Ossicodone
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ossicodone: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Oxicodone Accord 5 mg compresse a rilascio prolungato Oxicodone Accord 10 mg compresse a rilascio prolungato Oxicodone Accord 20 mg compresse a rilascio prolungato Oxicodone Accord 40 mg compresse a rilascio prolungato Oxicodone Accord 80 mg compresse a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Per 5 mg:
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di oxicodone cloridrato pari a 4,5 mg di oxicodone. Eccipiente con effetti noti: Le compresse a rilascio prolungato contengono un massimo di 15 mg di saccarosio.
Per 10 mg:
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 10 mg di oxicodone cloridrato pari a 9,0 mg di oxicodone. Eccipiente con effetti noti:
Le compresse a rilascio prolungato contengono un massimo di 30 mg di saccarosio.
Per 20 mg:
| Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 20 mg di oxicodone cloridrato pari a 17,9 di oxicodone. | ||
| Eccipiente con effetti noti: | ||
| Le compresse a rilascio prolungato contengono un massimo di 12 di saccarosio. | ||
Per 40 mg:
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 40 mg di oxicodone cloridrato pari a 36 mg di oxicodone. Eccipiente con effetti noti: _
Le compresse a rilascio prolungato contendono un massimo di 24 di saccarosio.
Per 80 mg:
| Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di oxicodone cloridrato pmi a 72 mg di oxicodone. | |
| Eccipiente con effetti noti: | |
| Le compresse a rilascio piolun^to contendono un massimo di 48 di saccarosio. | |
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato.
Oxicodone Accord 5 mg compresse a rilascio prolungato
Compresse di colore da bianco a biancastro, rotonde, di 5,2-5,3 mm, biconvesse.
| Oxicodone Accord 10 mg compresse a rilascio prolungato | ||
| Compresse a rilascio prolungato, di colore rosa, oblunghe, lunghe 10,3-10,4 mm e larghe 4,7-4,8 mm, | ||
| biconvesse, con linea di frattura su entrambi i lati. | ||
| La compressa può essere divisa in due metà uguali | ||
Oxicodone Accord 20 mg compresse a rilascio prolungato
Compresse a rilascio prolungato, di colore da bianco a biancastro, oblunghe, lunghe 10,3-10,4 mm e larghe 4,7-4,8 mm, biconvesse, con linea di frattura su entrambi i lati.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Oxicodone Accord 40 mg compresse a rilascio prolungato _
Compresse a rilascio prolungato, di colore rosa pallido, oblunghe, lunghe 12,4-12,5 mm e larghe 5,8-5,9 mm. biconvesse, con linea di frattura su entrambi i lati.
La compressa può essere divisa in due metà uguali. _
Oxicodone Accord 80 mg compresse a rilascio prolungato
Compresse a rilascio prolungato, di colore rosso, pblun^e, [lunghe 15,6 -15,7 mm e larghe 7,5-7,6 mm, biconvesse, con linea di frattura su entrambi i lati..^]
La compressa può essere divisa in due metà uguali]
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Dolore grave, che può essere adeguatamente gestito solo con analgesici oppioidi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio dipende dall’intensità del dolore e dalla sensibilità individuale del paziente alla terapia. Per i dosaggi non realizzabili/praticabili con questo medicinale, sono disponibili altre concentrazioni e altri medicinali.
Si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche generali:
Adulti e adolescenti (> 12 anni)
Titolazione e aggiustamento della dose
In generale, la dose iniziale per i pazienti naive agli oppioidi è di 10 mg di oxicodone cloridrato somministrato a intervalli di 12 ore. Alcuni pazienti possono beneficiare da una dose iniziale di 5 mg per minimizzare l’incidenza di reazioni avverse.
I pazienti che ricevono già gli oppioidi possono iniziare il trattamento con dosi più alte, tenendo in considerazione la loro esperienza con terapie precedenti con oppioidi.
Secondo studi clinici ben controllati, 10-13 mg di oxicodone cloridrato corrispondono a circa 20 mg di morfina solfato, entrambi nella formulazione a rilascio prolungato.
A causa delle differenze individuali nella sensibilità per oppioidi differenti, si raccomanda che i pazienti inizino la terapia in modo più conservativo con Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato dopo la conversione da altri oppioidi, con il 50-75% della dose calcolata di oxicodone.
In alcuni pazienti che assumono Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato a regime fisso è necessaria la somministrazione di analgesici a rilascio rapido come farmaco di soccorso, per controllare le esacerbazioni acute di dolore (breakthrough pain). Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato non è indicato per il trattamento del dolore acuto e/o delle esacerbazioni acute di dolore (breakthrough pain). La singola dose del farmaco di soccorso deve ammontare a 1/6 della dose giornaliera equianalgesica di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato. L’uso del farmaco di soccorso per più di due volte al giorno indica che è necessario aumentare la dose di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato. La dose non deve essere titolata più frequentemente di una volta ogni 1-2 giorni, fino a quando è stata raggiunta una somministrazione stabile due volte al giorno.
Seguendo un aumento della dose da 10 mg a 20 mg assunti ogni 12 ore, le titolazioni della dose devono essere effettuate in step di circa un terzo della dose giornaliera. L’obiettivo è un dosaggio specifico per il paziente, che, con la somministrazione due volte al giorno, fornisce un’analgesia adeguata con effetti
indesiderati tollerabili e con la minima quantità possibile di farmaco di soccorso, fintantoché è necessaria la terapia del dolore.
