Nifedipina Merck
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Nifedipina Merck: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Nifedipina Mylan Generics 20 mg compresse a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa a rilascio prolungato contiene:
nifedipina 20 mg.
Eccipiente(i) con effetti noti: Lattosio monoidrato.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’angina pectoris: angina pectoris cronica stabile (angina da sforzo). Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il trattamento va possibilmente adattato alle necessità individuali in funzione della gravità della malattia e della risposta del paziente. In ogni caso, in rapporto al quadro clinico, la dose deve essere raggiunta gradualmente.
Salvo diversa prescrizione medica per l’adulto valgono le seguenti direttive posologiche:
Adulti Dosi orientative
In caso di angina pectoris
-angina pectoris cronica stabile (angina da sforzo)
1 cpr di nifedipina 2 volte al di
In alcuni casi può risultare opportuno incrementare la dose fino ad un massimo di 60 mg al di.
Qualora in pazienti affetti da angina pectoris non si ottenga un sufficiente risultato terapeutico dopo circa 14 giorni di trattamento, si consiglia su prescrizione medica la somministrazione di nifedipina capsule (10 mg) a rapida azione.
In caso di ipertensione arteriosa 1 cpr di nifedipina 2 volte al di
In alcuni casi può risultare opportuno incrementare la dose fino ad un massimo di 60 mg al di.
In caso di somministrazione contemporanea di inibitori o induttori del CYP 3A4, può essere necessario adattare il dosaggio della nifedipina o addirittura evitarne l’uso (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione Uso orale.
In genere le compresse ritardo vanno deglutite intere, con poco liquido, indipendentemente dai pasti. Le compresse non devono essere masticate nè spezzate.
L’ingestione contemporanea di alimenti ritarda l’assorbimento ma non lo riduce. E’ da evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Intervallo di tempo fra due assunzioni di compresse è di circa 12 ore e non dovrebbe essere inferiore a 4 ore.
Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico curante.
In relazione alla pronunciata attività antiischemica ed antiipertesiva della nifedipina, il trattamento dovrebbe essere sospeso gradualmente, in particolare quando vengono impiegati dosaggi elevati.
Popolazioni Speciali Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di nifedipina nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili per l’uso di nifedipina nell’ipertensione sono descritti nel paragrafo 5.1.
Pazienti anziani
Poichè la farmacocinetica della nifedipina è modificata nei soggetti anziani, in questi soggetti possono essere necessarie dosi di nifedipina minori rispetto ai pazienti più giovani.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con lieve, moderata o grave compromissione della funzionalità epatica può rendersi necessario un accurato controllo della situazione pressoria e nei casi gravi una riduzione del dosaggio.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Poiché la nifedipina viene eliminata in forma non modificata dal rene in piccola percentuale rispetto alla dose somministrata (0,1%), non è necessario un adattamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale.
04.3 Controindicazioni
Nifedipina Mylan Generics non deve essere usata in caso di ipersensibilità nota alla nifedipina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Nifedipina Mylan Generics non deve essere usata in caso di shock cardiovascolare.
Nifedipina Mylan Generics non deve essere usata in combinazione con rifampicina in quanto l’induzione enzimatica non consente di ottenere livelli plasmatici efficaci di nifedipina (vedere paragrafo 4.5).
Nifedipina Mylan Generics non deve essere usata in caso di gravidanza accertata o presunta ed in corso di allattamento.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Per gli effetti della nifedipina sulle resistenze vascolari periferiche è raccomandabile prudenza in caso di pressione sanguigna molto bassa (ipotensione grave con pressione sistolica inferiore a 90 mmHg) ed è necessario controllare attentamente la pressione arteriosa all’inizio della terapia e fino a quando non sia stata raggiunta la posologia di mantenimento.
Per lo stesso motivo la nifedipina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca, grave stenosi aortica e in quelli in trattamento con beta-bloccanti o farmaci ipotensivi.
La nifedipina non deve essere somministrata durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano un trattamento con nifedipina. La nifedipina deve essere riservata solo a donne con grave ipertensione che non rispondono alla terapia standard (vedere paragrafo 4.6).
Le informazioni disponibili non consentono di escludere la possibilità di effetti indesiderati sul nascituro e sul neonato. Pertanto, l’impiego in gravidanza dopo la 20° settimana richiede una valutazione molto accurata del rapporto rischio/beneficio e dovrebbe essere preso in considerazione solo qualora tutte le altre opzioni terapeutiche non siano indicate o si siano rivelate inefficaci.
