Nexobrid 2 g polvere e gel per gel
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
NexoBrid 2 g polvere e gel per gel NexoBrid 5 g polvere e gel per gel
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino contiene 2 g oppure 5 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina, corrispondenti, dopo miscelazione, a 0,09 g/g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina (o 2 g/22 g di gel oppure 5 g/55 g di gel).
Gli enzimi proteolitici sono una miscela di enzimi del gambo di Ananas comosus (pianta dell’ananas). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e gel per gel La polvere ha un colore compreso tra il bianco avorio e il bruno chiaro. Il gel è trasparente e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
NexoBrid è indicato in tutte le fasce di età per la rimozione dell’escara in pazienti con ustioni termiche profonde a spessore parziale e completo.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Questo medicinale deve essere applicato esclusivamente da operatori sanitari addestrati in centri specializzati per il trattamento delle ustioni.
Posologia
Adulti
2 g di polvere in 20 g di gel sono applicati all’1% della superficie corporea totale (TBSA), corrispondente a circa 180 cm2 per un adulto, con uno spessore dello strato di gel di 1,5-3 mm.
5 g di polvere in 50 g di gel sono applicati al 2,5% della TBSA, corrispondente a circa 450 cm2 per un adulto, con uno spessore dello strato di gel di 1,5-3 mm.
NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della TBSA (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia).
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti (dalla nascita all’età di 18 anni)
NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della TBSA in pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 18 anni.
Questo medicinale non deve essere applicato a più del 10% della TBSA in pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 3 anni.
Deve essere lasciato a contatto con la ferita da ustione per un periodo di 4 ore. Vi sono dati molto limitati sull’uso di questo medicinale su aree in cui l’escara non è stata rimossa dopo la prima applicazione.
Non è raccomandata una successiva seconda applicazione.
Popolazioni particolari
Danno renale
Non vi sono dati disponibili sull’uso in pazienti con danno renale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.
Compromissione epatica
Non vi sono dati disponibili sull’uso in pazienti con compromissione epatica. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.
Pazienti anziani
L’esperienza in pazienti anziani (di età > 65 anni) è limitata. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Modo di somministrazione
Uso cutaneo.
Prima dell’uso, la polvere deve essere miscelata con il gel per formare un gel uniforme. Per le istruzioni sulla miscelazione, vedere paragrafo 6.6.
Dopo essere stato miscelato, il gel deve essere applicato a una ferita umida, pulita, priva di cheratina (da cui sono state rimosse le vesciche).
Ogni flaconcino, gel o gel ricostituito è solo per uso singolo.
I medicinali applicati per via topica (come l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione del gel, poiché la presenza di medicinali o residui all’interno dell’escara ne limita l’attività, riducendone l’efficacia.
Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima dell’applicazione, vedere paragrafo 6.6.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Quando si mescola la polvere del medicinale con il gel, è necessario adottare precauzioni appropriate per la manipolazione, indossando guanti, indumenti protettivi, occhiali di sicurezza e mascherina chirurgica (vedere paragrafo 4.4). La polvere non deve essere inalata, vedere paragrafo 6.6.
Preparazione del paziente e dell’area della ferita
Può essere trattata con questo medicinale un’area della ferita non superiore al 15% della TBSA (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia).
Lo sbrigliamento per via enzimatica è una procedura dolorosa che richiede un’adeguata analgesia e/o anestesia.
Almeno 15 minuti prima dell’applicazione di questo medicinale, si deve iniziare un trattamento del dolore in base alle pratiche comuni per la sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni.
Pulire a fondo la ferita e rimuovere lo strato superficiale di cheratina o le vesciche dalla sua area, in quanto la cheratina isola l’escara dal contatto diretto con il gel e ne impedisce la rimozione.
Applicare per 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.
Rimuovere tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica prima di applicare il gel. I medicinali antibatterici rimanenti possono limitare l’attività di questo medicinale riducendone l’efficacia.
Circondare l’area dalla quale si desidera rimuovere l’escara con una barriera adesiva formata da un unguento sterile a base di paraffina applicandolo alcuni centimetri all’esterno dell’area da trattare (usando un dispenser). Lo strato di paraffina non deve entrare in contatto con la zona da trattare per evitare di coprire l’escara, isolandola dal contatto diretto con il gel.
Per impedire che la pelle abrasa si irriti attraverso il contatto involontario con il gel, e per impedire emorragie, lesioni acute come lacerazioni o incisioni escarotiche possono essere protette con uno strato di unguento grasso sterile (ad esempio con una garza al petrolato).
Spruzzare una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/mL (0,9%) sulla ferita da ustione. La ferita deve essere mantenuta umida durante tutta la procedura di applicazione.
Applicazione del medicinale
Inumidire l’area da trattare mediante applicazione di soluzione fisiologica sterile sull’area delineata da una barriera adesiva realizzata con unguento grasso.
Entro 15 minuti dalla miscelazione, il gel deve essere applicato per via topica alla ferita da ustione umida, in uno spessore di 1,5-3 millimetri.
La ferita deve quindi essere coperta con una medicazione occlusiva in film sterile che aderisca alla barriera adesiva sterile applicata in base alle istruzioni precedenti (vedere Preparazione del paziente e dell’area della ferita). Il medicinale deve riempire l’intera medicazione occlusiva, sotto la quale non deve essere presente aria. Premendo delicatamente la medicazione occlusiva nel punto di contatto con la barriera adesiva si garantisce l’adesione tra il film occlusivo e la barriera adesiva sterile in modo che il gel sia incluso totalmente nell’area da trattare.
La ferita medicata deve essere coperta da una medicazione soffice, spessa e non stretta, tenuta in posizione da una benda.
La medicazione deve rimanere al suo posto per 4 ore.
Rimozione del medicinale
La rimozione di questo medicinale è una procedura dolorosa che richiede un’adeguata analgesia e/o anestesia. Somministrare a scopo preventivo medicinali analgesici appropriati almeno 15 minuti prima della rimozione del gel.
Dopo 4 ore di trattamento con il medicinale, rimuovere la medicazione occlusiva con tecniche asettiche.
La barriera adesiva deve essere rimossa usando uno strumento sterile a margini arrotondati (come un abbassalingua).
Rimuovere l’escara dissolta dalla ferita eliminandola con uno strumento sterile a margini arrotondati.