La distribuzione uniforme (la stessa dose al mattino e alla sera) seguendo un regime fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti. Per alcuni pazienti è probabilmente vantaggioso distribuire le dosi in modo non uniforme. In generale, deve essere selezionata la dose analgesica efficace più bassa. Per il trattamento del dolore non maligno, è in genere sufficiente una dose giornaliera di 40 mg; ma possono essere necessari dosaggi superiori. I pazienti con dolore neoplastico possono richiedere dosaggi di 80-120 mg, che in singoli casi possono essere aumentati fino a 400 mg. Se sono necessari dosaggi persino superiori, la dose deve essere stabilita individualmente, bilanciando l’efficacia e la tolleranza e il rischio di effetti indesiderati.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato deve essere assunto due volte al giorno, secondo un programma fisso, al dosaggio determinato.
Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con o indipendentemente dai pasti, con una quantità sufficiente di liquido.
(Oxicodone Accord 5 mg compresse a rilascio prolungato)
Le compresse a rilascio prolungato di Oxicodone Accord 5 mg devono essere deglutite intere, non masticate.
(Le compresse a rilascio prolungato di Oxicodone Accord 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg)
Le compresse a rilascio prolungato di Oxicodone Accord possono essere deglutite sia intere che tagliate, non masticate.
Durata della somministrazione
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato non deve essere assunto più a lungo del necessario. Se il trattamento a lungo termine è necessario a causa del tipo e della severità della malattia, l’attento e regolare monitoraggio è richiesto per determinare se e in che misura il trattamento debba essere continuato. Se la terapia con oppioidi non è più indicata, è probabilmente consigliabile ridurre la dose giornaliera gradualmente, per prevenire i sintomi di una sindrome da astinenza.
Bambini di età, inferiore ai 12 anni
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato non è raccomandato per i bambini di età inferiore ai 12 anni.
Pazienti di età superiore a 65 anni
Per i pazienti anziani senza manifestazione clinica di alterazione della funzionalità epatica e/o renale non sono in genere richieste titolazioni del dosaggio. Ad ogni modo, in generale, la dose iniziale in pazienti geriatrici nuovi agli oppiodi, è di 5mg di oxicodone cloridrato a intervalli di 12 ore.
Pazienti a rischio
I pazienti a rischio, ad esempio quelli con alterazione della funzionalità renale o epatica, basso peso corporeo o lento metabolismo dei medicinali, devono ricevere inizialmente metà della dose adulta raccomandata, se sono naive agli oppioidi. Di conseguenza la minima dose raccomandata, cioè 10 mg, potrebbe non essere idonea come dose iniziale. La titolazione del dosaggio deve essere effettuata secondo la situazione clinica individuale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Depressione respiratoria severa con ipossia e/o ipercapnia Malattia polmonare ostruttiva cronica severa Cuorr pulmonare Asma bronchiale grave Ileo paralitico
Addome acuto, ritardato svuotamento gastrico.
Qualsiasi situazioni in cui gli oppioidi sono controindicati Alterazione della funzionalità epatica da moderata a grave Grave alterazione della funzionalità renale (clearance di creatinina <10ml/min)
Stipsi cronica
Non raccomandato per l’utilizzo in fase pre-operatoria o per le prime 24 ore in fase post-operatoria I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 12 anni. La sicurezza e l’efficacia delle compresse non sono state dimostrate e l’uso nei bambini di età inferiore ai 12 anni non è pertanto raccomandato.
Come con tutti i narcotici, è probabilmente consigliabile una riduzione del dosaggio nell’ipotiroidismo. È necessario esercitare cautela nei pazienti anziani o debilitati e infermi, nei pazienti con grave alterazione della funzionalità polmonare, epatica o renale, mixedema, ipotiroidismo, morbo di Addison (insufficienza surrenale), psicosi da intossicazione (ad es. da alcol), ipertrofia prostatica, alcolismo, nota dipendenza dagli oppioidi, delirium tremens, pancreatite, patologie del tratto biliare, colica biliare o ureterica, patologie con aumento della pressione cerebrale, ipotensione, ipovolemia, psicosi tossica, patologie infiammatorie intestinali, ipertrofia prostatica, insufficienza adrenocorticale, alcolismo, alterazioni della regolazione circolatoria, epilessia o tendenza alle convulsioni e nei pazienti che assumono gli inibitori della monoamino ossidasi (I-MAO). I pazienti con ferite alla testa richiedono un dosaggio cauto ed un monitoraggio attento. Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato non deve essere utilizzato nei casi in cui esiste la possibilità che insorga l’ileo paralitico. Qualora si sospetti la presenza o insorga l’ileo paralitico, la somministrazione di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato deve essere interrotta immediatamente. Come con tutti i preparati oppioidi, i pazienti che stanno per sottoporsi a interventi addizionali per il sollievo dal dolore (ad es. intervento chirurgico, blocco del plesso) non devono ricevere Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato per le 12 ore che precedono l’intervento. Nel caso in cui sia indicato l’ulteriore trattamento con Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato, il dosaggio deve essere titolato al nuovo fabbisogno in fase post-operatoria.
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato 80 mg non deve essere utilizzato nei pazienti non precedentemente esposti agli oppioidi. Questa concentrazione della compressa può causare depressione respiratoria fatale quando viene somministrata a pazienti non abituati agli oppioidi
Particolare attenzione deve essere adottata quando l’oxicodone viene applicato nei pazienti sottoposti a chirurgia intestinale. Gli oppioidi devono essere solo somministrati in fase post-operatoria quando è stata ristabilita la funzione intestinale.
I pazienti con grave alterazione epatica devono essere strettamente monitorati.
