Nimotop Per Inf 10 mg 50 Ml Def
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Nimotop Per Inf 10 mg 50 Ml Def: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
NIMOTOP 10 mg/50 mL soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 flacone da 50 mL di Nimotop soluzione per infusione contiene: nimodipina 10 mg in 50 mL di solvente alcolico
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione limpida
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Profilassi e trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Popolazioni speciali
La sicurezza e l’efficacia di Nimotop in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita.
Modo di somministrazione
Nimotop soluzione per infusione endovenosa continua va somministrata lentamente attraverso un catetere centrale, mediante una pompa per infusione e tramite valvola di regolazione a tre vie, insieme a soluzione di glucosio 5%, cloruro di sodio allo 0,9%, soluzione di Ringer lattato, soluzione di Ringer lattato con magnesio, destrano 40 oppure HAES (soluzione al 6% di amido poli-ossi-2- idrossietilico) in proporzione di circa 1:4 (Nimotop soluzione per infusione: co-infusione). Anche mannitolo, albumina umana o sangue intero sono adatti per la co-infusione.
Si raccomanda di proseguire l’infusione anche in corso di anestesia e durante intervento chirurgico e l’angiografia.
Poiché il principio attivo di Nimotop soluzione per infusione viene assorbito dal cloruro di polivinile (PVC), vanno impiegati soltanto tubi deflussori di polietilene (PE).
Nimotop soluzione per infusione non deve essere mescolata con altri farmaci o aggiunta nel contenitore della soluzione di co-infusione.
La valvola di regolazione a tre vie dev’essere usata per connettere il tubo in polietilene di Nimotop soluzione per infusione con il tubo di co-infusione ed il catetere centrale.
Posologia
Salvo diversa prescrizione medica, si consigliano i seguenti dosaggi.
– Infusione endovenosa continua –
Iniziare il trattamento, per la durata di 2 ore, con dosaggi non superiori a 1 mg/ora (= 5 mL di Nimotop soluzione per infusione, pari a circa 15 µg/kg/ora).
Se l’infusione è ben tollerata e, soprattutto, se non subentra un considerevole calo pressorio, il dosaggio va aumentato, dopo la seconda ora, con velocità di infusione da mantenersi entro i 2 mg/ora (= 10 mL di Nimotop soluzione per infusione, pari a circa 30 µg/kg/ ora).
Nei pazienti con peso corporeo molto inferiore a 70 kg e/o pressione arteriosa labile, si consiglia di iniziare il trattamento mediante un dosaggio di 0,5 mg (= 2,5 mL di Nimotop soluzione per infusione per ora).
In caso di comparsa di reazioni avverse, la posologia dovrebbe essere, se necessario, ridotta o il trattamento interrotto.
In presenza di gravi disturbi della funzione renale ed epatica, e particolarmente nei pazienti con cirrosi, vi può essere un’elevata biodisponibilità del composto con conseguente potenziamento degli effetti farmacodinamici desiderati e indesiderati, come ad esempio una riduzione della pressione arteriosa. In questi casi, la posologia deve essere ridotta, se necessario, sulla base dei valori di pressione arteriosa; se necessario, si dovrebbe interrompere il trattamento.
Durante il trattamento è necessario un monitoraggio emodinamico.
– Instillazione intracisternale –
Nel corso di intervento chirurgico può essere instillata in sede intracisternale una
soluzione diluita di Nimotop soluzione per infusione (1 mL di Nimotop soluzione per infusione e 19 mL di soluzione di Ringer) mantenuta a temperatura corporea e preparata
immediatamente prima dell’uso.
Questa soluzione diluita di Nimotop soluzione per infusione deve essere usata immediatamente dopo la sua preparazione.
Durata del trattamento
Nell’impiego profilattico, il trattamento per via endovenosa deve essere iniziato non più tardi di 4 giorni dopo l’evento emorragico e va protratto per il periodo in cui il paziente è esposto al maggior rischio di sviluppare vasospasmo, cioè fino al 10°-14° giorno successivo all’emorragia subaracnoidea.
