non ha avuto alcun effetto sull’eliminazione del virus dell’epatite (HCV-RNA) o sul miglioramento dell’istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6 mesi di follow-up.
Efficacia e sicurezza clinica
Ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a
Predittività della risposta
Fare riferimento al paragrafo 4.2, Tabella 2.
Risultati dello studio nei pazienti mai sottoposti al trattamento in precedenza
L’efficacia e la sicurezza dell’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a sono state stabilite in due studi cardine (NV15801 + NV15942), comprendenti un totale di 2.405 pazienti. La popolazione in studio comprendeva pazienti naÃve all’interferone, affetti da epatite cronica C, confermata da livelli rilevabili di HCV-RNA del siero, livelli elevati di alanina-aminotransferasi (ALT) e una biopsia epatica concordante con l’infezione dell’epatite cronica C. Soltanto i pazienti con co-infezione da HIV-HCV sono stati inclusi nello studio NR15961 (vedere la Tabella 14). Questi pazienti avevano una malattia da HIV stabile e una conta media dei linfociti T CD4 di circa 500 cellule/mcl.
Lo Studio NV15801 (1.121 pazienti trattati) ha confrontato l’efficacia di 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a (180 mcg una volta alla settimana) e ribavirina (1.000/1.200 mg al giorno) con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in associazione con interferone-alfa-2b e ribavirina. L’associazione di peginterferone alfa-2a e ribavirina è risultata significativamente più efficace dell’associazione di interferone alfa-2b e ribavirina o della monoterapia con peginterferone alfa-2a.
Lo Studio NV15942 (1.284 pazienti trattati) ha confrontato l’efficacia di due periodi di trattamento (24 settimane rispetto a 48 settimane) e due dosi di ribavirina (800 mg rispetto a 1.000/1.200 mg).
Per i pazienti con monoinfezione da HCV e i pazienti con co-infezione da HIV-HCV, per i regimi terapeutici, la durata della terapia e l’esito dello studio vedere rispettivamente la Tabella 6, la Tabella 7, la Tabella 8 e la Tabella 14. La risposta virologica era definita come HCV-RNA non rilevabile misurato con il test dell’HCV COBAS AMPLICORâ¢, versione 2.0 (limite di rilevamento 100 copie/mL equivalenti a 50 unità internazionali/mL) e la risposta sostenuta era definita come un campione negativo circa 6 mesi dopo il termine della terapia.
Tabella 6: Risposta virologica nella popolazione globale (comprendente pazienti non cirrotici e cirrotici)
| Studio NV15942 | Studio NV15801 | ||
| Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg | Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg | Ribavirina 1.000/1.200 mg e interferone alfa-2b 3 MUI | |
| (N=436) 48 settimane | (N=453) 48 settimane | (N=444) 48 settimane | |
| Risposta al termine del trattamento | 68% | 69% | 52% |
| Risposta sostenuta globale | 63% | 54%* | 45%* |
| *IC al 95% per la differenza: p-value dal 3% al 16% (test di Cochran-Mantel-Hänszel stratificato) = 0,003 | |||
Le risposte virologiche dei pazienti con mono-infezione da HCV trattati con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento e in relazione al genotipo, alla carica virale pre-trattamento e alla risposta virologica rapida alla 4 a settimana, sono riassunte rispettivamente nella Tabella 7 e nella Tabella 8. I risultati dello studio NV15942 forniscono il razionale per raccomandare i regimi terapeutici basati sul genotipo, sulla carica virale basale e sulla risposta virologica alla 4 a settimana (vedere Tabella 1, Tabella 7 e Tabella 8).
La differenza tra i regimi terapeutici non è risultata in generale influenzata dalla presenza/assenza di cirrosi; pertanto le raccomandazioni terapeutiche per il genotipo 1, 2 o 3 sono indipendenti da questa caratteristica basale.