Per i pazienti appropriati affetti da dolore cronico non maligno, gli oppioidi devono essere utilizzati nell’ambito di un programma terapeutico completo coinvolgente altri medicinali e altre modalità di trattamento. Un elemento cruciale della valutazione di un paziente affetto da dolore cronico non maligno è l’assuefazione del paziente e la storia di abuso di sostanze. Esiste la possibilità di sviluppo di dipendenza psicologica (assuefazione) agli analgesici oppioidi, incluso oxicodone. Come tutti gli oppioidi, Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato deve essere evitato nei pazienti con storia di, o attuale abuso di alcol e di sostanze.
Se il trattamento con oppioidi è considerato appropriato per il paziente, allora l’obiettivo principale del trattamento è di non ridurre al minimo la dose dell’oppioide, ma piuttosto di raggiungere una dose che fornisce l’adeguato sollievo dal dolore con un minimo di effetti collaterali. Deve essere instaurato un contatto
frequente tra il medico e il paziente, per rendere possibili le titolazioni del dosaggio. Si raccomanda vivamente che il medico definisca gli esiti della terapia in conformità con le linee guida sulla gestione del dolore. Il medico e il paziente possono quindi concordare di interrompere la terapia se questi obiettivi non vengono soddisfatti.
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato ha un profilo di abuso simile a altri oppioidi forti. L’oxicodone può essere ricercato e abusato da persone con disturbi da dipendenza latenti o manifesti.
Come con gli altri oppioidi, i bambini nati da madri dipendenti possono manifestare sintomi di astensione e possono essere affetti da depressione respiratoria alla nascita.
La depressione respiratoria è il rischio più significativo indotto dagli oppioidi e quello che può verificarsi con maggiore probabilità nei pazienti anziani o debilitati. L’effetto depressivo dell’oxicodone sulla respirazione può provocare l’aumento delle concentrazioni di anidride carbonica nel sangue e quindi nel liquido cerebrospinale. Nei pazienti predisposti, gli oppioidi possono causare una severa riduzione della pressione sanguigna.
L’uso a lungo termine di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato può provocare lo sviluppo di tolleranza, con conseguente utilizzo di dosi più elevate per raggiungere l’effetto analgesico auspicato. Esiste una tolleranza crociata verso altri oppioidi. L’utilizzo cronico di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato può provocare la dipendenza fisica; i sintomi di astinenza possono insorgere dopo l’interruzione improvvisa della terapia. Se la terapia con oxicodone non è più richiesta, può essere consigliabile ridurre la dose giornaliera gradualmente per evitare l’evenienza di una sindrome da astinenza.
I sintomi da astinenza possono includere sbadigli, midriasi, lacrimazione, rinorrea, tremore, iperidrosi, ansia, agitazione, convulsioni e insonnia.
Iperalgesia che non risponde ad un ulteriore aumento del dosaggio di oxicodone può verificarsi molto raramente, specialmente in dosi elevate. Può essere richiesta una riduzione della dose di oxicodone o il passaggio ad un oppiaceo alternativo.
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato ha un potenziale di dipendenza primaria. Tuttavia, quando viene utilizzato attenendosi alle istruzioni nei pazienti con dolore cronico, il rischio di sviluppo di dipendenza fisica o psicologica è marcatamente ridotto o deve essere accertato in modo differenziato. Non sono disponibili dati sull’effettiva incidenza di dipendenza psicologica nei pazienti con dolore cronico. Nei pazienti con anamnesi di abuso di alcolici e droghe, il medicinale deve essere prescritto con particolare attenzione.
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato non è raccomandato per l’utilizzo in fase pre-operatoria o entro le prime 12-24 ore dopo l’intervento.
In caso di iniezione venosa parenterale a scopo di abuso di, Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato, gli eccipienti della compressa possono provocare la necrosi del tessuto locale, infezione, aumento di rischio di endocardite e lesione cardiaca valvolare potenzialmente fatale, granulomi polmonari o altri eventi gravi potenzialmente letali. Per non danneggiare le proprietà di rilascio controllato delle compresse, queste non devono essere masticate o frantumate. La somministrazione di compresse masticate o frantumate produce un rapido rilascio e assorbimento di una dose potenzialmente fatale di oxicodone (vedere paragrafo 4.9).
L’utilizzo concomitante di alcol e Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato può incrementare gli effetti indesiderati di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato; l’uso concomitante deve essere evitato.
Gli atleti devono essere consapevoli che questo medicinale può causare una reazione positiva ai test antidoping. L’uso di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato come sostanza di doping può divenire un pericolo per la salute.
Questo medicinale contiene saccarosio. Pazienti con rari problemi ereditari d’intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Medicinali depressivi del sistema nervoso centrale e altri oppioidi
La somministrazione concomitante di medicinali con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale (ad es. sedativi, ipnotici, fenotiazine, neurolettici, anestetici, antidepressivi, miorilassanti, antiistaminici, antiemetici e antipertensivi) e altri oppioidi possono potenziare gli effetti depressivi sul SNC o le reazioni avverse dell’oxicodone, in particolare la depressione respiratoria.
Alcol
L’alcol può potenziare gli effetti farmacodinamici di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato; l’uso concomitante deve essere evitato.
Anticolinergici
Gli anticolinergici (ad es. medicinali neurolettici, antiistaminici, antiemetici, anti-parkinson) possono potenziare gli effetti anticolinergici indesiderati dell’oxicodone (come stipsi, secchezza delle fauci o disturbi della minzione).
Inibitori della monoamino-ossidasi
È nota l’interazione degli inibitori della monoamino-ossidasi (I-MAO) con gli analgesici narcotici, con conseguente eccitazione o depressione del sistema nervoso centrale (SNC) con crisi iper- o ipotensiva (vedere paragrafo 4.4).