Se il paziente viene sottoposto ad intervento per la chiusura chirurgica della fonte di
emorragia in corso di trattamento profilattico o terapeutico con Nimotop soluzione per
infusione, è opportuno proseguire la somministrazione endovenosa del preparato
almeno nei primi 5 giorni successivi all’operazione.
Terminato il trattamento parenterale, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale e per circa 7 giorni (60 mg – 2 compresse da 30 mg – 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore).
Nell’impiego terapeutico, in presenza di disturbi neurologici ischemici già instaurati e determinati dal vasospasmo secondario ad emorragia subaracnoidea, il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile e proseguito per un minimo di 5 giorni ed un massimo di 14 giorni.
Successivamente, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale e per circa 7 giorni, alla dose di 60 mg (2 compresse da 30 mg) 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore.
Se il paziente viene sottoposto ad intervento per la chiusura chirurgica della fonte di emorragia in corso di trattamento profilattico o terapeutico con Nimotop soluzione per infusione, è opportuno proseguire la somministrazione endovenosa del preparato almeno nei primi 5 giorni successivi all’operazione.
04.3 Controindicazioni
Nimotop soluzione per infusione non deve essere usato in casi di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sensibilità alla luce della nimodipina: vedere paragrafo 6.2.
Anche se non vi sono evidenze che il trattamento con Nimotop soluzione per infusione sia associato ad un aumento della pressione endocranica, si raccomanda un attento controllo nei casi di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale indotti da emorragia subaracnoidea (aSAH) od in condizioni caratterizzate da un aumento del contenuto di acqua nel tessuto cerebrale (edema cerebrale generalizzato).
Nimotop soluzione per infusione deve essere usato con cautela in pazienti ipotesi (pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mmHg).
Nei pazienti con angina instabile o nelle prime 4 settimane dopo un infarto acuto del miocardio il medico deve valutare il rischio potenziale (ridotta perfusione coronarica ed ischemia del miocardio) in relazione al beneficio atteso (miglioramento della perfusione cerebrale).
Nimotop soluzione per infusione contiene il 23,7 vol% di etanolo, che equivale fino a 50 g per dose giornaliera (250 ml). Questo aspetto può essere dannoso per quelle persone che soffrono di alcolismo o che soffrono di una compromissione del metabolismo dell’alcol, e deve essere preso in considerazione anche nelle donne in stato di gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, come pazienti con malattie epatiche o
epilessia. La quantità di alcol in questa specialità medicinale può alterare l’effetto di altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).
Questo medicinale contiene 1 mmol (23 mg) di sodio nel flacone da 50 ml. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Il trattamento concomitante con farmaci potenzialmente nefrotossici (es. aminoglucosidi, cefalosporine, furosemide) può causare un deterioramento della funzionalità renale.
Ciò può verificarsi anche in pazienti con ridotta funzionalità renale.
In questi casi si raccomanda di sorvegliare attentamente la funzionalità renale.
In caso di peggioramento, va considerata l’eventualità di sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.5)
La presenza di gravi disturbi della funzione epatica, e particolarmente la cirrosi, può rendere i pazienti in generale più sensibili rispetto agli effetti farmacodinamici del composto, come ad esempio una riduzione della pressione arteriosa. In questi casi, la posologia deve essere ridotta, se necessario, sulla base dei valori di pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
– Attenzione: la nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale che del fegato. I farmaci sia inibitori (ad es. antibiotici macrolidi, gli inibitori della proteasi anti-HIV , gli antimicotici azolici e nefazodone) che induttori di questo sistema enzimatico possono modificare l’effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina.
Effetto di altri farmaci sulla nimodipina
La contemporanea somministrazione di nimodipina con l’antidepressivo fluoxetina allo stato stazionario ha condotto ad un aumento del 50% circa dei livelli plasmatici di nimodipina. La concentrazione della fluoxetina è diminuita in modo marcato, mentre
la concentrazione del suo metabolita attivo, norfluoxetina, non è stata influenzata.