Tabella 7: Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a
| Studio NV15942 | Studio NV15801 | |||||
| Ribavirina 800 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane | Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane | Ribavirina 800 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane | Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane | Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane | Ribavirina 1.000/1.200 mg e interferone alfa-2b 3 MUI 48 settimane | |
| Genotipo 1 | 29% (29/101) | 42% (49/118)† | 41% (102/250)* | 52% (142/271)*† | 45% (134/298) | 36% (103/285) |
| Bassa carica virale | 41% (21/51) | 52% (37/71) | 55% (33/60) | 65% (55/85) | 53% (61/115) | 44% (41/94) |
| Alta carica virale | 16% (8/50) | 26% (12/47) | 36% (69/190) | 47% (87/186) | 40% (73/182) | 33% (62/189) |
| Genotipo 2/3 | 84% (81/96) | 81% (117/144) | 79% (78/99) | 80% (123/153) | 71% (100/140) | 61% (88/145) |
| Bassa carica virale | 85% (29/34) | 83% (39/47) | 88% (29/33) | 77% (37/48) | 76% (28/37) | 65% (34/52) |
| Alta carica virale | 84% (52/62) | 80% (78/97) | 74% (49/66) | 82% (86/105) | 70% (72/103) | 58% (54/93) |
| Genotipo 4 | 0% (0/5) | 67% (8/12) | 63% (5/8) | 82% (9/11) | 77% (10/13) | 45% (5/11) |
| Bassa carica virale = ≤800.000 UI/mL; alta carica virale = > 800.000 UI/mL | ||||||
| *Ribavirina 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg, 48 settimane vs. ribavirina 800 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg, 48 settimane: rapporto degli odds (odds ratio) (IC al 95%) = 1,52 (da 1,07 a 2,17) p-value (test di Cochran-Mantel-Hänszel stratificato) = 0,020 | ||||||
| †Ribavirina 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg, 48 settimane vs. ribavirina 1.000/1.200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg, 24 settimane: rapporto degli odds (odds ratio) (IC al 95%) = 2,12 (da 1,30 a 3,46) p-value (test di Cochran-Mantel-Hänszel stratificato) = 0,002 | ||||||
La possibilità di considerare la riduzione della durata del trattamento a 24 settimane nei pazienti con genotipo 1 e 4 è stata esaminata in base a una risposta virologica rapida sostenuta osservata nei pazienti con risposta virologica rapida alla 4 a settimana negli studi NV15942 e ML17131 (vedere la Tabella 8).
Tabella 8: Risposta virologica sostenuta in base alla risposta virologica rapida alla 4 a settimana per il genotipo 1 e 4 dopo la terapia con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a nei pazienti con HCV
| Studio NV15942 | Studio ML17131 | ||
| Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane | Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane | Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane | |
| Genotipo 1 RVR | 90% (28/31) | 92% (47/51) | 77% (59/77) |
| Bassa carica virale | 93% (25/27) | 96% (26/27) | 80% (52/65) |
| Alta carica virale | 75% (3/4) | 88% (21/24) | 58% (7/12) |
| Genotipo 1 non RVR | 24% (21/87) | 43% (95/220) | |
| Bassa carica virale | 27% (12/44) | 50% (31/62) | |
| Alta carica virale | 21% (9/43) | 41% (64/158) | |
| Genotipo 4 RVR | (5/6) | (5/5) | 92% (22/24) |
| Genotipo 4 non RVR | (3/6) | (4/6) | |
| Bassa carica virale = ≤800.000 UI/mL; alta carica virale = >800.000 UI/mL | |||
| RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla 4 a settimana e HCV-RNA non rilevabile alla 24 a settimana | |||
Anche se limitati, i dati indicano che la riduzione della durata del trattamento a 24 settimane potrebbe essere associata ad un rischio superiore di recidiva (vedere la Tabella 9).
Tabella 9: Recidiva della risposta virologica al termine del trattamento per la popolazione con risposta virologica rapida
| Studio NV15942 | Studio NV15801 | ||
| Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane | Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane | Ribavirina 1.000/1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane | |
| Genotipo 1 RVR | 6,7% (2/30) | 4,3% (2/47) | 0% (0/24) |
| Bassa carica virale | 3,8% (1/26) | 0% (0/25) | 0% (0/17) |
| Alta carica virale | 25% (1/4) | 9,1% (2/22) | 0% (0/7) |
| Genotipo 4 RVR | (0/5) | (0/5) | 0% (0/4) |
La possibilità di riduzione della durata del trattamento a 16 settimane nei pazienti con genotipo 2 o 3 è stata esaminata in base alla risposta virologica rapida sostenuta osservata nei pazienti con risposta virologica rapida entro la 4 a settimana nello studio NV17317 (vedere la Tabella 10).