L’oxicodone deve essere usato con particolare cautela in pazienti a cui sono somministrati inibitori della monoamino-ossidasi o che hanno assunto inibitori della monoamino-ossidasi nelle ultime due settimane (vedi paragrafo 4.4)
L’oxicodone è metabolizzato principalmente dal citrocromo CYP3A4, con un contributo del citocromo CYP2D6. Le attività di queste vie metaboliche possono essere inibite o indotte da vari farmaci o prodotti dietetici co-somministrati.
Inibitori del citocromo CYP3A4
Gli inibitori del citocromo CYP3A4, come i macrolidi (claritromicina, eritromicina e telitromicina), antimicotici azolici (per es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo e posaconazolo), inibitori delle proteasi (per es. boceprevir, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir), cimetidina e succo di pompelmo, possono portare ad una celarence ridotta dell’oxicodone, che potrebbe causare un aumento della concentrazione plasmatica di oxicodone. Per questo potrebbe essere necessaria una appropriata riduzione della dose di oxicodone.
Alcuni esempi specifici sono riportati di seguito:
• Itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato alla dose di 200 mg per via orale per cinque giorni, ha aumentato l’AUC di oxicodone orale. In media, l’AUC è stata più elevata di circa 2,4 volte (range 1,5-3,4).
• Voriconazolo, un inibitore del CYP3A4, somministrato alla dose di 200 mg due volte al giorno per quattro giorni (400 mg somministrati come prime due dosi), ha aumentato l’AUC di oxicodone orale. In media, l’AUC è stata più elevata di circa 3,6 volte (range 2,7-5,6).
• Telitromicina, un inibitore del CYP3A4, somministrata alla dose di 800 mg per via orale per quattro giorni, ha aumentato l’AUC di oxicodone orale. In media, l’AUC è stata più elevata di circa 1,8 volte (range 1,3-2,3).
• Succo di pompelmo, un inibitore del CYP3A4, somministrato alla dose di in 200 ml tre volte al giorno per cinque giorni, ha aumentato l’AUC di oxicodone orale. In media, l’AUC è stata volte più elevata di circa 1,7 (range 1,1-2,1).
Induttori del citocromo CYP3A4
Gli induttori del citocromo CYP3A4, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni, possono indurre il metabolismo dell’oxicodone e causare un aumento della clearence dell’oxicodone che può portare ad una riduzione dei livelli plasmatici di oxicodone. Per questo è richiesta attenzione e potrebbero essere necessari appropriati aggiustamenti di dose per ottenere il controllo del dolore.
Alcuni esempi specifici sono riportati di seguito:
• L’Erba di San Giovanni, un induttore del CYP3A4, somministrata alla dose di 300 mg tre volte al giorno per quindici giorni, ha ridotto l’AUC di oxicodone orale. In media, l’AUC è stata inferiore di circa il 50% (range 37-57%).
• Rifampicina, un induttore del CYP3A4, somministrata alla dose di 600 mg una volta al giorno per sette giorni, ha ridotto l’AUC di oxicodone orale. In media, l’AUC è stata inferiore di circa l’86%.
Inibitori del citocromo CYP2D6
Farmaci che inibiscono il citocromo CYP2D6, come paroxetina, fluoxetina e chinidina possono causare una ridotta clearance dell’oxicodone che potrebbe portare ad una maggiore concentrazione plasmatica.
Chinidina,
La somministrazione concomitante di chinidina, un inibitore del citocromo P450-2D6, ha prodotto un aumento dell’U% della Cmax, del13% dell’AUC e del 14% dell’emivita (t%) di eliminazione di oxicodone. È stato inoltre osservato un aumento del livello di noroxicodone (Cmax del 50%, AUC dell’85% e emivita (t%) di eliminazione del 42%). L’effetto farmacodinamico dell’oxicodone non è stato modificato.
Questa interazione può essere osservata per altri potenti inibitori dell’enzima 2D6 del citocromo P450.
Anticoagulanti Cumarinici
Sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR -International Normalised Ratio) in entrambe le direzioni in soggetti, nel caso di somministrazione contemporanea degli anticoagulanti cumarinici e Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato.
Non sono stati condotti studi per esaminare l’effetto dell’oxicodone sul metabolismo catalizzato dal CYP di altri principi attivi.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di questo medicinale deve essere evitato per quanto possibile nelle pazienti che sono in gravidanza o in allattamento.
Esistono dati limitati derivati dall’uso dell’oxicodone nelle donne in gravidanza.
I neonati nati da madri che hanno ricevuto oppioidi nelle ultime 3 o 4 settimane prima del parto devono essere monitorati per depressione respiratoria. I sintomi da astinenza possono essere osservati nei neonati di madri sottoposte a trattamento con oxicodone.
Allattamento
L’oxicodone può essere escreto nel latte materno e può causare depressione respiratoria nel neonato. L’oxicodone non deve, quindi, essere assunto durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato esercita un influsso importante sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Questo effetto è probabile particolarmente all’inizio del trattamento con Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato, dopo l’aumento della dose o la rotazione del prodotto e se Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato viene associato a alcol o altri medicinali che hanno un effetto depressivo sul sistema nervoso centrale (SNC). Con la terapia stabile, non è necessario vietare ai pazienti di guidare veicoli in generale. Il medico curante deve valutare ogni singola situazione.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse al farmaco sono tipiche degli agonisti completi degli oppioidi. Possono verificarsi tolleranza e dipendenza (vedere Tolleranza e Dipendenza, sotto). La stipsi può essere prevenuta con un lassativo appropriato. Se la nausea e il vomito sono problematici, l’oxicodone può essere somministrato in associazione con un antiemetico.