Pulire a fondo la ferita dapprima con una garza o un fazzoletto asciutti, sterili e di ampie dimensioni, in seguito con una garza o un fazzoletto sterili immersi in una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/mL (0,9%). Strofinare l’area trattata fino alla comparsa di una superficie rosea con puntini sanguinanti o di un tessuto biancastro. Lo strofinamento non rimuove l’escara aderente alle zone in cui non si è dissolta.
Applicare per altre 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.
Cura della ferita dopo lo sbrigliamento
Coprire immediatamente l’area sbrigliata con medicazioni temporanee o permanenti per impedire l’essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni.
Prima di applicare una copertura cutanea permanente o un sostituto cutaneo a una zona sbrigliata di recente per via enzimatica, applicare una medicazione bagnata-asciutta.
Prima di applicare trapianti o medicazioni primarie, pulire il letto sbrigliato e rinnovarlo spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.
Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo devono essere sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento. Si deve prendere in considerazione anche il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale subito dopo lo sbrigliamento (vedere paragrafo 4.4).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, all’ananas o alla papaia/papaina (vedere anche paragrafo 4.4), o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni di ipersensibilità
Deve essere presa in considerazione la possibilità che questo medicinale (un prodotto proteico) causi sensibilizzazione. Sono stati segnalati casi di gravi reazioni allergiche, tra cui l’anafilassi (con manifestazioni quali eruzione cutanea, eritema, ipotensione e tachicardia), nei pazienti sottoposti a sbrigliamento con questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, un nesso causale con il medicinale è stato ritenuto possibile. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione una possibile allergia a medicinali assunti in concomitanza come analgesici oppioidi.
Reazioni allergiche conseguenti all’inalazione di bromelina (incluse reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali) sono state segnalate in letteratura. Non sono emersi rischi occupazionali da uno studio inteso a valutare la quantità di particelle volatili durante la preparazione di questo medicinale.
Inoltre, sono state segnalate una reazione allergica cutanea di tipo ritardato (cheilite) dopo esposizione dermica a lungo termine (collutorio) ed una sospetta sensibilizzazione a seguito di esposizione orale e di ripetuta esposizione occupazionale delle vie aeree.
Prima della somministrazione, è necessario stabilire se il paziente presenti anamnesi di allergia (vedere paragrafi 4.3 e 6.6).
Esposizione cutanea
In caso di esposizione cutanea, il medicinale deve essere lavato via con acqua per ridurre la probabilità di sensibilizzazione cutanea (vedere paragrafo 6.6).
Sensibilità crociata
Sensibilità crociata tra bromelina, papaia/papaina, proteine del lattice (nota come sindrome lattice- frutta), veleno d’ape e polline di olivo è stata segnalata in letteratura.
Analgesia
Lo sbrigliamento per via enzimatica è una procedura dolorosa che può essere avviata solo dopo l’applicazione di un’adeguata analgesia e/o anestesia.
Ferite da ustione per le quali questo medicinale non è raccomandato
Questo trattamento non è raccomandato in:
ferite da ustione penetranti nelle quali materiali estranei (ad es., impianti, pacemaker e shunt) e/o strutture vitali (ad es., grandi vasi, occhi) sono o possono essere esposti durante lo sbrigliamento ferite da ustione chimica
ferite contaminate da sostanze radioattive o da altre sostanze pericolose, per evitare reazioni imprevedibili con il prodotto e ridurre il rischio di diffusione della sostanza nociva ustioni del piede in pazienti diabetici e pazienti con patologia vascolare ostruttiva
ustioni elettriche.
Ustioni per le quali l’esperienza è limitata o assente
Non vi è esperienza sull’uso di questo medicinale in ustioni perineali e genitali. Uso in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari inclusi traumi polmonari da ustione e sospetti traumi polmonari da ustione.
Uso in pazienti con vene varicose
Questo medicinale deve essere usato con cautela in aree che presentano vene varicose, per prevenire l’erosione della parete vascolare e il rischio di sanguinamento.
Ferite da ustione sul viso
Casi di utilizzo di questo medicinale in ferite da ustione sul viso sono stati riportati in letteratura con esito positivo. Gli specialisti in chirurgia delle ustioni che non abbiano esperienza nell’uso di questo medicinale non devono iniziare a usarlo sulle ferite da ustione sul viso. Questo medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti.
Protezione degli occhi
Deve essere evitato il contatto diretto con gli occhi. Gli occhi devono essere attentamente protetti durante il trattamento delle ustioni facciali utilizzando un unguento oftalmico oleoso sugli occhi e un unguento a base di petrolio a barriera adesiva nell’area circostante, per isolare e coprire gli occhi con un film occlusivo.
In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti. Si raccomanda di effettuare un esame oftalmologico prima e dopo lo sbrigliamento.
Assorbimento sistemico
Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è assorbito in modo sistemico dalle ferite da ustione (vedere paragrafo 5.2).
Vi sono dati farmacocinetici limitati in pazienti con una TBSA superiore al 15%. Alla luce di considerazioni sulla sicurezza (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia), questo medicinale non deve essere applicato a più del 15% della superficie corporea totale (TBSA) in adulti e in pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 18 anni.
Questo medicinale non deve essere applicato a più del 10% della TBSA in pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 3 anni.
Prevenzione delle complicanze della ferita
Quando si usa questo medicinale si devono seguire i principi generali di cura corretta delle ferite da ustione. Essi includono una appropriata copertura della ferita per proteggere il tessuto esposto (vedere paragrafo 4.2).
In studi clinici, le ferite con residui dermici visibili sono state lasciate guarire mediante epitelizzazione spontanea. In diversi casi, non si è verificata una guarigione adeguata, ed è stato necessario ricorrere a un autoinnesto in tempi successivi, con conseguente ritardo nella chiusura della ferita, che può associarsi a un aumento del rischio di complicanze correlate alla ferita stessa. Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo che non guariscono tempestivamente mediante epitelizzazione spontanea, quindi, devono essere sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con questo medicinale (vedere paragrafo 5.1). Si deve anche prendere in considerazione il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale subito dopo lo sbrigliamento con questo medicinale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Come nel caso dello sbrigliamento chirurgico del letto di una ferita, per impedire l’essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni, l’area sbrigliata deve essere coperta immediatamente con sostituiti cutanei temporanei o permanenti o con medicazioni. Quando si applica una copertura cutanea permanente (ad es., autoinnesti), o un sostituto cutaneo temporaneo (ad es., un allotrapianto) a una zona sbrigliata di recente per via enzimatica, si deve prestare attenzione a pulire e rinnovare il letto sbrigliato, ad es., spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.