Nello studio NV17317 condotto in pazienti infettati con genotipo virale 2 o 3, tutti i pazienti hanno ricevuto peginterferone alfa-2a 180 mcg per via sottocutanea ogni settimana e una dose di 800 mg di ribavirina e sono stati randomizzati al trattamento per 16 o 24 settimane. Complessivamente il trattamento per 16 settimane ha prodotto una risposta virale sostenuta inferiore (65%) rispetto al trattamento per 24 settimane (76%) (p<0,0001).
La risposta virale sostenuta ottenuta con 16 settimane di trattamento e con 24 settimane di trattamento è stata inoltre valutata in un’analisi di sottogruppo retrospettiva di pazienti che erano HCV-RNA-negativi entro la 4 a settimana e che avevano una bassa carica virale (LVL) al basale (vedere la Tabella 10).
Tabella 10: Risposta virologica sostenuta complessiva e basata sulla risposta virologica rapida entro la 4asettimana nei pazienti con HCV con genotipo 2 o 3 dopo la terapia con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a
| Studio NV17317 | ||||
| Ribavirina 800 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 16 settimane | Ribavirina 800 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane | Differenza del trattamento IC al 95% | P-value | |
| Genotipo 2 o 3 | 65% (443/679) | 76% (478/630) | -10,6% (-15,5%; -0,06%) | P<0,0001 |
| Genotipo 2 o 3 RVR | 82% (378/461) | 90% (370/410) | -8,2% (-12,8%; -3,7%) | P=0,0006 |
| Bassa carica virale | 89% (147/166) | 94% (141/150) | -5,4% (-12%; 0,9%) | P=0,11 |
| Alta carica virale | 78% (231/295) | 88% (229/260) | -9,7% (-15,9%; -3,6%) | P=0,002 |
| Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/mL al basale; alta carica virale = > 800.000 UI/mL al basale | ||||
| RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA negativo) alla 4 a settimana | ||||
Non è attualmente chiaro se una dose più alta di ribavirina (ad es.1.000/1.200 mg/die sulla base del peso corporeo) produca tassi più elevati di risposta virologica sostenuta (SVR) rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento viene ridotto a 16 settimane.
I dati indicano che la riduzione della durata del trattamento a 16 settimane è associata ad un rischio superiore di recidiva (vedere la Tabella 11).
Tabella 11: Recidiva di risposta virologica dopo il termine del trattamento nei pazienti con genotipo 2 o 3 con risposta virologica rapida
| Studio NV17317 | ||||
| Ribavirina 800 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 16 settimane | Ribavirina 800 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane | Differenza del trattamento IC al 95% | P-value | |
| Genotipo 2 o 3 RVR | 15% (67/439) | 6% (23/386) | 9,3% (5,2%; 13,6%) | P<0,0001 |
| Bassa carica virale | 6% (10/155) | 1% (2/141) | 5% (0,6%; 10,3%) | P=0,04 |
| Alta carica virale | 20% (57/284) | 9% (21/245) | 11,5% (5,6%; 17,4%) | P=0,0002 |
Epatite C cronica in pazienti che non hanno risposto al trattamento precedente
Nello studio MV17150, i pazienti che non avevano risposto alla terapia precedente con peginterferone alfa-2b più ribavirina sono stati randomizzati a quattro diversi trattamenti:
• peginterferone alfa-2a 360 mcg/settimana per 12 settimane, seguiti da 180 mcg/settimana per altre 60 settimane
• peginterferone alfa-2a 360 mcg/settimana per 12 settimane, seguiti da 180 mcg/settimana per altre 36 settimane
• peginterferone alfa-2a 180 mcg/settimana per 72 settimane
• peginterferone alfa-2a 180 mcg/settimana per 48 settimane
Tutti i pazienti hanno ricevuto ribavirina (1.000 o 1.200 mg/die) in associazione con peginterferone alfa-2a. Tutti i bracci di trattamento sono stati sottoposti a follow-up senza trattamento di 24 settimane.