In situazioni di emergenza ipertensiva, quale ad esempio l’eclampsia, il farmaco deve essere utilizzato sotto la responsabilità e lo stretto controllo del medico. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione sanguigna anche quando si somministra nifedipina in associazione a solfato di magnesio per via endovenosa, a causa di una possibile eccessiva caduta pressoria, che potrebbe danneggiare sia la madre che il feto.
La nifedipina non è raccomandata per l’uso durante l’allattamento perché è stato segnalato che viene escreta nel latte materno e gli effetti dell’assorbimento orale di piccole quantità di nifedipina non sono noti (vedere paragrafo 4.6).
Nei pazienti con lieve, moderata o grave compromissione della funzionalità epatica può rendersi necessario un accurato controllo e, una riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2 e 5.2) .
Poiché la farmacocinetica della nifedipina non è stata studiata in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica il medicinale deve essere somministrato con cautela in questo target di pazienti.
La comparsa di edema periferico in pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia rende necessaria la differenziazione degli edemi dovuti alla nifedipina da quelli conseguenti ad un peggioramento della funzionalità ventricolare sinistra.
Durante il trattamento di pazienti diabetici o a rischio diabetico, la glicemia deve essere accuratamente controllata; se compare iperglicemia la terapia deve essere sospesa.
La nifedipina viene metabolizzata tramite il sistema del citocromo P450 3A4. Tutti i farmaci che inibiscano o inducano questo sistema enzimatico possono quindi modificare l’effetto di primo passaggio o la clearance della nifedipina (vedere paragrafo 4.5).
Farmaci, che sono deboli o moderati inibitori del sistema del citocromo P450 3A4 e che quindi possono dare luogo ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina, sono ad esempio:
antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina),
inibitori delle proteasi anti-HIV (ad es. ritonavir),
antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo),
gli antidepressivi nefazodone e fluoxetina,
quinupristin/dalfopristin,
cimetidina.
In caso di somministrazione contemporanea di questi farmaci, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, se necessario, deve essere considerata una riduzione della dose di nifedipina.
Nifedipina Mylan Generics contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Effetti di altri farmaci sulla nifedipina
La nifedipina viene metabolizzata tramite il sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale che del fegato. Tutti i farmaci che inibiscano o inducano questo sistema enzimatico possono quindi modificare l’effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nifedipina (vedere paragrafo 4.4).
Si deve tenere conto dell’entità e della durata delle interazioni qualora si somministri nifedipina in associazione ai seguenti farmaci:
La rifampicina, per il suo spiccato effetto d’induzione enzimatica sul sistema del citocromo P450 3A4, quando somministrata in associazione a nifedipina, riduce sensibilmente la biodisponibilità della nifedipina, riducendone la sua efficacia. Per tale motivo l’impiego di nifedipina in combinazione con rifampicina risulta controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Il diltiazem diminuisce la clearance della nifedipina per cui i due principi attivi dovrebbero essere associati con cautela considerando, eventualmente, la riduzione del dosaggio di nifedipina.
In caso di somministrazione contemporanea dei seguenti farmaci, deboli o moderati inibitori del sistema del citocromo P450 3A4, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, se necessario, deve essere considerata una riduzione della dose di nifedipina (vedere paragrafo 4.2).
Antibiotici macrolidi (es. eritromicina)
Non è stato condotto nessuno studio specifico sull’interazione tra nifedipina ed antibiotici macrolidi. È noto come alcuni macrolidi inibiscano il metabolismo di altri farmaci mediato dal citocromo P450 3A4 per cui non si può escludere un potenziale incremento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina a seguito di somministrazione contemporanea dei due farmaci (vedere paragrafo 4.4).
L’azitromicina, sebbene strutturalmente correlata alla classe degli antibiotici macrolidi, è priva di attività inibente il CYP3A4.
Inibitori delle proteasi anti-HIV (es. amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)
Non è ancora stato condotto uno studio clinico per indagare la potenziale interazione tra la nifedipina e certi inibitori delle proteasi anti-HIV. È noto come farmaci di questa classe inibiscano il sistema del citocromo P450 3A4. Inoltre è stato dimostrato che essi inibiscono in vitro il metabolismo della nifedipina mediato dal citocromo P450 3A4. Nel caso in cui vengano somministrati insieme con la nifedipina non può essere escluso un sostanziale incremento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina dovuto ad un ridotto metabolismo di primo passaggio e ad
una ridotta eliminazione (vedere paragrafo 4.4). A seguito di somministrazione contemporanea deve essere controllata la pressione arteriosa considerando, se necessario, la riduzione del dosaggio di nifedipina.