Coagulopatia
In seguito a somministrazione orale di bromelina, sono stati riportati in letteratura possibili effetti di riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e di un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. Durante lo sviluppo clinico di questo medicinale non vi sono state indicazioni di un aumento della tendenza al sanguinamento o di sanguinamento nel sito di sbrigliamento.
Il trattamento non deve essere utilizzato nei pazienti con disturbi non controllati della coagulazione. Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti trattati con terapia anticoagulante o con altri medicinali che influiscono sulla coagulazione, e nei pazienti con basse conte piastriniche e aumento del rischio emorragico per altre cause, quali ulcere peptiche e sepsi. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio per identificare possibili segni di anomalie della coagulazione e sanguinamento.
Monitoraggio clinico
Oltre al monitoraggio abituale dei pazienti ustionati (che include segni vitali, stato di volume/acqua/elettroliti, conta ematica completa, livello di albumina sierica e di enzimi epatici), i pazienti trattati con questo medicinale devono essere monitorati per identificare: Aumento della temperatura corporea.
Segni di processi infiammatori e infettivi locali e sistemici.
Condizioni che potrebbero essere precipitate o aggravate dalla premedicazione analgesica (ad es., dilatazione gastrica, nausea e rischio di vomito improvviso, stipsi) o dalla profilassi antibiotica (ad es., diarrea).
Segni di reazioni allergiche locali o sistemiche.
Effetti possibili sull’emostasi (vedere sopra).
Rimozione dei medicinali antibatterici applicati per via topica prima dell’applicazione di questo medicinale Tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica devono essere rimossi prima di applicare questo medicinale. I medicinali antibatterici rimanenti limitano l’attività del medicinale riducendone l’efficacia.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Medicinali che influiscono sulla coagulazione In seguito a somministrazione orale di bromelina sono stati riportati come possibili effetti una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. È quindi necessario prestare attenzione ed eseguire un monitoraggio quando si prescrivono medicinali concomitanti che influiscono sulla coagulazione (vedere anche paragrafo 4.4).
Substrati del CYP2C8 e del CYP2C9
Questo medicinale, una volta assorbito, inibisce i citocromi P 450 2C8 (CYP2C8) e P450 29 (CYP2C9). Si deve tenere conto di questo fatto quando questo medicinale viene utilizzato in pazienti che ricevono substrati del CYP2C8 (tra cui amiodarone, amodiachina, clorochina, fluvastatina, paclitaxel, pioglitazone, repaglinide e torasemide) e substrati del CYP2C9 (tra cui ibuprofene, tolbutamide, glipizide, losartan, elocoxib, warfarin e fenitoina).
Medicinali antibatterici topici
I medicinali antibatterici applicati per via topica (ad es., argento sulfadiazina o il povidone-iodio) possono ridurre l’efficacia di questo medicinale (vedere paragrafo 4.4).
La bromelina può stimolare l’azione del fluorouracile e della vincristina. I pazienti devono essere monitorati per aumentata tossicità.
La bromelina può stimolare l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori, causando una riduzione della pressione arteriosa superiore al previsto. La pressione arteriosa deve essere monitorata nei pazienti che ricevono gli ACE-inibitori.
Benzodiazepine, barbiturici, narcotici e antidepressivi
La bromelina può aumentare la sonnolenza causata da alcuni medicinali (ad es., benzodiazepine, barbiturici, narcotici e antidepressivi). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministrano tali prodotti.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi d’interazione in bambini/adolescenti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati relativi all’uso di un concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina in donne in gravidanza.
Gli studi su animali non sono sufficienti a dimostrare adeguatamente la possibilità che questo medicinale interferisca con lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3).
Questo medicinale non è raccomandato durante la gravidanza in quanto non è stata stabilita la sicurezza del suo impiego in tale condizione.
Allattamento
Non è noto se il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto per almeno 4 giorni dall’inizio dell’applicazione di NexoBrid.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti di questo medicinale sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente nella popolazione adulta aggregata degli studi MW2004, MW2005, MW2008 e MW2010 nel braccio di trattamento con il medicinale (203 pazienti in totale) sono state piressia e dolore (incidenza rispettivamente del 13,3% e del 3,9%).
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente nella popolazione pediatrica (0-18 anni) aggregata degli studi MW2004, MW2008 e MW2012 nel braccio di trattamento con il medicinale (89 pazienti in totale) sono state piressia e dolore (incidenza rispettivamente del 16,9% e del 7,9%).
Tabella delle reazioni avverse fino a 3 mesi dopo la chiusura della ferita
Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, <1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
La frequenza delle reazioni avverse presentate di seguito è relativa all’uso di questo medicinale per la rimozione dell’escara di ustioni profonde a spessore parziale o completo in un regime che prevede profilassi antibatterica locale, analgesia/anestesia raccomandata e copertura per 4 ore dell’area della ferita dopo applicazione del trattamento con una medicazione occlusiva per il contenimento di questo medicinale sulla ferita.
Infezioni ed infestazioni
Comune: Infezione della ferita inclusa la cellulite*
Disturbi del sistema immunitario
Comune: Reazioni allergiche non gravi, quali eruzione cutaneaa Non nota: Gravi reazioni allergiche inclusa l’anafilassia
Patologie cardiache
Comune: Tachicardia*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Complicanze della ferita*, eruzione cutanea locale, prurito locale Non comune: Ematoma intradermico Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Piressia/ipertermia* Comune: Dolore locale*
* vedere di seguito Descrizione di reazioni avverse selezionate
a vedere paragrafo 4.4 Descrizione di reazioni avverse selezionate
Piressia/ipertermia
Nella popolazione adulta aggregata degli studi MW2004, MW2005, MW2008 e MW2010, che hanno previsto un trattamento con antibatterico, secondo la pratica abituale, dell’area ustionata prima e dopo l’applicazione di questo medicinale (vedere paragrafo 4.2), sono state segnalate piressia, ipertermia e temperatura corporea aumentata nel 13,3% dei pazienti adulti trattati con questo medicinale rispetto al 9,7% dei pazienti trattati con la terapia standard (Standard Of Care, SOC).