Le analisi molteplici di regressione e di gruppi aggregati per la valutazione dell’influenza della durata del trattamento e dell’utilizzo della dose di induzione hanno chiaramente identificato la durata del trattamento di 72 settimane come il principale fattore che determina il conseguimento di una risposta virologica sostenuta. Le differenze nella risposta virologica sostenuta (SVR) basata sulla durata del trattamento, sui dati demografici e sulle migliori risposte alla terapia precedente sono esposte nella Tabella 12.
Tabella 12 Risposta virologica (VR) alla 12asettimana e risposta virologica sostenuta (SVR) nei pazienti con risposta virologica alla 12asettimana dopo il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa-2a in associazione in pazienti che non hanno risposto a peginterferone alfa-2b più ribavirina
| Ribavirina | Ribavirina | Ribavirina | |
| 1.000/1.200 mg | 1.000/1.200 mg | 1.000/1.200 mg | |
| e peginterferone alfa-2a | e peginterferone alfa-2a | e peginterferone alfa-2a | |
| 360/180 o 180 mcg | 360/180 o 180 mcg | 360/180 o 180 mcg | |
| 72 o 48 settimane | 72 settimane | 48 settimane | |
| (N = 942) | (N = 473) | (N = 469) | |
| pazienti con VR alla 12asettimanaa | SVR in pazienti con VR alla 12a settimanab | SVR in pazienti con VR alla 12asettimanab | |
| (N = 876) | (N = 100) | (N = 57) | |
| Complessiva | 18% (157/876) | 57% (57/100) | 35% (20/57) |
| Bassa carica virale | 35% (56/159) | 63% (22/35) | 38% (8/21) |
| Alta carica virale | 14% (97/686) | 54% (34/63) | 32% (11/34) |
| Genotipo 1/4 | 17% (140/846) | 55% (52/94) | 35% (16/46) |
| Bassa carica virale | 35% (54/154) | 63% (22/35) | 37% (7/19) |
| Alta carica virale | 13% (84/663) | 52% (30/58) | 35% (9/26) |
| Genotipo 2/3 | 58% (15/26) | (4/5) | (3/10) |
| Bassa carica virale | (2/5) | (1/2) | |
| Alta carica virale | (11/19) | (3/4) | (1/7) |
| Stato di cirrosi | |||
| Cirrosi | 8% (19/239) | (6/13) | (3/6) |
| Non cirrosi | 22% (137/633) | 59% (51/87) | 34% (17/50) |
| Migliore risposta durante la terapia precedente | |||
| Riduzione ≥ 2log10 di HCV-RNA | 28% (34/121) | 68% (15/22) | (6/12) |
| Riduzione < 2log10 di HCV-RNA | 12% (39/323) | 64% (16/25) | (5/14) |
| Migliore risposta precedente mancante | 19% (84/432) | 49% (26/53) | 29% (9/31) |
| Alta carica virale = > 800.000 UI/mL, bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/mL. | |||
| aI pazienti che hanno raggiunto la soppressione virale (HCV-RNA non rilevabile, < 50 UI/mL) alla 12 a settimana sono stati considerati come aventi una risposta virologica alla 12 a settimana. I pazienti per i quali mancavano i risultati relativi all’HCV-RNA alla 12 a settimana sono stati esclusi dall’analisi. | |||
| bI pazienti che hanno raggiunto la soppressione virale alla 12 a settimana, ma per i quali non erano disponibili i risultati relativi all’HCV-RNA al termine del follow-up sono stati considerati non-responsivi. | |||
Nello studio HALT-C, pazienti con epatite cronica C e fibrosi avanzata o cirrosi che non avevano risposto alla terapia precedente con interferone alfa o peginterferone alfa, in monoterapia o in associazione con ribavirina, sono stati trattati con peginterferone alfa-2a 180 mcg/settimana e ribavirina 1.000/1.200 mg al giorno. I pazienti che hanno raggiunto livelli non rilevabili di HCV-RNA dopo 20 settimane di trattamento hanno continuato la terapia con l’associazione di peginterferone alfa-2a e ribavirina per un totale di 48 settimane e sono stati poi sottoposti a follow-up per 24 settimane dopo il termine del trattamento. La probabilità di risposta virologica sostenuta variava a seconda del regime terapeutico precedente (vedere la Tabella 13).