L’assunzione contemporanea di nimodipina e nortriptilina allo stato stazionario ha condotto ad un modesto decremento nella concentrazione della nimodipina senza influenzare i livelli plasmatici della nortriptilina.
Il trattamento concomitante con cimetidina o acido valproico può condurre ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina.
Effetto della nimodipina su altri farmaci
Farmaci antiipertensivi
Nimodipina può aumentare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci somministrati contemporaneamente, come:
Diuretici,
Beta-bloccanti,
ACE Inibitori,
A1-antagonisti,
Altri calcio-antagonisti,
-bloccanti,
inibitori PDE5,
-metil-dopa.
Tuttavia, se l’associazione è ritenuta indispensabile, il paziente deve essere sottoposto ad accurata sorveglianza.
La somministrazione concomitante di beta-bloccanti per via endovenosa può
inoltre causare un’intensificazione reciproca dell’effetto inotropo negativo ed eventualmente un’insufficienza cardiaca.
(es.
Il trattamento concomitante con farmaci potenzialmente nefrotossici
aminoglucosidi, cefalosporine, furosemide) può causare un
deterioramento della funzionalità renale.
Ciò può verificarsi anche in pazienti con funzionalità renale già compromessa.
In questi casi si raccomanda di sorvegliare attentamente la funzionalità renale.
In caso di peggioramento, va considerata l’eventualità di sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio sulle scimmie, la somministrazione endovenosa contemporanea del farmaco anti-HIV zidovudina e nimodipina in bolo ha dimostrato un aumento significativo della AUC della zidovudina, mentre il suo volume di distribuzione e la clearance sono risultate significativamente ridotte.
Altre forme di interazione
Dato il contenuto alcolico di Nimotop soluzione per infusione (23,7 vol.-% di alcol), devono essere tenute in considerazione le interazioni con farmaci incompatibili con l’alcol (vedere paragrafo 4.4).
Casi in cui non si è evidenziata un’interazione
La contemporanea somministrazione di nimodipina allo stato stazionario in pazienti in trattamento individuale a lungo termine con aloperidolo non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.
La somministrazione concomitante di nimodipina orale e diazepam, digossina, glibenclamide, indometacina, ranitidina e warfarina non ha evidenziato alcuna potenziale interazione reciproca.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono studi controllati adeguati sulle donne in gravidanza. Qualora si ritenga necessario somministrare Nimotop soluzione per infusione in gravidanza, occorre considerare attentamente i benefici attesi ed i rischi potenziali in rapporto alla gravità del quadro clinico.
Allattamento
E’ stato evidenziato che la nimodipina ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno in una concentrazione dello stesso ordine di grandezza di quella presente nel plasma materno. Si consiglia alle madri di non allattare durante l’assunzione del medicinale.
Fertilità
In singoli casi di fertilizzazione in-vitro, i calcio-antagonisti sono stati associati con cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi, con possibile conseguente compromissione della funzionalità spermatica. La rilevanza di questo risultato non è nota nel trattamento a breve termine.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
In linea di principio la capacità di guidare veicoli o di impiego di macchinari può essere compromessa in relazione della possibile comparsa di capogiri.
Questa influenza è di scarsa importanza nel caso di somministrazione di nimodipina soluzione per infusione.
04.8 Effetti indesiderati
Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse da farmaco segnalate con nimodipina negli studi clinici con nimodipina sull’indicazione “Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale indotti da emorragia subaracnoidea”, ordinate in base alle categorie di frequenza secondo CIOMS III ”, negli studi controllati verso placebo 703 pazienti sono stati trattati con nimodipina e 692 con placebo, negli studi non controllati 2.496 pazienti sono stati trattati con nimodipina. Status 31 agosto 2005).
All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono cosi definite: molto comune ( ≥ 1/10), comune (≥ 1/1.00, < 1/10),
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1,000),
molto raro (< 1/10.000).