Nei primi studi che non hanno previsto un trattamento con antibatterico (studi MW2001 e MW2002), piressia o ipertermia sono state segnalate rispettivamente nel 35,1% rispetto all’8,6% dei pazienti adulti trattati con questo medicinale e con SOC.
Nella popolazione pediatrica aggregata degli studi MW2004, MW2008 e MW2012, che hanno previsto un trattamento con antibatterico, secondo la pratica abituale, prima e dopo il trattamento, sono state segnalate febbre/piressia o ipertermia nel 16,9% dei pazienti trattati con questo medicinale rispetto al 9,3% dei pazienti trattati con SOC.
Dolore locale
Nei pazienti adulti aggregati degli studi MW2004, MW2005, MW2008 e MW2010, in cui veniva utilizzata l’analgesia preventiva (come specificato al paragrafo 4.2), sono stati segnalati eventi avversi correlati al dolore nel 3,9% dei pazienti trattati con questo medicinale rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con SOC.
Nei primi studi condotti prima dell’introduzione delle misure preventive (studi MW2001 e MW2002), che includevano pazienti adulti, in cui è stata fornita analgesia solo su richiesta, è stato segnalato dolore nel 23,4% dei pazienti trattati con questo medicinale e nel 5,7% nel gruppo trattato con SOC. Nella popolazione pediatrica aggregata degli studi MW2004, MW2008 e MW2012 (dopo l’introduzione delle misure preventive), è stato segnalato dolore rispettivamente nel 7,9% rispetto al 9,3% dei pazienti trattati con questo medicinale e con SOC.
Infezione della ferita
Negli studi combinati sugli adulti che hanno previsto un trattamento con antibatterico, secondo la pratica abituale, dell’area ustionata prima e dopo l’applicazione del medicinale (studi MW2004, MW2005, MW2008 e MW2010), l’incidenza di infezione della ferita è stata più elevata nel gruppo trattato con SOC: 5,9% nel gruppo di pazienti trattati con il medicinale rispetto al 6,3% nel gruppo di pazienti trattati con SOC, e l’incidenza di cellulite è stata dell’1,1% rispetto allo 0,6% rispettivamente nel gruppo di pazienti trattati con questo medicinale e con SOC.
Nella popolazione pediatrica aggregata degli studi MW2004, MW2008 e MW2012, è stata segnalata infezione della ferita nell’1,1% dei pazienti trattati con questo medicinale rispetto all’8,1% dei pazienti trattati con SOC.
Complicanze della ferita
Le complicanze delle ferite riportate comprendono: aumento della profondità della ferita, essiccamento della ferita, riapertura della ferita, perdita/fallimento del trapianto.
I valori di incidenza segnalati nelle popolazioni adulte aggregate degli studi di fase II e III, inclusi gli studi condotti prima e dopo l’introduzione del trattamento con antibatterico (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 e MW2010), condotti su un totale di 280 pazienti trattati con questo medicinale e 179 pazienti trattati con SOC, sono stati i seguenti (medicinale rispetto alla SOC): complicanze della ferita: 3,2% rispetto all’1,7%; decomposizione della ferita: 1,1% rispetto allo 0,6%; perdita/fallimento del trapianto cutaneo: 2,9% rispetto al 2,2%.
Nella sola popolazione pediatrica aggregata degli studi MW2004, MW2008 e MW2012, l’incidenza di complicanze della ferita è risultata simile per il medicinale e la SOC: 5,6% rispetto al 5,8%; l’incidenza di perdita/fallimento del trapianto cutaneo è stata di 1,1% rispetto al 2,4%, rispettivamente per il medicinale e la SOC.
Tachicardia
Nella popolazione adulta aggregata degli studi di fase II e III (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 e MW2010), il 2,9% dei pazienti ha manifestato tachicardia in prossimità temporale al trattamento con questo medicinale. Non è stata segnalata tachicardia nei bracci di trattamento con SOC e gel veicolo.
Nella popolazione pediatrica aggregata degli studi MW2004, MW2008 e MW2012, l’incidenza di tachicardia è stata inferiore nei pazienti trattati con il medicinale (1,1%) rispetto a quelli trattati con SOC (3,5%).
Anche cause alternative di tachicardia (ad es. la condizione generale di ustione, procedure dolorose, febbre e disidratazione) devono essere prese in considerazione.
Popolazione pediatrica
L’esperienza in studi clinici su pazienti pediatrici (dalla nascita all’età di 18 anni) comprende l’uso di questo medicinale in uno studio dedicato, controllato con SOC (studio MW2012), nel corso del quale 69 pazienti sono stati esposti a questo medicinale (intervallo di età: dalla nascita a 18 anni; vedere paragrafo 5.1 per la distribuzione per età), e l’uso in pazienti pediatrici negli studi MW2004 e MW2008, che avevano arruolato, rispettivamente, 17 e 3 pazienti pediatrici (intervallo di età: 4-17 anni).
Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è simile al profilo di sicurezza negli adulti. Dato il numero ridotto di reazioni avversi segnalate in ciascuna fascia di età, non è possibile ricavare conclusioni valide in merito alle potenziali differenze nel profilo di sicurezza dovute all’età.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Nell’ambito di uno studio clinico, il trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina, preparati nel rapporto polvere:gel 1:5 (0,16 g per 1 g di gel miscelato), in pazienti con ustioni profonde a spessore parziale o completo, non ha evidenziato risultati di sicurezza significativamente diversi rispetto al trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina preparati nel rapporto polvere:gel 1:10 (0,09 g per 1 g di gel miscelato).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: preparati per il trattamento di ferite e ulcere, enzimi proteolitici; codice ATC: D03BA03 Meccanismo d’azione
La miscela di enzimi contenuti in questo medicinale scioglie l’escara di una ferita da ustione. I componenti specifici responsabili di questo effetto non sono stati identificati. Il costituente principale è la bromelina del gambo d’ananas.
Efficacia e sicurezza clinica
Durante lo sviluppo clinico, sono stati trattati in totale 536 pazienti con il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina.
Studio DETECT (MW2010) – (fase IIIb)
Questo è stato uno studio a tre bracci randomizzato, controllato, in cieco per il valutatore, volto a confrontare il trattamento con questo medicinale, il trattamento con SOC e quello con un gel veicolo in soggetti adulti con ustioni termiche DPT e/o FT. Il trattamento con SOC prevedeva metodi sia chirurgici che non chirurgici per la rimozione dell’escara, a discrezione dello sperimentatore. I soggetti nei bracci di trattamento con il medicinale e con il gel veicolo che presentavano dell’escara residua in seguito al periodo di trattamento topico sono stati trattati con SOC.