Tabella 13 Risposta virologica sostenuta nello studio HALT-C fornita dal regime terapeutico precedente nella popolazione di pazienti non-responsivi
| Terapia precedente | Ribavirina 1.000/1.200 mge peginterferone alfa-2a 180 mcg48 settimane |
| Interferone | 27% (70/255) |
| Peginterferone | 34% (13/38) |
| Interferone più ribavirina | 13% (90/692) |
| Peginterferone più ribavirina | 11% (7/61) |
HCV pazienti con alanina-aminotransferasi (ALT) normale
Nello studio NR16071, i pazienti con HCV con valori normali di alanina-aminotransferasi (ALT) sono stati randomizzati per ricevere peginterferone alfa-2a 180 mcg/settimana con una dose di ribavirina di 800 mg/die per 24 o 48 settimane seguiti da un periodo di follow-up senza trattamento di 24 settimane o a un gruppo di controllo non trattato per 72 settimane. Le risposte virologiche sostenute (SVR) segnalate nei bracci di trattamento di questo studio sono risultate simili ai corrispondenti bracci di trattamento dello studio NV15942.
Bambini e adolescenti
Nello studio CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study, Studio pediatrico internazionale sull’epatite C cronica) sponsorizzato dagli sperimentatori, 65 bambini e adolescenti (6-18 anni) con infezione cronica da HCV sono stati trattati con peginterferone alfa-2a 100 mcg/m² per via sottocutanea una volta alla settimana e ribavirina 15 mg/kg/die, per 24 settimane (genotipi 2 e 3) o 48 settimane (tutti gli altri genotipi). I dati preliminari e limitati della sicurezza non hanno dimostrato alcuna deviazione evidente dal profilo di sicurezza noto dell’associazione negli adulti con infezione cronica da HCV, ma, fatto importante, non è stato segnalato il potenziale impatto sulla crescita. I risultati dell’efficacia sono stati simili a quelli segnalati negli adulti.
Pazienti con co-infezione da HIV-HCV
Le risposte virologiche dei pazienti trattati con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento per i pazienti con co-infezione da HIV-HCV sono riassunte sotto nella Tabella 14.
Tabella 14: Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo la terapia con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a in pazienti con co-infezione da HIV-HCV
| Studio NR15961 | |||
| Interferone alfa-2a3 MUIeribavirina 800 mg48 settimane | Peginterferone alfa-2a180 mcgeplacebo48 settimane | Peginterferone alfa-2a180 mcgeribavirina 800 mg48 settimane | |
| Tutti i pazienti | 12% (33/285)* | 20% (58/286)* | 40% (116/289)* |
| Genotipo 1 | 7% (12/171) | 14% (24/175) | 29% (51/176) |
| Bassa carica virale | 19% (8/42) | 38% (17/45) | 61% (28/46) |
| Alta carica virale | 3% (4/129) | 5% (7/130) | 18% (23/130) |
| Genotipo 2-3 | 20% (18/89) | 36% (32/90) | 62% (59/95) |
| Bassa carica virale | 27% (8/30) | 38% (9/24) | 61% (17/28) |
| Alta carica virale | 17% (10/59) | 35% (23/66) | 63% (42/67) |
| Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/mL; alta carica virale => 800.000 UI/mL | |||
| peginterferone alfa-2a 180 mcg + ribavirina 800 mg vs. interferone alfa-2a 3 MUI + ribavirina 800 mg: rapporto degli odds (odds ratio) (IC al 95%) = 5,40 (da 3,42 a 8,54), p-value (test di Cochran-Mantel-Hänszel stratificato) = < 0,0001 | |||
| peginterferone alfa-2a 180 mcg + ribavirina 800 mg vs. peginterferone alfa-2a 180 mcg: rapporto degli odds (odds ratio) (IC al 95%) = 2,89 (da 1,93 a 4,32), p-value (test di Cochran-Mantel-Hänszel stratificato) = < 0,0001 | |||
| interferone alfa-2a 3 MUI + ribavirina 800 mg vs. peginterferone alfa-2a 180 mcg: rapporto degli odds (odds ratio) (IC al 95%) = 0,53 (da 0,33 a 0,85), p-value (test di Cochran-Mantel-Hänszel stratificato) = < 0,0084 | |||
Uno studio successivo (NV18209) in pazienti con co-infezione da HCV di genotipo 1 e HIV ha confrontato il trattamento utilizzando peginterferone alfa-2a 180 mcg per settimana e o ribavirina 800 mg o 1.000 mg (<75 kg/1.200 mg (≥75 kg)) al giorno per 48 settimane. Lo studio ha presentato una potenza insufficiente per effettuare considerazioni dell’efficacia. I profili di sicurezza in entrambi i gruppi trattati con ribavirina erano coerenti con il profilo di sicurezza conosciuto della terapia di associazione di peginterferone alfa-2a e ribavirina e non erano indicativi di qualsiasi differenza rilevante, con l’eccezione di un leggero aumento dell’anemia nel braccio trattato con ribavirina a dose elevata.