Antimicotici azolici (es. ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo)
Uno studio formale sulla possibile interazione tra nifedipina e certi antimicotici azolici non è stato ancora eseguito. È noto come farmaci di questa classe inibiscano il sistema del citocromo P450 3A4. Quando tali farmaci vengano somministrati per via orale con la nifedipina non si può escludere un sostanziale incremento della biodisponibilità della nifedipina legato ad un ridotto metabolismo di primo passaggio (vedere paragrafo 4.4). Perciò, qualora vengano somministrati in associazione, va controllata la pressione arteriosa considerando, se del caso, la riduzione della dose di nifedipina.
Non è ancora stato condotto uno studio clinico per indagare la potenziale interazione tra la nifedipina e la fluoxetina. È stato dimostrato che la fluoxetina inibisce in vitro il metabolismo della nifedipina mediato dal citocromo P450 3A4. Perciò non può essere escluso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina a seguito della somministrazione contemporanea dei due farmaci (vedere paragrafo 4.4). Qualora la fluoxetina venga somministrata insieme alla nifedipina, deve essere controllata la pressione arteriosa considerando, se necessario, la riduzione del dosaggio di nifedipina.
Nefazodone
Uno studio clinico sulla possibile interazione tra nifedipina e nefazodone non è stato ancora eseguito. È noto come il nefazodone inibisca il metabolismo di altri farmaci, mediato dal citocromo P450 3A4. Pertanto, non si può escludere un incremento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina, in seguito alla somministrazione concomitante dei due farmaci (vedere paragrafo 4.4).
Perciò, qualora vengano somministrati in associazione, va controllata la pressione arteriosa considerando, se necessario, la riduzione del dosaggio di nifedipina.
Quinupristin/dalfopristin
La simultanea somministrazione di quinupristin/dalfopristin e nifedipina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina (vedere paragrafo 4.4).
A seguito della co-somministrazione dei due farmaci la pressione arteriosa deve essere monitorata e, se necessario, deve essere considerata la riduzione della dose di nifedipina.
Non sono stati condotti degli studi formali tesi a valutare la potenziale interazione tra la nifedipina e l’acido valproico. Tuttavia, dato che quest’ultimo si è dimostrato in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche della nimodipina, un calcio-antagonista strutturalmente simile, attraverso inibizione enzimatica, non si può escludere un aumento delle concentrazioni plasmatiche, e quindi d’efficacia, anche per la nifedipina (vedere paragrafo 4.4).
La cimetidina per il suo effetto di inibizione sul sistema del citocromo P450 3A4 eleva i livelli plasmatici di nifedipina e può potenziarne l’effetto antiipertensivo (vedere paragrafo 4.4).
Altri studi
Cisapride
La contemporanea somministrazione di cisapride e nifedipina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di nifedipina.
Antiepilettici induttori del sistema del citocromo P450 3A4, come la fenitoina, la carbamazepina e il fenobarbitale
La fenitoina induce il sistema del citocromo P450 3A4. La contemporanea somministrazione di fenitoina e nifedipina determina una riduzione della biodisponibilità e quindi dell’efficacia della nifedipina. Qualora i due farmaci vengano somministrati contemporaneamente, la risposta clinica alla nifedipina dovrebbe essere controllata e, se necessario, la sua dose aumentata. Analogamente, qualora il dosaggio della nifedipina venga incrementato durante la somministrazione contemporanea dei due farmaci, andrà considerata una riduzione nella dose di nifedipina quando venga interrotto il trattamento con la fenitoina. Non sono stati condotti degli studi formali tesi a valutare la potenziale interazione tra nifedipina e carbamazepina o fenobarbitale. Tuttavia, dato che questi ultimi si sono dimostrati in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche della nimodipina, un calcio-antagonista strutturalmente simile, attraverso un processo d’induzione enzimatica, non si può escludere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche, e quindi dell’efficacia, anche per la nifedipina.