In totale, 175 soggetti sono stati randomizzati in un rapporto di 3:3:1 (questo medicinale:SOC:gel veicolo), e 169 soggetti sono stati trattati. L’età media era di 41 anni; i soggetti erano per il 70% uomini e per il 30% donne.
Nello studio sono stati arruolati 16 pazienti di età ≥ 65 anni (9,1%), 7 pazienti (9,3%) nel braccio di trattamento con il medicinale, 5 pazienti (6,7%) nel braccio SOC e 4 pazienti (16%) nel braccio gel veicolo. I soggetti presentavano una o più ferite target (target wound, TW) da trattare per la rimozione dell’escara. La BSA percentuale media di tutte le TW per soggetto era del 6,1%. La maggior parte dei soggetti (82%) aveva una o due TW.
L’endpoint primario era l’incidenza di rimozione completa (> 95%) dell’escara rispetto al gel veicolo. Gli endpoint secondari comprendevano il tempo alla rimozione completa dell’escara, l’incidenza di escissione chirurgica e la perdita ematica correlata allo sbrigliamento rispetto alla SOC. Il tempo alla chiusura completa della ferita e le valutazioni estetiche e funzionali a lungo termine secondo la scala MVSS (Modified Vancouver Scar Scale) dopo il periodo di follow-up di 12 mesi, sono stati analizzati come endpoint di sicurezza.
Incidenza di rimozione completa dell’escara nello studio DETECT
| NexoBrid (ER/N) | Gel veicolo (ER/N) | valore P | |
|
Incidenza di rimozione completa dell’escara |
93,3% (70/75) | 4,0% (1/25) | < 0,0001 |
ER = rimozione dell’escara
Rispetto alla SOC, il trattamento con questo medicinale ha determinato riduzioni significative in termini di incidenza di rimozione chirurgica dell’escara (escissione tangenziale, minore, tramite avulsione, Versajet e/o mediante dermoabrasione), tempo alla rimozione completa dell’escara e perdita ematica effettiva correlata alla rimozione dell’escara, come illustrato di seguito. È stata osservata un’efficacia simile in termini di rimozione dell’escara anche nella popolazione anziana.
Incidenza di escissione chirurgica dell’escara, tempo alla rimozione completa dell’escara e perdita ematica nello studio DETECT
| NexoBrid (N = 75) | SOC (N = 75) | |
|
Incidenza di escissione chirurgica (numero di soggetti) |
4,0% (3) | 72,0% (54) |
|
Tempo mediano alla rimozione completa dell’escara |
1,0 giorni | 3,8 giorni |
|
Perdita ematica correlata alla rimozione dell’escara |
14,2 ± 512,4 mL | 814,5 ± 1020,3 mL |
Dati a lungo termine (12 e 24 mesi dopo la chiusura delle ferite)
Lo studio di fase III DETECT ha previsto un follow-up a lungo termine per le valutazioni estetiche e funzionali alle visite di follow-up a 12 e a 24 mesi. A 12 mesi, la valutazione delle cicatrici mediante la scala MVSS (Modified Vancouver Scar Score) ha evidenziato esiti paragonabili tra questo medicinale, SOC e gel veicolo, con punteggi medi pari rispettivamente a 3,70, 5,08 e 5,63. A 24 mesi, i punteggi medi sulla scala MVSS sono risultati pari rispettivamente a 3,04, 3,30 e 2,93. Le analisi statistiche hanno dimostrato la non inferiorità (margine di non inferiorità predefinito pari a 1,9 punti) del trattamento con questo medicinale rispetto alla SOC, e hanno dimostrato l’assenza di effetti deleteri clinicamente significativi del trattamento con questo medicinale sull’estetica a sulla funzionalità delle cicatrici da ustione rispetto alla SOC a 24 mesi dalla chiusura delle ferite.
Le valutazioni della funzionalità e della qualità della vita (QOL) a 12 e a 24 mesi sono risultate simili tra i gruppi di trattamento. I punteggi medi della scala LEFS (Lower Extremity Functional Scale), i punteggi QuickDASH medi, le valutazioni dell’intervallo di movimento (range of motion, ROM) cosi come la QOL a lungo termine, misurata mediante la scala analogico-visiva (visual analogue scale, VAS) EQ-5D e il questionario BSHS-B (Burn Specific Health Scale-Brief), sono risultati simili tra bracci di trattamento.
Sicurezza cardiaca
In un sottostudio di sicurezza cardiaca sono stati utilizzati gli ECG di un massimo di 150 pazienti per valutare i potenziali effetti del medicinale sui parametri ECG. Dallo studio non è emerso alcun effetto evidente del medicinale sulla frequenza cardiaca, sull’intervallo PR, sulla durata del complesso (depolarizzazione cardiaca) né sulla ripolarizzazione cardiaca (QTc). Non sono emerse nuove alterazioni morfologiche dell’ECG clinicamente rilevanti, in grado di destare preoccupazione.
Studio MW2004 (fase III)
In questo studio di conferma randomizzato, multicentrico, internazionale, in aperto, di fase III, il medicinale è stato valutato rispetto alla SOC in pazienti ospedalizzati con ustioni termiche profonde a spessore parziale o completo sul 5-30% della TBSA, ma con ferite da ustioni totali non superiori al 30% della TBSA. L’estensione media delle TW trattate, espressa in percentuale della TBSA, era pari a 5,1±3,5 per il medicinale e 5,2±3,4 per la SOC.
L’intervallo di età nel gruppo trattato con il medicinale era di 4,4-55,7 anni. L’intervallo di età nel gruppo SOC era di 5,1-55,7 anni.
Gli endpoint co-primari dell’analisi di efficacia erano:
la percentuale di ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione o dermoabrasione, e la percentuale di ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto.
È stato possibile valutare il secondo endpoint co-primario solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.