Ribavirina in associazione con interferone alfa-2a
L’efficacia terapeutica di interferone alfa-2a in monoterapia e in associazione con ribavirina orale è stata confrontata negli studi clinici condotti in pazienti naÃve (mai trattati in precedenza) e in pazienti con recidiva affetti da epatite cronica C documentata dal punto di vista virologico, biochimico e istologico. Sei mesi dopo il termine del trattamento sono stati valutati la risposta biochimica e virologica e il miglioramento istologico.
Un aumento statisticamente significativo di 10 volte (dal 4% al 43%; p <0,01) della risposta virologica e biochimica sostenuta è stato osservato nei pazienti con recidiva (M&SUP2;3136; N=99). Il profilo favorevole della terapia di associazione è stato anche riflesso nei tassi di risposta relativi al genotipo dell’HCV o nella carica virale basale. Nei bracci trattati con l’associazione e con l’interferone in monoterapia, rispettivamente, i tassi di risposta sostenuta nei pazienti con genotipo 1 dell’HCV erano rispettivamente del 28% rispetto allo 0% e con genotipo non-1 erano del 58% rispetto all’8%. Inoltre, il miglioramento istologico era a favore della terapia di associazione. Risultati di supporto favorevoli (monoterapia rispetto a associazione; 6% rispetto a 48%, p <0,04) ottenuti da un piccolo studio pubblicato effettuato in pazienti naÃve (N=40) sono stati riferiti con l’utilizzo di interferone alfa-2a (3 MUI 3 volte alla settimana) con ribavirina.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La ribavirina viene assorbita rapidamente a seguito di somministrazione orale di una singola dose di ribavirina (Tmax mediano = 1-2 ore). L’emivita media in fase terminale della ribavirina dopo dosi singole di ribavirina è compresa tra 140 e 160 ore. I dati della letteratura relativi alla ribavirina dimostrano che l’assorbimento è esteso con circa il 10% di una dose radiomarcata escreto nelle feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è di circa il 45%-65%, che sembra dovuto ad un metabolismo di primo passaggio. Esiste un rapporto approssimativamente lineare tra la dose e l’AUCtf dopo dosi singole di 200-1.200 mg di ribavirina. La clearance orale apparente media della ribavirina dopo dosi singole di 600 mg di ribavirina è compresa tra 22 e 29 litri/ora. Il volume di distribuzione è di circa 4.500 litri dopo la somministrazione di ribavirina. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.
La ribavirina ha dimostrato di produrre un’elevata variabilità farmacocinetica inter- e intra-soggetto dopo dosi orali singole di ribavirina (variabilità intra-soggetto ≤25% sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta ad un esteso metabolismo di primo passaggio ed al trasferimento all’interno e al di là del compartimento ematico.
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato a fondo nei globuli rossi ed è stato identificato che avviene principalmente tramite un trasportatore nucleosidico equilibrativo-sensibile (es). Questo tipo di trasportatore è presente praticamente in tutti i tipi di cellula e può spiegare l’elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra le concentrazioni di ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; l’eccesso di ribavirina nel sangue intero esiste sotto forma di nucleotidi della ribavirina sequestrati negli eritrociti.