Effetti di nifedipina su altri medicinali
Antipertensivi
La nifedipina può accentuare l’effetto ipotensivo di altri antipertensivi somministrati in associazione, quali:
diuretici,
β-bloccanti,
antagonisti del recettore dell’angiotensina 1 (AT-1),
altri calcio-antagonisti,
α-bloccanti,
inibitori della PDE5,
α-metildopa.
La terapia concomitante con farmaci ß-bloccanti è generalmente ben tollerata. Tuttavia il paziente dovrebbe essere accuratamente monitorato poiché in casi isolati potrebbe manifestarsi un peggioramento dell’insufficienza cardiaca. È anche nota la possibilità che si verifichi ipotensione di grado elevato ed esacerbazione dell’angina.
La concomitante somministrazione di nifedipina con agenti ipotensivi (metildopa, idralazina, captopril, ecc.) può favorire l’incidenza di grave ipotensione.
La contemporanea somministrazione di nifedipina e di digossina può condurre ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina, legata ad una riduzione della sua clearance.
A scopo precauzionale il paziente dovrebbe perciò essere controllato per rilevare l’eventuale comparsa di sintomi di sovradosaggio di digossina e, se necessario, per aggiustare il dosaggio di digossina sulla base dei suoi livelli plasmatici.
Chinidina
In singoli casi durante la contemporanea somministrazione di nifedipina e chinidina sono stati osservati livelli ridotti di chinidina oppure, dopo sospensione di nifedipina, un netto aumento dei livelli plasmatici di chinidina. Per questa ragione, qualora la nifedipina sia impiegata contemporaneamente o venga sospesa, si raccomanda di mantenere controllata la concentrazione di chinidina e, se necessario, di aggiustarne il dosaggio. Da alcuni autori vengono segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina a seguito di somministrazione contemporanea dei due farmaci, mentre altri non hanno osservato variazioni nella farmacocinetica della nifedipina.
Perciò la pressione arteriosa va attentamente controllata qualora la chinidina venga ad essere associata ad una preesistente terapia con nifedipina: se necessario, il dosaggio della nifedipina va ridotto.
Il tacrolimus viene metabolizzato attraverso il sistema del citocromo P450 3A4. Dati di recente pubblicazione indicano come, in singoli casi, il dosaggio di tacrolimus possa essere ridotto quando esso sia somministrato contemporaneamente alla nifedipina. Comunque, qualora vengano somministrati in associazione, devono essere controllate le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus considerando, se necessario, la riduzione del dosaggio di tacrolimus.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il sistema del citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e nifedipina produce un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina e ne prolunga l’azione a causa di un ridotto metabolismo di primo passaggio o una diminuzione della clearance. Di conseguenza l’effetto antiipertensivo può risultare aumentato. In caso di consumo regolare di succo di pompelmo, questo effetto può durare fino a oltre 3 giorni dall’ultima assunzione.
Pertanto, il consumo di pompelmo/succo di pompelmo dev’essere evitato durante il trattamento con nifedipina (vedere paragrafo 4.2).
Interazioni che sono state escluse
Non sono stati dimostrati effetti sulla farmacocinetica della nifedipina quando somministrata contemporaneamente a: acido acetilsalicilico (per l’acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg non viene modificata l’azione sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento), benazepril, doxazosin, orlistat, pantoprazolo, ranitidina, talinololo e triamterene idroclorotiazide.
Non sono stati dimostrati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della nifedipina quando somministrata contemporaneamente ad omeprazolo o rosiglitazone.
Ajmalina
La concomitante somministrazione di nifedipina ed ajmalina non ha effetto sul metabolismo dell’ajmalina.
Debrisochina
La concomitante somministrazione di nifedipina e debrisochina non ha effetto sul metabolismo della debrisochina.
Candesartan cilexetil
La concomitante somministrazione di nifedipina e candesartan cilexetil non ha effetto sulla farmacocinetica dei due farmaci.
La concomitante somministrazione di nifedipina e irbesartan non ha effetto sulla farmacocinetica dell’irbesartan.
Altre forme di interazione
La valutazione dei valori urinari dell’acido vanilil-mandelico effettuata con il metodo spettrofotometrico, in presenza di nifedipina, può evidenziare falsi incrementi dell’acido stesso.
Tali valori non vengono, invece, modificati utilizzando il metodo HPLC.
04.6 Gravidanza e allattamento
La nifedipina è controindicata in corso di gravidanza.