I dati di efficacia prodotti in questo studio per tutti i gruppi di età combinati e l’analisi di un sottogruppo relativo ai bambini e agli adolescenti sono riassunti di seguito.
| NexoBrid | SOC | valore P | |
| Ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica) | |||
| Numero di ferite | 106 | 88 | |
|
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia |
15,1% | 62,5% | < 0,0001 |
|
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa1 (media ± DS) |
5,5% ± 14,6 | 52,0% ± 44,5 | < 0,0001 |
| Ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autoinnesto* | |||
| Numero di ferite | 106 | 88 | |
| % di ferite sottoposte ad autoinnesto | 17,9% | 34,1% | 0,0099 |
|
% dell’area della ferita sottoposta ad autotrapianto (media ± DS) |
8,4% ± 21,3 | 21,5% ± 34,8 | 0,0054 |
| Ferite profonde a spessore parziale e/o completo che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica) | |||
| Numero di ferite | 163 | 170 | |
|
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia |
24,5% | 70,0% | < 0,0001 |
|
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa1 (media ± DS) |
13,1% ± 26,9 | 56,7% ± 43,3 | < 0,0001 |
| Tempo per completare la chiusura della ferita (tempo dal MCI**) | |||
| Numero di pazienti2 | 70 | 78 | |
|
Giorni alla chiusura dell’ultima ferita (media ± DS) |
36,2 ± 18,5 | 28,8 ± 15,6 | |
| Tempo alla rimozione riuscita dell’escara | |||
| Numero di pazienti | 67 | 73 | |
|
Giorni (media ± DS) dal consenso |
0,8 ± 0,8 | 6,7 ± 5,8 | |
|
Pazienti per cui non è stata riportata una rimozione riuscita dell’escara |
7 | 8 | |
1 Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche.
2 Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.
*La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.
**Modulo di consenso informato
Dati a lungo termine
La formazione di cicatrici e la qualità della vita di adulti e bambini che avevano partecipato allo Studio MW2004 sono state valutate, a lungo termine, in uno studio di estensione dello studio MW2004 non interventistico, in cieco per il valutatore.
La popolazione arruolata, composta da 89 soggetti, di cui 72 soggetti adulti e 17 in età pediatrica (< 18 anni), era rappresentativa della popolazione dello studio MW2004.
La valutazione delle cicatrici a 2-5 anni utilizzando la scala MVSS ha dimostrato esiti paragonabili tra i gruppi dello studio, con un punteggio medio complessivo totale rispettivamente di 3,12 rispetto a 3,38 per il medicinale rispetto alla SOC (p = 0,88).
La valutazione della QOL è stata effettuata negli adulti, utilizzando il questionario SF-36. I punteggi medi per i diversi parametri sono risultati simili in entrambi i gruppi. Il punteggio complessivo per la componente fisica (rispettivamente 51,1 rispetto a 51,3) e il punteggio complessivo per la componente mentale (rispettivamente 51,8 rispetto a 49,1) sono risultati paragonabili entrambi i gruppi.
Studio pediatrico MW2012 (CIDS)
Questo è uno studio randomizzato (1:1), in aperto, a gruppi paralleli, controllato con SOC, condotto in 145 soggetti (di età compresa tra 0 e 18 anni) ospedalizzati con ustioni termiche profonde a spessore parziale o completo con interessamento dall’1% al 30% della superficie corporea totale (estensione media della TW: 5,57% della TBSA). I soggetti sono stati randomizzati a ricevere questo medicinale (2 g di polvere in 20 g di gel su un’area di 180 cm2 per 4 ore) oppure SOC (procedure chirurgiche e/o non chirurgiche per la rimozione dell’escara). I tre endpoint co-primari erano il tempo mediano alla rimozione completa dell’escara, la percentuale dell’area della ferita escissa chirurgicamente, e l’estetica e la funzionalità della cute 12 mesi dopo la chiusura della ferita (punteggio secondo la scala Modified Vancouver Scar Scale). La tabella seguente riporta i dati demografici e i risultati principali.
In totale, 145 pazienti sono stati randomizzati e inseriti nella serie completa di analisi (full analysis set, FAS): 72 nel braccio di trattamento con il medicinale e 73 nel braccio SOC. Di questi, 139 pazienti (95,9%) sono stati trattati e inclusi nella popolazione per l’analisi della sicurezza (safety analysis set, SAS): 69 (95,8%) nel braccio di trattamento con il medicinale e 70 (95,9%) nel braccio SOC.
La distribuzione per età era la seguente (medicinale rispetto alla SOC): 0-11 mesi: 4 rispetto a 4; 12-23 mesi: 19 rispetto a 18; 24 mesi-3 anni: 15 rispetto a 15; 4-11 anni: 25 rispetto a 25 e 12-18 anni: 9 rispetto a 11.
Complessivamente, l’età, l’etnia, l’altezza, il peso e l’indice di massa corporea (IMC) dei pazienti sono risultati simili tra i diversi bracci di trattamento. A livello di paziente, la TBSA percentuale media delle TW era del 5,85% per i pazienti nel braccio di trattamento con il medicinale rispetto al 5,30% nel braccio SOC.
Risultati di efficacia:
Rispetto alla SOC, il trattamento con il medicinale ha determinato riduzioni significative in termini di tempo mediano alla rimozione completa dell’escara e di percentuale dell’area della ferita chirurgicamente escissa per la rimozione dell’escara. L’incidenza di escissione chirurgica nei pazienti trattati con questo medicinale è risultata inferiore rispetto a quelli trattati con SOC (vedere tabella).
Risultati a lungo termine (12 mesi)
Le valutazioni estetiche e funzionali a 12 mesi secondo la scala MVSS hanno dimostrato la non inferiorità del trattamento con il medicinale rispetto alla SOC (valore P < 0,0001), utilizzando un margine di non inferiorità pari a 1,9.
Studio pediatrico MW2012 (CIDS)
|
NexoBrid (N = 72) |
SOC (N = 73) |
Valore P | |
| Età (media, DS) | 5,71 (4,84) | 5,83 (4,91) | |
| Esiti | |||
| Tempo alla rimozione completa dell’escara | |||
| Mediana, giorni (FAS) | 0,99 | 5,99 | 0,0008 |
| Percentuale dell’area della ferita escissa chirurgicamente (FAS) | |||
| Media ± DS (FAS) | 1,5 ± 12,13 | 48,1 ± 46,58 | < 0,0001 |
| MVSS a 12 mesi | |||
| Media ± DS (FAS) | 3,83 ± 2,876 | 4,86 ± 3,256 |
< 0,0001 (Non inferiorità dimostrata) |
| Incidenza di escissione chirurgica (%) | |||
|
Percentuale e numero di pazienti per i quali è stato necessaria l’escissione chirurgica per la rimozione dell’escara (FAS)* |
8,33 | 64,38 | |
| Tempo medio alla chiusura dell’ultima ferita – dati osservati (giorni) | |||
| Media ± DS (FAS) | 28,65 ± 16,56 | 27,74 ± 18,154 | |
*In un’analisi dei sottogruppi per fasce di età è stata costantemente dimostrata la superiorità di questo medicinale rispetto alla SOC in ciascuna fascia di età.