L’oxicodone può causare depressione respiratoria, miosi, spasmi bronchiali e spasmi della muscolatura liscia e può sopprimere il riflesso della tosse.
Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate alla terapia sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemico-organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione:
Molto comune (> 1/10)
Comune (da > 1/100, < 1/10)
Non comune (da > 1/1.000, < 1/100)
Raro (da > 1/10.000, < 1/1.000)
Molto raro (< 1/10.000)
Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Entro ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: linfoadenopatia
Patologie del sistema immunitario Non comune ipersensibilità
Non noto’, reazione anafilattica, reazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comune: sindrome di secrezione ormonale antidiuretica inappropriata
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: diminuzione dell’appetito Raro: disidratazione
Disturbi psichiatrici
Comune: varie reazioni psicologiche avverse, inclusi cambiamenti di umore (ad es. ansia), cambiamenti di attività (soprattutto soppressione talvolta associata a letargia, nervosismo e insonnia) alterazioni dell’attività onirica, depressione e cambiamenti della performance cognitiva (pensiero anormale, confusione, amnesia)
Non comune: cambiamento della percezione, come depersonalizzazione, allucinazioni, agitazione, alterazione dell’umore, irrequietezza, disorientamento, disforia, euforia,
diminuzione della libido, labilità affettiva, alterazione del gusto, disturbi visivi, iperacusia, dipendenza da farmaci (vedere paragrafo 4.4 e il sottoparagrafo “Tolleranza e dipendenza” al paragrafo 4.8)
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: sonnolenza, capogiri, cefalea
Comune: tremore, astenia, sedazione
Non comune: tono muscolare sia aumentato che diminuito, contrazioni muscolari involontarie, ipoestesia, parestesia, disturbi della coordinazione, malessere, vertigini, amnesia,
perversione del gusto (disgeusia), sincope, disturbi della parola, convulsioni, sincope, ipertonia.
Raro: convulsioni, in particolare in pazienti epilettici o pazienti con tendenza alle convulsioni, spasmo muscolare
Non noto: iperalgesia Patologie dell’occhio
Non comune: disturbo della lacrimazione, miosi, compromissione della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini
Patologie cardiache
Non comune: tachicardia sopraventricolare, palpitazioni (nel contesto della sindrome da astinenza) Patologie vascolari
Comune: abbassamento della pressione sanguigna, raramente accompagnato da sintomi secondari, come palpitazioni
Non comune: vasodilatazione, flushing facciale Raro: ipotensione, ipotensione ortostatica,
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: tosse ridotta, broncospasmo, dispnea
Non comune: aumento della tosse, depressione respiratoria, faringite, rinite, cambiamenti della voce, singhiozzi
Patologie gastrointestinali
Molto comune: stipsi, nausea, vomito
Comune: secchezza delle fauci, raramente accompagnata da sete e difficoltà di deglutizione, dolore addominale, diarrea, eruttazione, dispepsia, perdita di appetito
Non comune: ulcere orali, gengivite, macchie ai denti , disfagia, eruttazione, gastrite, disturbi gastrointestinali, ileo, stomatite, flatulenza
Raro: sanguinamento gengivale, aumento di appetito, feci catramose Non noto: carie dentaria
Patologie epatobiliari
Non comune: aumento degli enzimi epatici Non noto: coliche biliari, colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: prurito
Comune: eruzioni cutanee, incluso rash, iperidrosi Non comune: pelle secca, dermatite esfoliativa
Raro: orticaria, manifestazione di herpes simplex, aumento di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: rigidità muscolare
Patologie renali e urinarie
Comune: disturbi della minzione (ritenzione urinaria, ma anche aumento del bisogno di urinare), spasmo uretrale
Raro: ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: riduzione della libido, disfunzione erettile (impotenza)
Non noto: amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: sudorazione, condizioni asteniche
Non comune: lesioni accidentali, tolleranza ai medicinali, dolore (ad es. dolore toracico), edema, emicrania, dipendenza fisica con sintomi di astinenza, reazioni allergiche, edema periferico, malessere, sete, piressia, brividi
Raro: cambiamenti del peso (aumento o riduzione), cellulite Possono insorgere tolleranza e dipendenza.
Tolleranza e dipendenza
L’uso prolungato di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato può provocare la dipendenza fisica e una sindrome da astinenza può verificarsi alla cessazione improvvisa della terapia. Quando un paziente non richiede più la terapia con oxicodone, è consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza. La sindrome da astinenza o da sospensione degli oppioidi è caratterizzata da alcuni o da tutti i seguenti sintomi: irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, sbadigli, perspirazione, brividi, mialgia, midriasi e palpitazioni. Possono anche insorgere altri sintomi, inclusi: irritabilità, ansia, mal di schiena, dolore articolare, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, o aumento della pressione sanguigna, della velocità respiratoria o della frequenza cardiaca.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi del sovradosaggio
Miosi, depressione respiratoria, sonnolenza, ridotto tono muscolare scheletrico (ipotonia) e calo della pressione sanguigna. In casi severi possono insorgere collasso circolatorio, stupore, coma, ipotensione e allucinazioni, bradicardia e edema polmonare non-cardiogeno; l’abuso di dosi elevate di forti oppioidi come l’oxicodone può essere letale.
Gli effetti del sovradosaggio sono potenziati dall’ingestione simultanea dell’alcol o di altri farmaci psicotropi.