La nifedipina non deve essere somministrata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano un trattamento con nifedipina. La nifedipina deve essere riservata solo a donne con grave ipertensione che non rispondono alla terapia standard (vedere paragrafo 4.4).
Non esistono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.
È stato osservato edema polmonare acuto con la somministrazione di farmaci calcio-antagonisti, tra cui nifedipina, come agenti tocolitici durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in casi di gravidanza multipla (gemellare o plurigemellare), per via endovenosa e/o in associazione a beta-2 agonisti.
Le informazioni disponibili sono inadeguate ad escludere effetti avversi del farmaco sul nascituro e sul neonato.
Dall’evidenza clinica disponibile non è stato identificato uno specifico rischio prenatale. Tuttavia, sono stati segnalati aumento dei casi di asfissia perinatale, di parto cesareo cosi come di prematurità e di ritardo della crescita intrauterina. Non è chiaro se queste segnalazioni siano dovute all’ipertensione di base, al suo trattamento o ad uno specifico effetto del farmaco.
In studi su animali la nifedipina si è dimostrata in grado di provocare embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità.
La nifedipina si è dimostrata in grado di provocare effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio, comprese le anomalie digitali, malformazioni delle estremità, palatoschisi, schisi sternale, malformazioni costali.. Le anomalie digitali e le malformazioni delle estremità sono, verosimilmente, il risultato della compromissione del flusso ematico uterino. La somministrazione del principio attivo ha comportato una varietà di effetti tossici a carico dell’embrione, della placenta e del feto come scarso sviluppo fetale (ratto, topo, coniglio), ridotte dimensioni placentari ed ipotrofia dei villi coriali (scimmia), morte degli embrioni e dei feti (ratto, topo, coniglio) e prolungamento della gestazione/ridotta sopravvivenza neonatale (ratto; non valutati in altre specie). Tutti i dosaggi associati ad effetti teratogeni, embriotossici e fetotossici erano tossici per l’organismo materno e, comunque, risultavano di molte volte superiori la posologia massima indicata per l’impiego umano.
Allattamento
La nifedipina viene escreta nel latte materno.
Poiché non esistono dati sui possibili effetti sul neonato, qualora dovesse rendersi necessario un trattamento con nifedipina durante questo periodo l’allattamento dovrebbe essere interrotto.
La concentrazione di nifedipina nel latte è quasi comparabile alla concentrazione sierica della madre. Per le formulazioni a rilascio immediato, si raccomanda di ritardare l’allattamento al seno o
l’estrazione del latte da 3 a 4 ore dopo la somministrazione del medicinale per diminuire l’esposizione alla nifedipina del neonato (vedere paragrafo 4.4).
Fertilità
In singoli casi di fecondazione in vitro i calcio-antagonisti come la nifedipina sono stati associati ad alterazioni biochimiche reversibili in corrispondenza della parte apicale dello spermatozoo, con possibile alterazione funzionale dello sperma. Nei casi di ripetuto insuccesso della fecondazione in vitro, non riconducibili ad altri motivi, i calcio-antagonisti come la nifedipina dovrebbero essere considerati come possibile causa.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Le reazioni al farmaco, che variano in intensità da individuo ad individuo, possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò vale particolarmente all’inizio del trattamento, al cambio del farmaco ed in relazione all’assunzione di bevande alcoliche.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati della nifedipina sono, in genere, transitori e di lieve entità e sono da attribuire alla sua azione vasodilatatrice; raramente si rende necessario ricorrere alla sospensione del trattamento o ad un adeguamento posologico.
Vengono elencate di seguito le reazioni avverse al farmaco (ADRs) segnalate nel corso degli studi clinici condotti con nifedipina verso placebo, e classificate secondo le categorie di frequenza CIOMS III (dati tratti dal database di studi clinici: nifedipina n = 2.661; placebo n = 1.486; status: 22 febbraio 2006 – e dati tratti dallo studio ACTION: nifedipina n = 3.825; placebo n = 3.840):
Le reazioni avverse classificate come "comuni" sono state osservate con una frequenza inferiore al 3%, con l’eccezione dell’edema (9,9%) e della cefalea (3,9%).
Le frequenze delle reazioni avverse segnalate con i prodotti a base di nifedipina sono riassunte nella tabella seguente. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è stato possibile definire la frequenza, sono riportate sotto "Non nota".