La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una via di fosforilazione reversibile, 2) una via di degradazione che coinvolge la deribossilazione e l’idrolisi amidica per produrre un metabolita triazol-carbossiacido. La ribavirina ed entrambi i suoi metaboliti triazol-carbossamide e acido triazol-carbossilico vengono escreti per via renale.
A seguito di somministrazione ripetuta, la ribavirina si accumula largamente nel plasma con un rapporto di sei volte l’AUC12h tra la dose ripetuta e la dose singola in base ai dati della letteratura. Dopo la somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 4 settimane circa, con concentrazioni plasmatiche medie in stato stazionario di circa 2.200 ng/mL. All’interruzione della somministrazione l’emivita è risultata pari a circa 300 ore, che probabilmente riflette l’eliminazione lenta dai compartimenti non plasmatici.
Effetto del cibo: La biodisponibilità di una dose orale singola di 600 mg di ribavirina è stata aumentata dalla somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi. I parametri dell’esposizione alla ribavirina di AUC(0-192h) e Cmax sono aumentati rispettivamente del 42% e del 66%, quando la ribavirina è stata assunta nel corso di una prima colazione ad alto contenuto di grassi rispetto a quando è stata assunta a digiuno. Non è nota la rilevanza clinica dei risultati di questo studio a dose singola. L’esposizione alla ribavirina dopo la somministrazione di dosi multiple quando è assunta con il cibo è risultata comparabile nei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a e ribavirina e interferone alfa-2b e ribavirina. Per ottenere concentrazioni plasmatiche ottimali di ribavirina, si raccomanda di assumere la ribavirina con il cibo.
Funzionalità renale: L’eliminazione apparente della ribavirina è ridotta nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 50 mL/min, compresi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi cronica, che esibiscono circa il 30% del valore rilevato nei pazienti con funzionalità renale normale. In base ad un piccolo studio condotto in pazienti con alterazione della funzionalità renale moderata o grave (clearance della creatinina ≤ 50 mL/min) che hanno ricevuto dosi giornaliere ridotte di 600 mg e 400 mg di ribavirina, rispettivamente, l’esposizione plasmatica della ribavirina (AUC) è risultata più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 mL/min) che hanno ricevuto la dose standard di ribavirina. I pazienti con ESRD in emodialisi cronica e che hanno ricevuto dosi giornaliere di 200 mg di ribavirina, hanno esibito un’esposizione media di ribavirina (AUC) di circa 80% del valore rilevato nei pazienti con funzionalità renale normale che hanno ricevuto la dose giornaliera standard di 1.000/1.200 mg di ribavirina. La ribavirina plasmatica viene eliminata dall’emodialisi con un rapporto di estrazione di circa il 50%; tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione della ribavirina, significative quantità di ribavirina non vengono efficacemente eliminate dal corpo mediante emodialisi. Un aumento dei tassi di reazioni avverse al farmaco è stato osservato nei pazienti con alterazione della funzionalità renale moderata e grave che hanno ricevuto le dosi valutate in questo studio. Anche se sarebbe necessario ridurre la dose di ribavirina se utilizzata nei pazienti con alterazione della funzionalità renale significativa, i dati disponibili sulla sicurezza e sull’efficacia della ribavirina in questi pazienti sono insufficienti per sostenere raccomandazioni specifiche per gli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Funzionalità epatica: La farmacocinetica di dosi singole di ribavirina nei pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (Classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.
Uso nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni: Non sono state effettuate valutazioni farmacocinetiche per i soggetti anziani. Tuttavia, in uno studio pubblicato di farmacocinetica di popolazione, l’età non è risultato un fattore chiave nella cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è il fattore determinante.
Pazienti di età inferiore ai 18 anni: Le proprietà farmacocinetiche della ribavirina non sono state valutate in pieno nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. La ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2 o interferone alfa-2a è indicata per il trattamento dell’epatite C cronica soltanto nei pazienti di 18 anni di età o più.
Farmacocinetica di popolazione: Un’analisi di farmacocinetica di popolazione è stata effettuata utilizzando i valori delle concentrazioni plasmatiche forniti da cinque studi clinici. Mentre il peso corporeo e la razza erano covariate statisticamente significative nel modello di clearance, soltanto l’effetto del peso corporeo è risultato clinicamente significativo. La clearance è aumentata in funzione del peso corporeo ed era prevista variare da 17,7 a 24,8L/h nell’intervallo di peso compreso tra 44 e 155 kg. La clearance della creatinina (bassa fino a 34 mL/min) non ha influito sulla clearance della ribavirina.