La variazione media dell’emoglobina in seguito alle procedure di rimozione dell’escara è risultata inferiore sia a livello di paziente che a livello di procedura per i pazienti trattati con il medicinale rispetto a quelli trattati con SOC.
Tempo al raggiungimento della chiusura completa della ferita
Il tempo al raggiungimento della chiusura completa (> 95%) della ferita a livello di TW è risultato paragonabile tra questo medicinale e la SOC. Nella popolazione adulta aggregata, il tempo mediano alla chiusura completa della ferita stimato secondo il metodo di Kaplan-Meier (dati aggregati relativi alle TW in un paziente) è stato rispettivamente di 32 giorni (IC 95%: 29,0-34,0) rispetto a 28 giorni (IC 95%: 24,0-29,0) per questo medicinale (N = 280) rispetto alla SOC (N = 179).
Nella popolazione pediatrica aggregata, il tempo al raggiungimento della chiusura completa (> 95%) della ferita a livello di TW è risultato paragonabile tra questo medicinale e la SOC. Il tempo mediano stimato secondo il metodo di Kaplan-Meier è stato rispettivamente di 31 giorni (IC 95%: 27,0-36,0) rispetto a 31 giorni (IC 95%: 24,0-37,0) per questo medicinale (N = 89) rispetto alla SOC (N = 86).
I risultati per entrambe le popolazioni confermano la non inferiorità del medicinale rispetto alla SOC sulla base di un margine di non inferiorità posto a 7 giorni.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Popolazione adulta
Assorbimento
Analisi esplorative di farmacocinetica sono state condotte in un sottoinsieme dei pazienti trattati con questo medicinale che avevano partecipato allo studio MW2010 (DETECT).
In tutti i pazienti è emersa evidenza di esposizione sierica sistemica in seguito all’applicazione topica di questo medicinale. In generale, sembra essere assorbito rapidamente, con un valore Tmax mediano pari a 4,0 ore (durata dell’applicazione del trattamento). L’esposizione a questo medicinale è stata osservata con concentrazioni sieriche quantificabili nelle 48 ore successive alla somministrazione della dose.
La tabella seguente riporta i risultati in termini di esposizione ricavati dallo studio MW2010.
Non tutti i pazienti presentavano valori oltre le 4 ore, pertanto i valori di AUClast per alcuni pazienti coprono unicamente 4 ore di esposizione, contro 48 ore di esposizione per altri pazienti.
È emersa una correlazione statisticamente significativa tra i valori sierici di Cmax e AUC0-4 rispetto alla dose o alla percentuale di TBSA. Ciò è indicativo di un aumento dell’esposizione dipendente dalla dose/area di trattamento. L’impatto della profondità delle ferite trattate sull’esposizione sistemica è trascurabile.
Riassunto dei parametri di PK* misurati in tutti i pazienti dello studio MW2010
|
ID studio |
N |
Tmax
Mediana |
Cmax
(ng/mL) |
Cmax/dose (ng/mL/g) |
AUC0-4 (h*ng/mL) |
AUC0-4/dose (h*ng/mL/g) |
AUClast
(h*ng/mL) |
AUClast/dose (h*ng/mL/g) |
| MW201 | 21 | 4,0 (0,50-12) | 200±184 | 16,4±11,9 | 516±546 | 39,8±29,7 | 2500±2330 | 215±202 |
| 0 | (min = 30, | |||||||
| 7) | ||||||||
| (max = 83 | ||||||||
| 0) |
*I valori sono espressi come media ± DS, ad eccezione del valore di Tmax, espresso come mediana (min-max).
AUClast = area sotto la curva all’ultimo punto temporale misurabile, AUC0-4 = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero al tempo di 4h, Cmax = massima concentrazione osservata, Tmax = tempo all’osservazione della concentrazione massima.
Distribuzione
Secondo un rapporto pubblicato, nel plasma il 50% circa della bromelina si lega alle antiproteinasi plasmatiche umane α2-macroglobulina e α1-antichimotripsina.
Eliminazione
La durata media dell’emivita di eliminazione è risultata compresa fra le 12 e le 17 ore, il che confermerebbe la ridotta presenza sierica 72 ore dopo il trattamento.
Se valutate dopo 72 ore la maggior parte dei pazienti non presentava concentrazioni quantificabili.
Popolazione pediatrica
Analisi esplorative di farmacocinetica sono state condotte in un sottostudio di farmacocinetica dello studio MW2012 (CIDS). Le analisi sono state effettuate sulla concentrazione sierica del medicinale rispetto ai dati temporali.
I campioni di sangue per le analisi di farmacocinetica sono stati ricavati da 16 pazienti trattati con il medicinale. Tutti i pazienti erano stati trattati con una singola applicazione.
In tutti i 16 pazienti per i quali erano disponibili campioni per le analisi di farmacocinetica è emersa evidenza di esposizione sierica sistemica. Le concentrazioni aumentavano in modo relativamente rapido, con valori di Tmax mediani compresi tra 2 e 4 ore, corrispondenti alla durata dell’applicazione topica.
L’esposizione sistemica al medicinale era in correlazione con la dose applicata per via topica. La tabella seguente riporta i risultati in termini di esposizione.
| (Fascia | N* |
Tmax (h) |
Cmax | Cmax/dose | AUC0-4 | AUC0-4/ | AUClast | AUClast/ | ||
| di età, | (ng/mL) | (ng/mL/g) | (h*ng/mL | dose | (h*ng/mL | dose | ||||
| anni) | (h*ng/mL | (h*ng/mL | ||||||||
| /g) | /g) | |||||||||
| < 2 | 2 | 2,00 | 200 | 66,7 | 476 | 159 | 876 | 292 | ||
| 4-11 | b | 5 | 4,0 | 205±169 | 32,8±23,9 | 416±259 | 67,9±44,7 | 2240±222 | 366±350 | |
| (2,0-4,0) | 0 | |||||||||
| 12-18 | 3 |
4,0 (2,0-4,0) |
180±114 | 19,2±7,50 | 499±315 | 53,3±20,4 | 1560±887 | 174±67,4 | ||
Riassunto dei parametri di PK misurati nei pazienti dello studio MW2012
a c * Dieci soggetti erano inclusi nelle analisi di farmacocinetica principali.