Tabella 1: reazioni avverse al farmaco
|
Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) |
Non comune | Raro |
|---|---|---|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Trombocitopenia | |
|
Disturbi del sistema immunitario |
Reazione allergica Eruzione cutanea |
|
|
Patologie del sistema nervoso |
Cefalea | |
| Patologie cardiache | Tachicardia | Bradicardia |
|
Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) |
Non comune | Raro |
|---|---|---|
| Patologie vascolari |
Ipotensione Vasodilatazione |
|
|
Patologie gastrointestinali |
Nausea | Ileo |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Reazioni nella sede di iniezione e di infusione (Trombo-)flebite nella sede di infusione |
|
| Patologie epatobiliari |
Aumento transitorio degli enzimi epatici |
Altri: vertigini, aumento dell’azotemia e/o della creatininemia, extrasistoli, sudorazioni, dolori addominali, dolori in sede toracica
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi da intossicazione
Sintomi di sovradosaggio acuto che devono essere considerati sono: marcata ipotensione, tachicardia o bradicardia; disturbi gastrointestinali e nausea.
Trattamento dell’intossicazione
In caso di sovradosaggio acuto, si deve sospendere immediatamente la somministrazione di nimodipina. Le misure di emergenza devono
essere dirette ad eliminare i sintomi. Se la sostanza è stata assunta oralmente, quale misura di emergenza può essere considerata la lavanda gastrica con aggiunta di carbone attivo.
In caso di ipotensione grave possono essere somministrate dopamina o noradrenalina per via endovenosa.
Dal momento che non è noto alcun antidoto specifico, il trattamento degli eventi avversi deve essere diretto ad eliminare i sintomi principali.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
La nimodipina è un calcio antagonista appartenente alla classe delle 1,4 diidropiridine, che differisce dagli altri calcio antagonisti per la sua spiccata selettività di azione a livello del distretto cerebrale. Le sue proprietà terapeutiche sono legate alla capacità di inibire la contrazione della cellula muscolare liscia indotta dai calcio-ioni.
Con l’impiego di nimodipina possono essere prevenute o risolte le vasocostrizioni indotte in vitro tramite differenti sostanze vasoattive (quali serotonina, prostaglandine, istamina) e le vasocostrizioni causate dal sangue o dai suoi prodotti di degradazione. Nimodipina esercita inoltre effetti neuro- e psicofarmacologici.
Ricerche condotte in pazienti affetti da disturbi cerebrovascolari acuti, hanno permesso di evidenziare che la nimodipina dilata i vasi cerebrali ed incrementa il flusso ematico cerebrale, il quale risulta di norma più consistentemente incrementato nei distretti cerebrali lesi ed ipoperfusi, che non nelle aree sane.
Il miglioramento è significativo solo nei pazienti con vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea.
Con l’impiego di nimodipina si ottiene una significativa riduzione dei deficit neurologici ischemici e della mortalità a seguito di vasospasmo da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.
La nimodipina, grazie alla citata affinità elettiva per le arterie cerebrali, aumenta il flusso ematico cerebrale senza modificare significativamente la pressione arteriosa
sistemica, la frequenza cardiaca e la circolazione periferica. Concentrazioni di nimodipina sino a 12,5 ng/mL sono state rilevate nel fluido cerebrospinale di pazienti trattati per emorragia subaracnoidea.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La nimodipina, somministrata per os è praticamente completamente assorbita.
La sostanza attiva immodificata ed i suoi metaboliti legati al fenomeno di “primo passaggio” sono rilevabili nel plasma già 10-15 minuti dopo l’ingestione della compressa.
In seguito a somministrazione orale di dosi multiple (3 x 30 mg/die), vengono raggiunti in soggetti anziani picchi di concentrazione plasmatica (Cmax ) di 7,3-43,2 ng/mL dopo 0,6-1,6 h (tmax).
Dosi singole di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani danno rispettivamente una concentrazione plasmatica media di 16 8 ng/mL e 31 12 ng/mL.