Trasferimento nel fluido seminale: Il trasferimento seminale della ribavirina è stato studiato. Le concentrazioni di ribavirina nel fluido seminale sono circa il doppio rispetto al siero. Tuttavia, l’esposizione sistemica della ribavirina di una partner femminile dopo un rapporto sessuale con un paziente trattato è stata stimata e rimane estremamente limitata rispetto alle concentrazioni plasmatiche di ribavirina.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La ribavirina è embriotossica e/o teratogena a dosi nettamente inferiori alla dose umana raccomandata in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e dell’apparato gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni sono aumentate con l’aumento della dose. La sopravvivenza dei feti e della prole è ridotta.
Gli eritrociti sono un target primario della tossicità per la ribavirina negli studi eseguiti negli animali, compresi gli studi eseguiti nel cane e nella scimmia. L’anemia si verifica poco dopo l’inizio della somministrazione, ma è rapidamente reversibile all’interruzione del trattamento. L’anemia ipoplastica è stata osservata soltanto nei ratti alla dose alta di 160 mg/kg/die nello studio subcronico.
Una riduzione delle conte di leucociti e/o linfociti è stata osservata costantemente negli studi di tossicità a dose ripetuta con ribavirina nei roditori e nel cane e temporaneamente nelle scimmie a cui è stata somministrata la ribavirina nello studio subcronico. Gli studi di tossicità a dose ripetuta hanno dimostrato una deplezione
linfoide timica e/o una deplezione delle aree timo-dipendenti della milza (guaine linfoidi periarteriolari, polpa bianca) e dei linfonodi mesenterici. A seguito di somministrazione ripetuta di ribavirina nel cane, sono stati osservati un aumento della dilatazione/necrosi delle cripte intestinali del duodeno, nonché un’infiammazione cronica dell’intestino tenue e erosione dell’ileo.
In studi con dose ripetuta condotti nel topo per studiare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sugli spermatozoi, si sono verificate negli animali anomalie degli spermatozoi a dosi nettamente inferiori alle dosi terapeutiche. All’interruzione del trattamento, un recupero essenzialmente totale dalla tossicità testicolare indotta dalla ribavirina si è verificato entro uno o due cicli spermatogenici.
Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina è risultata attiva in un test di trasformazione in vitro.
Un’attività genotossica è stata osservata nel test del micronucleo nel topo in vivo. Un test dominante letale nel ratto è risultato negativo, il che indica che se si sono verificate mutazioni nel ratto, queste non sono state trasmesse attraverso gameti maschili. La ribavirina è un possibile cancerogeno per l’uomo.
La somministrazione di ribavirina e di peginterferone alfa-2a in associazione non ha provocato alcuna tossicità inaspettata nella scimmia. La principale alterazione correlata al trattamento è stata l’anemia reversibile lieve-moderata, la cui gravità è risultata superiore a quella provocata da ciascun principio attivo da solo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Povidone
Magnesio stearato
Film di rivestimento Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350
Talco
Indigotina lacca di alluminio (E132) – 200 mg
Blu brillante FCF – lacca di alluminio (E133) – 400 mg Blu brillante FCF – lacca di alluminio (E133) – 600 mg
Cera di carnauba
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le compresse di ribavirina sono confezionate in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un coperchio a vite in polipropilene (PP) a prova di bambino.
La formulazione da 200 mg è fornita in confezioni di 168 compresse rivestite con film.
La formulazione da 400 mg è fornita in confezioni di 56 compresse rivestite con film. La formulazione da 600 mg è fornita in confezioni di 56 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
A causa del rischio teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AbbVie S.r.l.
S.R. 148 Pontina km 52 snc 04011 Campoverde di Aprilia (LT)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
042250011 – "200 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168 Compresse In Flacone Hdpe Con Chiusura A Prova Di Bambino 042250023 – "400 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Flacone Hdpe Con Chiusura A Prova Di Bambino
042250035 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Flacone Hdpe Con Chiusura A Prova Di Bambino
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
20/11/2014