Eliminazione
La maggior parte dei pazienti non presentava concentrazioni del medicinale quantificabili dopo 48 ore, e nessun paziente presentava concentrazioni quantificabili dopo 72 ore.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Questo medicinale non ha causato irritazione significativa quando applicato alla pelle intatta di maialino nano, ma ha causato irritazione grave e dolore quando applicato a pelle danneggiata (abrasa).
Una singola infusione endovenosa di una soluzione preparata con la polvere del medicinale, nel maialino nano, è stata ben tollerata a dosi fino a 12 mg/kg (raggiungendo livelli plasmatici 2,5 volte superiori a quelli riscontrati dopo applicazione della dose clinica proposta a una TBSA del 15%), ma dosi superiori sono risultate chiaramente tossiche e hanno causato emorragie in diversi tessuti. Le iniezioni endovenose ripetute di dosi fino a 12 mg/kg ogni tre giorni nel maialino nano sono state ben tollerate per le prime quattro iniezioni, ma sono stati osservati segni clinici gravi di tossicità (ad es., emorragie in diversi organi), in seguito alle due iniezioni rimanenti. Tali effetti erano ancora visibili dopo il periodo di recupero di 2 settimane.
I dati tossicologici relativi al medicinale in maialini nani giovani sono risultati simili a quelli riscontrati negli adulti. Il medicinale applicato per via topica (0,09 g/g) a maialini giovani (2 mesi di età) non ha prodotto effetti tossicologici rilevanti a livello locale o sistemico quando applicato su ferite da ustione secondo una formulazione e un regime posologico appropriati per l’uso umano del medicinale. In seguito a iniezioni endovenose ripetute di dosi da 4, 8 e 12 mg/kg ogni tre giorni in maialini nani giovani, sono state riscontrate alterazioni correlate dopo la quinta dose il giorno 10 in tutti i gruppi di dose. I riscontri osservati sono stati convulsioni e arrossamento della cute, come pure attività diminuita, difficoltà nella respirazione e atassia in alcuni animali.
Negli animali trattati è stata osservata una tendenza all’aumento degli intervalli QT e QTc il giorno 10, dopo la somministrazione della dose. Questi valori sono stati ottenuti in seguito a osservazioni cliniche significative, sopra descritte.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, questo medicinale somministrato per via endovenosa non ha mostrato alcuna prova di tossicità indiretta o diretta sull’embrione/feto in via di sviluppo. I livelli di esposizione materna, tuttavia, sono stati considerevolmente inferiori a quelli riportati nella maggior parte dei casi negli ambienti clinici (10-500 volte inferiori all’AUC umana, 3- 50 volte inferiori alla Cmax umana). Poiché il medicinale è stato scarsamente tollerato dagli animali genitori, questi studi non sono considerati pertinenti per la valutazione del rischio sugli esseri umani. Questo medicinale non ha mostrato alcuna attività genotossica quando esaminato nell’insieme standard di studi in vitro e in vivo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere Ammonio solfato Acido acetico Gel Carbomer 980 Sodio fosfato dibasico anidro Idrossido di sodio Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Da un punto di vista microbiologico e poiché l’attività enzimatica del prodotto diminuisce progressivamente in seguito alla miscelazione, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente dopo la preparazione (entro 15 minuti).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e trasportare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Conservare in posizione verticale per mantenere il gel sul fondo del flacone, nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione
2 g di polvere in un flaconcino (di vetro di tipo II), chiuso con un tappo in gomma (bromobutilica) e coperto da una capsula (in alluminio) e 20 g di gel in un flacone (di vetro di tipo I, in borosilicato), chiuso con un tappo in gomma e coperto da un tappo a vite (in polipropilene antimanomissione).
Confezione da 1 flaconcino di polvere e 1 flacone di gel.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Sono stati segnalati casi di esposizione occupazionale alla bromelina con conseguente sensibilizzazione. La sensibilizzazione potrebbe essersi verificata a causa dell’inalazione della polvere di bromelina. Le reazioni allergiche alla bromelina includono reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali. Quando si mescola la polvere del medicinale con il gel, è necessario adottare precauzioni appropriate per la manipolazione, indossando guanti, indumenti protettivi, occhiali di sicurezza e mascherina chirurgica (vedere paragrafo 4.4). La polvere non deve essere inalata, vedere paragrafo 4.2.
Evitare l’esposizione accidentale degli occhi. In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti. In caso di esposizione cutanea, lavare via il medicinale con acqua.
Preparazione del gel (miscelazione della polvere con il gel)
La polvere e il gel sono sterili. Usare una tecnica asettica quando si mescola la polvere con il gel.
Aprire il flaconcino contenente la polvere strappando attentamente la capsula di chiusura in alluminio e togliendo il tappo in gomma.
Quando si apre il flacone contenente il gel, verificare che l’anello antimanomissione si stacchi dal tappo del flacone. Se l’anello antimanomissione è già stato separato dal tappo prima dell’apertura, gettare il flacone contenente il gel e utilizzarne un altro nuovo.
Trasferire la polvere nel flacone contenente il gel corrispondente.
Miscelare a fondo la polvere e il gel fino a ottenere una miscela uniforme, di colore dal bruno chiaro al marrone chiaro. Per ottenere ciò, solitamente si devono mescolare la polvere e il gel per 1-2 minuti.
Preparare il gel vicino al letto del paziente.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
MediWound Germany GmbH Hans-Sachs-Strasse 100 65428 Rüsselsheim Germania e-mail: info-mediwound.com
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/12/803/001 EU/1/12/803/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18 Dicembre 2012 Data dell’ultimo rinnovo: 12 agosto 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/01/2024
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Nexobrid – polv 2 G+gel 20 gr flac+flac (Bromelina)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Uso Ospedaliero Specialistico Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: D03BA03 AIC: 042539015 Prezzo: 651,9 Ditta: Mediwound Germany Gmbh