La concentrazione plasmatica e l’area sotto la curva aumentano in misura proporzionale alla dose, sino alla più alta dose testata (90 mg). Usando un’infusione continua di 0,03 mg/kg/h, si raggiungono concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 17,6 – 26,6 ng/mL. Dopo iniezione in bolo le concentrazioni plasmatiche di nimodipina scendono in maniera bifasica con emivita di 5 – 10 minuti e circa 60 minuti. Il volume di distribuzione (Vss, modello a due compartimenti) calcolato per la somministrazione e.v. è di 0,9 – 1,6 l/kg di peso corporeo. La clearance totale è di 0,6 – 1,9 l/h/kg.
Legame alle proteine e distribuzione
La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche al 97-99%.
In esperimenti su animali la [14C] nimodipina ha oltrepassato la barriera placentare. E’ probabile che la stessa cosa avvenga nell’uomo, anche se mancano evidenze sperimentali. Nel latte dei ratti la nimodipina e/o i suoi metaboliti sono stati riscontrati a concentrazioni molto più alte di quelle del plasma materno. Nel latte umano le concentrazioni di farmaco immodificato sono risultate dello stesso ordine di grandezza di quelle presenti nel corrispondente plasma materno.
Dopo somministrazione orale ed e.v. le concentrazioni di nimodipina nel liquor cerebro-spinale sono circa lo 0,5% di quelle misurate nel plasma.
Questa quota corrisponde grosso modo alla concentrazione di nimodipina libera nel plasma.
Metabolismo, eliminazione ed escrezione
Nimodipina è metabolizzata attraverso il sistema del citocroma P450 3A4, principalmente mediante la deidrogenazione dell’anello diidropiridinico e la deesterificazione ossidativa. Importanti tappe metaboliche successive sono l’idrossilazione dei gruppi 2 e 6 etilici e la glucuronidazione.
I tre principali metaboliti plasmatici mostrano un’attività residua scarsa o nulla.
Non si conoscono effetti d’induzione o inibizione degli enzimi epatici. Nell’uomo i metaboliti sono escreti circa al 50% per via renale ed il 30% per quella biliare.
Le cinetiche di eliminazione sono lineari. L’emivita della nimodipina è
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compresa fra 1,1 e 1,7 h. L’emivita terminale di 5-10 h non è rilevante ai fini della determinazione dell’intervallo fra le dosi.
Curve della concentrazione plasmatica media dopo somministrazione di 30 mg di nimodipina in compresse, e infusione e.v. di 0,015 mg/kg per 1 h (n=24 volontari).
Biodisponibilità
A causa del cospicuo effetto di “primo passaggio” (circa 85-95%), la biodisponibilità assoluta è del 5-15%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati preclinici basati su studi convenzionali a dosi singole e ripetute non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in riferimento a tossicità, genotossicità, carcinogenesi e fertilità sia maschile che femminile. In ratti in gravidanza, dosi uguali o maggiori di 30 mg/kg/die inibivano la crescita fetale causando una diminuzione del peso del feto. Una dose di 100 mg/kg/die risultava letale per il feto. Non si è avuta evidenza di teratogenicità. In conigli non si sono osservate embriotossicità e teratogenicità fino ad una dose di 10 mg/kg/die. In uno studio peri- postnatale nei ratti, sono stati osservati a dosi uguali o maggiori di 10 mg/kg/die mortalità e ritardo nello sviluppo fisico. Questi risultati non sono stati confermati dagli studi successivi.
Tabella 2: Tossicità acuta
| Specie animale | sess o |
Via di somministrazion e |
DL50 (mg/kg) |
Intervallo di confidenza per p 0,05 |
|---|---|---|---|---|
| topo | M | per os | 3562 | (2746-4417) |
| topo | M | e.v. | 33 | (28-38) |
| ratto | M | Per os | 6599 | (5118-10003) |
| ratto | M | e.v. | 16 | (14-18) |
| Specie animale | sess o |
Via di somministrazion e |
DL50 (mg/kg) |
Intervallo di confidenza per p 0,05 |
|---|---|---|---|---|
| coniglio | F | Per os |
Approx.50
00 |
|
| coniglio | F | e.v. | Approx.2,5 | |
| cane |
M – F |
Per os |
tra 1000 e 2000 |
|
| cane |
M – F |
e.v. | Approx 4,5 |
La differenza tra i valori delle DL50 dopo somministrazione orale e intravenosa, indica che dopo la somministrazione orale di alte dosi, sotto forma di sospensione, l’assorbimento del principio attivo è incompleto o ritardato. Dopo somministrazione orale sintomi di avvelenamento sono stati osservati solo nei topi e nei ratti. Questi sintomi comprendono una lieve cianosi, una motilità gravemente compromessa ed una respirazione affannosa.