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Agranulocitosi, leucopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazione allergica, edema allergico/ angioedema (incl. edema laringeo, potenzialmente pericoloso per la vita) |
Prurito, orticaria, eruzione cutanea | Reazione anafilattica/ anafilattoide | |
| Disturbi psichiatrici | Reazioni ansiose, disturbi del sonno, irritabilità | |||
| Disturbi del metabolismo e della | Iperglicemia |
| nutrizione | ||||
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Vertigine, emicrania, capogiro, tremore | Parestesia/ disestesia | Ipoestesia, sonnolenza |
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi | Dolore oculare | ||
| Patologie cardiache | Tachicardia, palpitazioni | Dolore toracico (Angina pectoris) | ||
| Patologie vascolari | Edema, vasodilatazione (arrossamento, vampate di calore) | Ipotensione, sincope | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi, congestione nasale | Dispnea Edema polmonare* | ||
| Patologie gastrointestinali | Costipazione | Dolore gastrointestinale e addominale, nausea, dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci, diarrea | Iperplasia gengivale, disturbi gastroenterici (sensazione di ingombro gastro- enterico) | Vomito, insufficienza dello sfintere gastroesofageo |
| Patologie epatobiliari | Incremento transitorio degli enzimi epatici | Alterazione degli indici di funzionalità epatica (aumento della transaminasi, colestasi intraepatica) | Ittero | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema, esantema | Necrolisi epidermica tossica, reazione fotoallergica, porpora palpabile | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari, gonfiore articolare | Artralgia, mialgia | ||
| Patologie renali e urinarie | Poliuria, disuria | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sensazione di malessere, astenia (stanchezza) | Dolore aspecifico, brividi |
*sono stati segnalati casi nell’impiego come farmaco tocolitico in gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
Nei pazienti dializzati con ipertensione maligna ed ipovolemia si può verificare una importante caduta dei valori pressori a causa della vasodilatazione periferica.
Effetti indesiderati che si possono manifestare in casi sporadici (frequenza d’incidenza ≤ 0,01%) sono: ginecomastia, eritromelalgia, dermatite esfoliativa.
Sono stati, occasionalmente, segnalati anche: anemia, trombocitopenia, epatite, aumento della fosfatasi alcalina o LDH, disturbi della sfera sessuale, pirosi gastrica, crampi intestinali, insonnia, mal di gola, tosse, asma, rigidità ed infiammazioni articolari, sudorazione, febbre.
Altre formulazioni di nifedipina: reazione allergica (reazione anafilattica).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
Sintomatologia
Nei casi di grave intossicazione da nifedipina sono stati osservati i seguenti sintomi: disturbi della coscienza fino al coma, calo della pressione arteriosa, alterazioni del ritmo cardiaco di tipo tachi/bradicardico, iperglicemia, acidosi metabolica, ipossia, shock cardiogeno con edema polmonare.
Trattamento del sovradosaggio
Per quanto riguarda il trattamento hanno la priorità l’eliminazione della sostanza attiva e la stabilizzazione delle condizioni cardiovascolari.
Dopo ingestione orale è indicata una accurata lavanda gastrica associata, se necessario, ad irrigazione del piccolo intestino.
Particolarmente nei casi di intossicazione con le formulazioni di nifedipina a lento rilascio, come Nifedipina Mylan Generics, l’eliminazione deve essere la più completa possibile, compreso l’intestino tenue, al fine di prevenire l’assorbimento del principio attivo.
L’emodialisi è inutile in quanto la nifedipina non è dializzabile, ma è consigliabile la plasmaferesi (per l’elevato legame proteico ed il relativamente basso volume di distribuzione).
I disturbi bradicardici del ritmo cardiaco possono essere trattati sintomaticamente con β- simpaticomimetici mentre per le alterazioni di questo tipo pericolose per la vita dev’essere preso in considerazione l’impiego di un pacemaker temporaneo.
L’ipotensione come risultato dello shock cardiogeno e della vasodilatazione arteriosa può essere trattata con il calcio (10-20 ml di soluzione di calcio gluconato al 10% da somministrarsi lentamente per via endovenosa, eventualmente da ripetersi). Come risultato, la calcemia può raggiungere i valori alti della norma o superarli di poco.
Qualora l’effetto del calcio sulla pressione sanguigna dovesse rivelarsi insufficiente dovranno essere somministrati anche dei vasocostrittori simpaticomimetici, quali la dopamina o la noradrenalina, il cui dosaggio dovrà essere determinato esclusivamente dal risultato ottenuto.