Terapia del sovradosaggio
È necessario rivolgere soprattutto attenzione al mantenimento di una via aerea pervia e all’istituzione della ventilazione assistita o controllata.
Nel caso di sovradosaggio, può essere indicata la somministrazione endovenosa di un antagonista oppiaceo (ad es. 0,4-2 mg di naloxone per via endovenosa per un adulto e 0,01 mg/kg di peso corporeo per i bambini) se il paziente è in coma o è presente depressione respiratoria. La somministrazione di singole dosi deve essere ripetuta a seconda della situazione clinica, a intervalli di 2-3 minuti. Se sono necessarie dosi ripetute, in questo caso un’infusione del 60% della dose iniziale per ora è un utile punto di partenza. Una soluzione di
10 mg preparata in 50 ml di destrosio produce 200 microgrammi/ml per l’infusione, utilizzando una pompa endovenosa (dose titolata alla risposta clinica). Le infusioni non devono sostituire l’esame frequente dello stato clinico del paziente. Il naloxone per via intramuscolare è un’alternativa nel caso in cui l’accesso endovenoso non sia possibile. Poiché la durata d’azione del naloxone è relativamente breve, il paziente deve essere attentamente monitorato fino a quando si è ristabilita in modo affidabile la respirazione spontanea. Il naloxone è un antagonista competitivo e possono essere necessarie dosi alte (4 mg) in pazienti gravemente intossicati. È possibile l’infusione endovenosa di 2 mg di naloxone in 500 ml di soluzione salina isotonica o di soluzione di destrosio al 5% (corrispondente a 0,004 mg di naloxone/ml). La velocità di infusione deve essere regolata alle precedenti iniezioni in bolo e alla risposta del paziente.
Se il sovradosaggio è meno grave, somministrare naloxone 0,2 mg per via endovenosa, seguito da incrementi di 0,1 mg ogni 2 minuti, se necessario.
11 paziente deve essere osservato per almeno 6 ore dopo l’ultima dose di naloxone.
Il naloxone non deve essere somministrato in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio di oxicodone. Il naloxone deve essere somministrato con cautela nei pazienti con nota o sospetta dipendenza fisica dall’oxicodone; in questi casi l’inversione improvvisa o totale degli effetti degli oppioidi potrebbe precipitare il dolore e una sindrome acuta da astinenza.
La lavanda gastrica può essere presa in considerazione. Considerare il carbone attivo (50 g per adulti, 10-15 g per i bambini), se è stata ingerita una quantità sostanziale entro un’ora (1 ora), purché possa essere protetta la via aerea. È probabilmente ragionevole presumere che la somministrazione tardiva di carbone attivo possa essere vantaggiosa per i preparati a rilascio prolungato, ma non esiste tuttavia alcuna evidenza a supporto.
Per accelerare il passaggio, può essere utile un lassativo idoneo (ad es. una soluzione a base di polietilenglicole, PEG).
Se necessario, devono essere applicate le misure di supporto (respirazione artificiale, somministrazione di ossigeno, somministrazione di vasopressori e terapia infusionale) nel trattamento dello shock circolatorio presente. In caso di arresto cardiaco o aritmie cardiache, possono essere indicati il massaggio o la defibrillazione cardiaca. Se necessario, la ventilazione assistita, oltre al mantenimento dell’equilibrio idrico e elettrolitico.
Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato continuerà a rilasciare e aggiungere al carico di oxicodone per un massimo di 12 ore dopo la somministrazione e la gestione del sovradosaggio di oxicodone deve essere modificata in modo opportuno. È probabilmente necessario svuotare il contenuto gastrico, perché questo può essere utile per rimuovere il medicinale non assorbito, in particolare quando è stata assunta una formulazione a rilascio prolungato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Alcaloidi naturali dell’oppio, Codice ATC: N02AA05
L’oxicodone manifesta un’affinità ai recettori kappa, mu e delta per gli oppioidi nel cervello e nel midollo spinale. Agisce su questi recettori come un agonista oppiaceo senza un effetto antagonistico. L’effetto terapeutico è soprattutto analgesico e sedativo. Rispetto all’oxicodone a rilascio rapido, somministrato in monoterapia o in associazione con altre sostanze, le compresse a rilascio prolungato forniscono il sollievo del dolore per un periodo di tempo marcatamente più lungo senza l’aumento dell’insorgenza degli effetti indesiderati.
Sistema endocrino
Gli oppioidi possono influire sugli assi ipotalamico-pituitario-surrenale o gonadico. Alcuni cambiamenti che possono essere osservati comprendono l’aumento della prolattina sierica e riduzioni del cortisolo e testosterone nel plasma. I sintomi clinici possono essere evidenziati da questi cambiamenti ormonali.
Altri effetti farmacologici
Gli studi in vitro sugli animali indicano vari effetti degli oppioidi naturali, come la morfina, sulle componenti
del sistema immunitario; la significatività clinica di questi risultati non è nota. Non è
noto se l’oxicodone, un oppioide semisintetico possieda effetti immunologici simili alla morfina.
Studi clinici
L’efficacia di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato è stata dimostrata nel dolore tumorale, nel dolore post-operatorio e nel dolore non-maligno grave, come la neuropatia diabetica, la nevralgia posterpetica, la lombalgia e l’osteoartrite. Nell’ultima indicazione, il trattamento è stato proseguito per un massimo di 18 mesi e si è dimostrato efficace in molti pazienti per i quali i FANS da soli non avevano adeguatamente alleviato il dolore. L’efficacia di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato nel dolore neuropatico è stata confermata da tre studi controllati con placebo.