Dopo somministrazione endovenosa questi segni d’avvelenamento e convulsioni tonico-cloniche sono stati osservati in tutte le specie studiate.
Studi di tollerabilità sub-acuta di 3-4 settimane dopo somministrazione endovenosa
A gruppi di ratti Wistar, composti da 10 maschi e 10 femmine, è stata somministrata per tre settimane nimodipina a dosaggi di 0,06, 0,2 e 0,6 mg/kg. La sostanza veniva emulsionata in una soluzione di Cremophor al 10% ed iniettata nella vena caudale. Tutti gli animali sono sopravvissuti al periodo di trattamento senza sintomi clinici. I tests ematologici e l’analisi delle urine non hanno indicato alcun effetto tossico, sino alla dose di 0,6 mg/kg. All’autopsia, i reni dei ratti maschi erano significativamente più pesanti. Comunque, ad un’indagine istopatologica né i reni né altri organi hanno mostrato reperti patologici.
Anche la tollerabilità locale nel sito di iniezione è risultata buona. Ignorando le differenze tra i sessi, si può concludere che in ogni caso dosi sino a 0,2 mg/kg, somministrate per via endovenosa una volta al di per 3 settimane, sono state tollerate senza effetti tossici.
Uno studio di tossicità a 4 settimane nel cane ha indagato la tollerabilità sistemica e locale della somministrazione endovenosa.
Il principio attivo è stato somministrato a dosi di 0,02, 0,06 e 0,2 mg/kg in una miscela di etanolo e polietilenglicole 400.
L’esame clinico, i test di laboratorio, l’esame macroscopico ed istopatologico non hanno rilevato alcun danno causato dalla sostanza. In un altro studio sono stati somministrati per via endovenosa 150
g/kg/h di nimodipina, per 8 h al giorno per 7 volte alla settimana per 4 settimane, a 2 cani beagles maschi e 2 femmine. La sostanza era dissolta nella stessa miscela ed in bypass con una soluzione di Ringer; a 4 animali di controllo veniva somministrata solo una corrispondente
quantità della miscela di solvente. Nimodipina è stata tollerata e non sono comparsi sintomi clinici.
In un secondo studio nel cane, la somministrazione di una dose di 1,2 mg/kg/die per infusione endovenosa per 8 h al di (1,5 mL/kg/h) per 4 settimane ha causato una caduta della pressione ematica ed un aumento della frequenza cardiaca, un’ora dopo l’infusione.
I tests ematologici e biochimici e l’analisi delle urine non hanno rilevato alterazioni causate dalla sostanza in esame, e nemmeno l’esame macroscopico ed istopatologico.
Studi di tollerabilità sub-cronica
Nei cani, una somministrazione orale di 10 mg/kg causava una diminuzione del peso corporeo, oltre ad una diminuzione dell’ematocrito, dell’emoglobina e degli eritrociti. Si notava inoltre un aumento della frequenza cardiaca ed un’influenza della sostanza sulla pressione del sangue.
Studi di tollerabilità cronica
Dei ratti sono stati trattati per due anni con dosi giornaliere fino a circa
90 mg/kg/die di nimodipina, mescolata al cibo. Dosi fino a 15 mg/kg/die sono state tollerate, sia dai maschi che dalle femmine, senza alcun danno visibile. Non sono stati evidenziati effetti oncogeni della sostanza. Le stesse dosi di nimodipina sono state date a topi, mescolate al cibo, per 21 mesi. Anche in questo studio non si è evidenziata alcuna attività carcinogenetica.