Infusioni di liquidi o plasma expanders andranno effettuate con cautela a causa del rischio di sovraccaricare il cuore.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Calcio-antagonisti. Derivati diidropiridinici. Codice ATC: C08CA05
La nifedipina è un calcio-antagonista del gruppo 1,4 diidropiridinico. I calcio-antagonisti riducono l’afflusso intracellulare transmembrana del calcio che si verifica attraverso i canali lenti del calcio. La nifedipina agisce particolarmente sulle cellule miocardiche e su quelle muscolari delle arterie coronarie e dei vasi periferici di resistenza.
A livello cardiaco la nifedipina dilata le arterie coronarie, in particolare i grandi vasi di conduttanza, ed anche i segmenti di parete libera da patologia nelle zone parzialmente stenotiche. Inoltre la nifedipina riduce il tono della muscolatura liscia vasale allo stesso livello prevenendone il vasospasmo. Il risultato finale di queste azioni è un incremento del flusso ematico post-stenotico e conseguentemente un aumento dell’apporto di ossigeno. Contemporaneamente a ciò la nifedipina riduce la richiesta miocardica di ossigeno riducendo le resistenze periferiche (post-carico). In terapia cronica, a lungo termine, la nifedipina è anche in grado di prevenire lo sviluppo di nuove lesioni aterosclerotiche a livello coronarico.
La nifedipina riduce il tono della muscolatura liscia arteriolare, pertanto, riducendo le resistenze periferiche aumentate, è in grado di abbassare la pressione arteriosa. All’inizio della terapia con nifedipina si può verificare un transitorio incremento riflesso della frequenza cardiaca e quindi della portata cardiaca. Comunque questo incremento non è tale da compensare la vasodilatazione. Inoltre la nifedipina provoca un aumento della escrezione renale di acqua e sodio sia nel trattamento a breve termine che in quello a lungo termine. L’effetto ipotensivo della nifedipina è particolarmente pronunciato nei pazienti ipertesi.
Popolazione pediatrica
Sono disponibili informazioni limitate sulla comparazione tra nifedipina e altri antipertensivi sia per l’ipertensione acuta che quella a lungo termine con differenti formulazioni in differenti dosaggi. Gli effetti antipertensivi della nifedipina sono stati dimostrati, ma le raccomandazioni sulla dose, la sicurezza a lungo termine e l’effetto sul risultato cardiovascolare rimangono non stabilite. Le forme a dosaggio pediatrico sono mancanti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale la nifedipina viene immediatamente e quasi completamente assorbita. La disponibilità sistemica della nifedipina somministrata per via orale è del 45-56% a causa dell’effetto del primo passaggio. Le massime concentrazioni plasmatiche e sieriche vengono raggiunte tra 1,5 e 4,2 ore con nifedipina compresse a rilascio modificato.
La contemporanea ingestione di alimenti provoca un ritardo, ma non riduce l’assorbimento.
La seguente tabella mostra le concentrazioni plasmatiche al picco (Cmax) ed i tempi corrispondenti (Tmax) di nifedipina compresse a rilascio modificato.
| Dose | Cmax (g/l) | Tmax (h) |
|---|---|---|
| 20 mg | 26-77 | 1,5-4,2 |
Distribuzione
La nifedipina si lega per il 95% alle proteine plasmatiche (albumina). L’emivita di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stata determinata essere di 5-6 minuti.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione orale la nifedipina viene metabolizzata a livello della parete intestinale o del fegato principalmente attraverso un processo ossidativo. I metaboliti ossidativi non presentano attività farmacologica.
La via di escrezione fondamentale della nifedipina nella forma ossidata è quella renale, solo il 5- 15% viene escreto attraverso la bile con le feci. Il farmaco non metabolizzato si ritrova in tracce (meno dello 0,1%) nelle urine.
Eliminazione
L’emivita terminale di eliminazione è di 6-11 ore (compresse a rilascio modificato) a causa dell’assorbimento ritardato. Non è stato riscontrato alcun accumulo della sostanza, alla posologia usuale, durante il trattamento prolungato. In caso di insufficienza renale non sono state rilevata sostanziali modificazioni rispetto ai volontari sani.