Nei pazienti con dolore cronico non maligno, il mantenimento dell’analgesia con la somministrazione stabile è stato dimostrato per un massimo di tre anni.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Rispetto alla morfina, che ha una biodisponibilità assoluta di circa 30%, l’oxicodone ha una biodisponibilità assoluta elevata fino all’87% dopo la somministrazione orale. L’oxicodone ha un’emivita di eliminazione di circa 3 ore e viene metabolizzato principalmente in noroxicodone e ossimorfone. L’ossimorfone esercita una certa attività analgesica, ma è presente nel plasma a basse concentrazioni e non si ritiene contribuisca all’effetto farmacologico dell’oxicodone.
Assorbimento
La relativa biodisponibilità di Oxicodone Accord compresse a rilascio prolungato è paragonabile a quella dell’oxicodone a rilascio rapido, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte 3 ore circa dopo l’assunzione delle compresse a rilascio prolungato, rispetto a 1-1,5 ore. Le concentrazioni plasmatiche massime e le oscillazioni delle concentrazioni di oxicodone dalle formulazioni a rilascio prolungato e a rilascio rapido sono paragonabili, quando sono somministrate alla stessa dose giornaliera, a intervalli di 12 e 6 ore rispettivamente.
Un pasto ad alto tenore di grassi consumato prima dell’assunzione delle compresse non influisce sulla concentrazione massima o sull’entità di assorbimento di oxicodone.
Le compresse non devono essere frantumate o masticate, perché questo genera il rapido rilascio di oxicodone a causa dei danni provocati alle proprietà di rilascio prolungato.
Distribuzione
La disponibilità assoluta dell’oxicodone è di circa due terzi relativa alla somministrazione parenterale. Allo stadio stazionario, il volume di distribuzione dell’oxicodone ammonta a 2,6 l/kg; il legame con le proteine plasmatiche è pari al 38-45%; l’emivita di eliminazione è compresa tra 4 e 6 ore e la clearance plasmatica è pari a 0,8 l/min. L’emivita di eliminazione dell’oxicodone dalle compresse a rilascio prolungato è di 4-5 ore con valori allo stato stazionario raggiunti dopo una media di 1 giorno.
Metabolismo
Il principale pathway metabolico dell’oxicodone è la N-demetilazione (CYP3A4) nell’inattivo noroxicodone e la O-demetilazione (CYP2D6) ad ossimorfone attivo. L’oxicodone è intensivamente metabolizzato da molteplici pathway metabolici per produrre noroxicodone, ossimorfone e norossimorfone, che sono successivamente glucuronidati.
Il noroxicodone e il norossimorfone sono i maggiori metaboliti circolanti. La N-demetilazione mediata dal CYP3A a noroxicodone è il principale pathway metabolico dell’oxicodone con un minor contributo dall’ O-demetilazione a ossimorfone mediata dal CYP2D6.
Per questo motivo la formazione di questi metaboliti e di altri correlati può, in teoria, essere influenzata da altri medicinali (vedere paragrafo 4.4)
Il noroxicodone mostra una potenza anti-nocicettiva molto debole paragonata a quella dell’oxicodone, ad ogni modo, è sottoposto a successive ossidazioni per produrre norossimorfone, che ha azione sui recettori degli oppioidi. Anche se il norossimorfone è un metabolita attivo e presente a concentrazioni circolanti relativamente alte, non sembra attraversare la barriera emato-encefalica in modo significativo L’ossimorfone è presente nel plasma solo a concentrazioni molto basse e viene sottoposto a ulteriori passaggi metabolici per formare la sua glucuronide e il norossimorfone.
L’ossimorfone si è dimostrato attivo ed in possesso di attività analgesica, ma il suo contributo all’analgesia, dopo la somministrazione di oxicodone si è dimostrato clinicamente non significativo.
Altri metaboliti (a- e B-ossicodolo, norossicodolo e ossimorfolo) possono essere presenti a concentrazioni molto basse e dimostrano una capacità limitata di penetrare nel cervello rispetto all’oxicodone. Gli enzimi responsabili dei pathway di ketoriduzione e glucuronidazione nel metabolismo dell’oxicodone non sono stati identificati.
Il polimorfismo genetico del CYP2D6 può influenzare la farmacodinamica dell’oxicodone.
Sono stati riportati numerosi casi di riduzione dell’effetto analgesico dell’oxicodone nei metabolizzatori lenti di CYP2D6 (vedere Samer CF et al).
I polimorfismi genetici e le interazioni con farmaci che modulano l’attività di CYP2D6 e CYP3A hanno un grande effetto sull’efficacia analgesica dell’oxicodone e sul suo profilo di sicurezza. (Br J Pharmacol. 2010. 160:919-930).
Eliminazione
L’oxicodone e i suoi metaboliti sono escreti tramite l’urina e le feci. L’oxicodone attraversa la placenta e risulta presente nel latte materno.
Linearità/non-linearità
Le compresse a rilascio prolungato di 5, 10, 20, 40 e 80 mg sono bioequivalenti in modo proporzionale alla dose relativamente alla quantità di principio attivo assorbita, oltre a essere paragonabili in termini di velocità di assorbimento.
Anziani
L’AUC nei soggetti anziani è superiore del 15% rispetto ai soggetti giovani.
Sesso
I soggetti di sesso femminile hanno, in media, concentrazioni plasmatiche di oxicodone fino al 25% superiori rispetto ai soggetti di sesso maschile, regolate in funzione del peso corporeo. Non è noto il motivo per questa differenza.