In uno studio di 1 anno su cani è stata indagata la tollerabilità sistemica di dosi di nimodipina sino a 6,25 mg/kg/die. Dosi fino a 2,5 mg/kg sono risultate innocue, mentre 6,25 mg/kg hanno causato modificazioni elettrocardiografiche dovute a disturbi del flusso ematico miocardico. Comunque, a questo dosaggio non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche a livello cardiaco.
Studi di tossicologia della riproduzione Studi di fertilità nei ratti
Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la fertilità nei ratti maschi, femmine e nelle successive generazioni.
Studi di embriotossicità
La somministrazione di 10 mg/kg/die a ratte gravide durante l’embriogenesi non ha dimostrato effetti dannosi. Dosi di 30 mg/kg/die e più hanno inibito la crescita, causando una riduzione del peso fetale, ed a 100 mg/kg/die è aumentato il numero degli embrioni morti in utero. Non sono stati osservati effetti teratogeni.
Effetti teratogeni o altri effetti embriotossici non sono stati rilevati nemmeno in studi condotti sui conigli a dosi sino a 10 mg/kg/die per os.
Sviluppo perinatale e post-natale nei ratti
Sono stati effettuati studi con dosaggi fino a 30 mg/kg/die. In uno di questi, con dosi di 10 mg/kg/die ed oltre, si è osservato un aumento della mortalità peri-e post-natale, ed un ritardo nello sviluppo fisico. Queste osservazioni non hanno trovato conferma negli studi successivi.
Studi specifici di tollerabilità
Cancerogenesi
Uno studio, nel quale ratti hanno assunto nel cibo fino a 1800 ppm (circa 90 mg/kg/die) di nimodipina per due anni, non ha evidenziato un potenziale oncogeno.
Alle stesse conclusioni è giunto uno studio a lungo termine sui topi, che hanno assunto 500 mg/kg/die di nimodipina per os per 21 mesi.
Mutagenesi
Nimodipina è stata sottoposta a diversi test di mutagenesi.
I tests di induzione di mutazioni geniche e cromosomiali non hanno mostrato alcuna evidenza rilevante di effetti mutagenici.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Ogni flacone da 50 mL contiene:
etanolo 96%
macrogol 400
sodio citrato biidrato (0,1 g = 0,4 mmoli di Sodio) acido citrico anidro
acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Poichè la nimodipina viene assorbita dal cloruro di polivinile (PVC), devono essere usati solo deflussori in polietilene (PE).
La nimodipina è leggermente sensibile alla luce; bisogna evitare che durante l’uso sia esposta alla luce solare diretta.
Se ciò è inevitabile, bisogna usare siringhe e deflussori di colore nero, marrone, rosso o giallo, o ripararli con protezioni opache.
Con luce diurna diffusa o artificiale, non è necessario prendere particolari misure sino a 10 ore.
06.3 Periodo di validità
4 anni
Il periodo di validità dopo prima apertura del flacone è di 48 ore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
e Proteggere dalla luce solare diretta
06.5 Natura e contenuto della confezione
Natura del contenitore
Flacone di vetro bruno di tipo II F.U. con tappo in gomma clorobutilica laminato con fluoropolimero e ghiera di alluminio.
Astuccio contenente 1 flacone da 50 mL, un tubo deflussore in polietilene e
un foglietto illustrativo.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e/o alterazioni del colore.
L’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Per penetrare correttamente il tappo del flacone si raccomanda di utilizzare degli aghi sottili per iniezione. NON utilizzare aghi per infusione poiché, avendo diametro maggiore, possono rompere o frantumare il tappo, ed il tappo può essere spinto all’interno del flacone.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bayer S.p.A. Viale Certosa 130 – Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC 026403079
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Prima autorizzazione: 27.01.91 (in commercio dal giugno 1991)
Rinnovo autorizzazione: giugno 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/04/2021