In uno studio di confronto tra la farmacocinetica della nifedipina in pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B) e pazienti con funzionalità epatica normale, in cui è stata somministrata una singola dose orale di nifedipina / candesartan in combinazione a dose fissa (30 mg nifedipina a rilascio modificato + 8 mg candesartan cilexetil) la clearance della nifedipina somministrata per via orale risultava ridotta in media del 48% (Child Pugh A) e 72% (Child Pugh B). Di conseguenza l’AUC e la mCmax della nifedipina risultavano aumentate in media rispettivamente del 93% e 64% (Child Pugh A) e del 253% e 171% (Child Pugh B) in confronto con pazienti con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica della nifedipina non è stata studiata in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di
safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Tossicità acuta: la tossicità acuta è stata indagata in varie specie animali ed i risultati sono elencati in particolare nella tabella seguente:
|
Dose letale50 (LD50) (mg/kg) Orale |
Endovenosa | |
|---|---|---|
| Topo | 494 (421-572)* | 4,2 (3,8-4,6)* |
| Ratto | 1022 (950-1087)* | 15,5 (13,7-17,5)* |
| Coniglio | 250-500 | 2-3 |
| Gatto | Circa 100 | 0,5-8 |
| Cane | >250 | 2-3 |
| *Intervallo di confidenza 95% |
Tossicità subacuta e subcronica: la somministrazione orale giornaliera a ratti (50 mg/kg di peso) ed a cani (100 mg/kg di peso) per periodi rispettivamente di 13 e 4 settimane è stata tollerata senza la comparsa di effetti tossici.
In somministrazione parenterale (endovenosa) i cani hanno tollerato fino a 0,1 mg/kg di peso al di per 6 giorni senza danni. La somministrazione endovenosa giornaliera di 2,5 mg/kg di peso per un periodo di 3 settimane è stata tollerata dai ratti senza la comparsa di segni di danno d’organo.
Tossicità cronica: i cani hanno tollerato fino a 100 mg/kg di peso al di, somministrate per os per un periodo di un anno, senza presentare effetti tossici. Nei ratti sono comparsi effetti tossici con concentrazioni superiori ai 100 ppm nel cibo (circa 5-7 mg/kg di peso corporeo).
Cancerogenesi: uno studio a lungo termine sui ratti (2 anni) non ha fornito evidenze di alcun effetto cancerogeno della nifedipina.
Mutagenicità: per valutare l’effetto mutageno sono stati eseguiti sul topo il test di Ames, il test della dominanza letale ed il test del micronucleo. Non è stato possibile evidenziare alcun effetto mutageno della nifedipina.
Tossicologia della riproduzione: è stato dimostrato che la nifedipina ha un effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio con varie espressioni tra le quali anomalie digitali. Le anomalie digitali sono probabilmente il risultato di una compromissione del flusso ematico uterino. La somministrazione di nifedipina si è associata a vari effetti tossici su embrione, placenta e feto, tra essi feti poco sviluppati (in ratto, topo, coniglio), placenta piccola a villi coriali ipoplasici (nella scimmia), morte embrionale e fetale (in ratto, topo e coniglio) ed allungamento della gestazione/ridotta sopravvivenza dei neonati (nel ratto, non valutata in altre specie). Tutte le dosi associate ad effetti teratogeni o tossici su embrione e feto negli animali erano tossiche per la madre e di parecchio superiori alla massima dose consigliata nell’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cellulosa microcristallina, amido di mais, lattosio monoidrato, polisorbato 80, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 4000, titanio biossido (E 171), ferro ossido rosso (E 172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
A confezionamento integro: 3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
La nifedipina, sostanza fotosensibile, è sostanzialmente protetta dalla luce mediante filmatura e utilizzo di blister colorato. Si consiglia tuttavia di non esporre a lungo le compresse alla luce solare diretta.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC ambra termosaldato su foglio di alluminio laccato. Confezione: 50 compresse a rilascio prolungato.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La sostanza attiva nifedipina è altamente fotosensibile. Pertanto le compresse rivestite da pellicola non devono essere rotte, poiché altrimenti la protezione dalla luce garantita dal rivestimento pigmentato non sarà più garantita.
La sostanza attiva fotosensibile contenuta nelle compresse rivestite da pellicola è protetta dalla luce sia all’interno che all’esterno della confezione. Ciò nonostante le compresse dovranno essere tolte dalla confezione solo immediatamente prima dell’assunzione.
Le compresse non dovranno essere utilizzate dopo la data di scadenza.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
“20 mg compresse a rilascio prolungato” 50 compresse AIC n. 033026030
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
06/03/2001
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/03/2021