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
I dati preliminari forniti da uno studio di pazienti affetti da disfunzione renale da lieve a moderata dimostrano concentrazioni plasmatiche massime di oxicodone e noroxicodone del 50% e 20% circa superiori, rispettivamente, e i valori di AUC per oxicodone, noroxicodone e ossimorfone sono risultati del 60%, 60% e 40% circa superiori, rispettivamente, rispetto ai soggetti normali. È stato osservato un aumento dell’emivita (t%) di eliminazione per l’oxicodone soltanto di 1 ora.
Pazienti con alterazione da lieve a moderata della funzionalità epatica
I pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata hanno dimostrato concentrazioni plasmatiche massime di oxicodone e noroxicodone del 50% e del 20% circa superiori, rispettivamente, rispetto ai soggetti normali. I valori di AUC sono risultati del 95% e del 75% superiori, rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche massime dell’ossimorfone e i valori di AUC sono risultati inferiori del 15-50%. L’emivita (t%) di eliminazione per l’oxicodone è aumentata di 2,3 ore.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
L’oxicodone non produce alcun effetto sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 8 mg/kg di peso corporeo e non ha indotto alcuna malformazione nei ratti a dosi fino a 8 mg/kg e nei conigli a dosi di 125 mg/kg di peso corporeo. Nei conigli, tuttavia, quando singoli feti sono stati utilizzati nella valutazione statistica, è stato osservato un aumento in funzione della dose delle variazioni dello sviluppo, (aumento delle incidenze di 27 vertebre presacrali, paia di costole extra). Quando questi parametri sono stati valutati statisticamente con impiego di figliate, soltanto l’incidenza di 27 vertebre presacrali è risultata aumentata e solo nel gruppo trattato con 125 mg/kg, un livello posologico che ha prodotto gravi effetti farmacotossici nelle femmine gravide. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti F1, i pesi corporei sono risultati inferiori alla dose di 6 mg/kg/die, rispetto ai pesi corporei del gruppo di controllo a dosi che hanno ridotto il peso materno e l’assunzione di cibo (assenza di eventi avversi -NOAEL, 2 mg/kg peso corporeo). Non sono emersi effetti sui parametri dello sviluppo fisico, dei riflessi e sensoriale, né sugli indici comportamentali e riproduttivi.
In uno studio dello sviluppo peri- e postnatale nei ratti, i parametri del peso corporeo materno e dell’assunzione di cibo sono risultati ridotti per dosi > 2 mg/kg/die rispetto al gruppo di controllo.
I pesi corporei sono risultati inferiori nella generazione F1 dai ratti materni nel gruppo al quale è stata somministrata la dose di 6mg/kg/die. Non sono emersi effetti sui parametri dello sviluppo fisico, riflessologico o sensorio o sugli indici comportamentali o riproduttivi nei cuccioli F1 (il livello di dose privo di risultati osservati (NOEL) per i cuccioli F1 è risultato quello di 2 mg/kg/die in base agli effetti sul peso corporeo osservati a 6 mg/kg/die). Non sono stati osservati effetti sulla generazione F2 a qualsiasi dose nello studio.
Carcinogenicità
Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi a lungo termine.
Non sono stati condotti studi con oxicodone negli animali per valutare il potenziale carcinogeno a causa della lunghezza dell’esperienza clinica con la sostanza farmacologica.
Mutagenicità
I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rischio genotossico di oxicodone per l’uomo è minimo o assente alle concentrazioni sistemiche di oxicodone che vengono raggiunge in modo terapeutico.
L’oxicodone non è risultato genotossico in un test di mutagenicità in batteri o in un test del micronucleo in vivo nel topo. L’oxicodone ha prodotto una risposta positiva nel test del linfoma murino in vitro, in presenza di attivazione metabolica del fegato di ratto S9 a livelli posologici superiori a 25 pg/mL. Sono stati condotti due test per l’aberrazione cromosomica in vitro con linfociti umani. Nel primo test, l’oxicodone è risultato negativo senza attivazione metabolica, ma è risultato positivo con attivazione metabolica del S9 al punto temporale di 24 ore, ma a nessun altro punto temporale o a 48 ore dopo l’esposizione. Nel secondo test, l’oxicodone non ha dimostrato alcuna clastogenicità, con o senza attivazione metabolica a qualsiasi concentrazione o in qualsiasi punto temporale.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Sfere di zucchero (contiene saccarosio, amido di mais, idrolisati di amido e additivi coloranti) Ipromellosa Talco
Etilcellulosa Idrossipropilcellulosa Propilenglicole Carmellosa sodica Cellulosa microcristallina
Magnesio stearato Silice, anidra colloidale
Rivestimento della compressa:
Titanio diossido (E171)
Ipromellosa Macrogol 6000 Talco
Oxicodone Accord 10 mg compresse a rilascio prolungato Oxicodone Accord 40 mg compresse a rilascio prolungato Oxicodone Accord 80 mg compresse a rilascio prolungati Ferro ossido rosso (E 172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister a prova di bambino in PVC/PE/PVDC-alluminio, composto da un foglio laminato in PVC/PE/PVDC bianco opaco e un foglio di alluminio.
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con cappucci twist-off in polipropilene (PP) a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni:
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 compresse a rilascio prolungato in blister.
10, 20, 30, 50, 100 compresse a rilascio prolungato in flaconi di HDPE.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Accord Healthcare Limited,
Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
United Kingdom
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
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042060626 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
042060638 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
042060640 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
042060653 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
042060665 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO
042060677 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 20 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO
042060689 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO
042060691 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 50 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO
042060703 – "80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
9 Aprile 2013
10.0 Data di revisione del testo
18/03/2015