Pravastatina Ang
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pravastatina Ang: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Pravastatina Angenerico 10 mg compresse Pravastatina Angenerico 20 mg compresse Pravastatina Angenerico 40 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Pravastatina Angenerico 10 mg compresse
Ogni compressa contiene 10 mg di pravastatina sodica
Pravastatina Angenerico 20 mg compresse
Ogni compressa contiene 20 mg di pravastatina sodica
Pravastatina Angenerico 40 mg compresse
Ogni compressa contiene 40 mg di pravastatina sodica
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse.
Pravastatina Angenerico 10 mg compresse
Compresse gialle, oblunghe, biconvesse, incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 10. La linea di frattura serve soltanto a facilitare la rottura della compressa per favorire la deglutizione e non per dividere la compressa in dosi uguali.
Pravastatina Angenerico 20 mg compresse
Compresse gialle, oblunghe, biconvesse, incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 20.
La compressa può essere divisa in due parti uguali. Pravastatina Angenerico 40 mg compresse:
Compresse gialle, oblunghe, biconvesse, incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 40.
La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria della dislipidemia mista in aggiunta a trattamento dietetico idoneo, nei casi in cui la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche ( ad es. attività fisica, riduzione del peso) sia inadeguata.
Prevenzione primaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia di grado severo o moderato e ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta ad una dieta adeguata (vedere paragrafo 5.1.).
Prevenzione secondaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con un’anamnesi di infarto del miocardio (MI) o di angina pectoris instabile e con livelli normali o aumentati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).
Post-trapianto
Riduzione “dell’iperlipidemia post-trapianto” nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva in seguito a trapianto d’organo (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Prima di iniziare il trattamento con pravastatina, devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia ed i pazienti devono essere sottoposti ad una dieta a basso contenuto lipidico che deve proseguire per tutto il corso della terapia.
La pravastatina deve essere somministrata per via orale, una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza una concomitante assunzione di cibo.
Ipercolesterolemia
La dose raccomandata è di 10-40 mg di pravastatina sodica, una volta al giorno. La risposta terapeutica si verifica entro una settimana, mentre l’effetto terapeutico complessivo si manifesta entro quattro settimane; pertanto, il livello dei lipidi deve essere controllato periodicamente e la posologia deve essere opportunamente adattata.
La dose massima giornaliera di pravastatina sodica è di 40 mg.
Prevenzione cardiovascolare
In tutti gli studi clinici preventivi sulla morbilità e sulla mortalità, l’unica posologia presa in considerazione, come dose iniziale e come dose di mantenimento, è stata di 40 mg di pravastatina sodica al giorno.
Posologia post-trapianto
La dose giornaliera raccomandata di pravastatina sodica, nei pazienti che hanno subito un trapianto d’organo e che sono sottoposti a terapia immunosoppressiva, è di 20 mg (vedere paragrafo 4.5).
In funzione della risposta dei parametri lipidici, e sotto stretto controllo medico, la dose può essere aumentata fino a 40 mg al giorno di pravastatina sodica (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti (8-18 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Il dosaggio raccomandato è di 10 – 20 mg in unica somministrazione giornaliera, tra gli 8 ed i 13 anni di età, in quanto dosi maggiori di 20 mg non sono state studiate in questa popolazione, e di 10 – 40 mg al giorno tra i 14 ed i 18 anni di età (per le bambine e le adolescenti in età fertile, vedere 4.6; per i risultati degli studi vedere 5.1). Non sono disponibili dati clinici relativi ai bambini di età inferiore a 8 anni.
Pazienti anziani
A meno che non siano presenti fattori di rischio predisponenti, non è necessaria alcuna modifica della posologia (vedere paragrafo 4.4.).
Pazienti con compromissione epatica o renale
Nei pazienti con compromissione renale di grado da moderato a grave o con una significativa compromissione epatica, si consiglia una dose iniziale giornaliera di 10 mg di pravastatina sodica. La posologia può essere modificata in relazione alla risposta dei parametri lipidici e sotto stretto controllo medico.
Terapia concomitante
Gli effetti di riduzione dei livelli di colesterolo totale e del colesterolo-LDL (LDL-C) prodotti dalla pravastatina sodica risultano potenziati se essa viene assunta in concomitanza con resine leganti i sali biliari (quali colestiramina, colestipolo). In questi casi, la pravastatina deve essere somministrata un’ora prima, o almeno
quattro ore dopo l’assunzione della resina (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti che assumono ciclosporina, associata o meno ad altra terapia immunosoppressiva, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina sodica una volta al giorno, ed un eventuale aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere effettuato con estrema cautela (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati al paragrafo 6.1.
Epatopatie in fase attiva, inclusi gli aumenti serici maggiori di 3 volte rispetto al limite superiore del range di normalità (ULN) persistenti e non spiegabili (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza ed allattamento (Vedere paragrafo 4.6)
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’utilizzo di pravastatina non è stato valutato nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia non risulta appropriata quando l’ipercolesterolemia è dovuta a livelli elevati di colesterolo-HDL. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la combinazione della pravastatina con i fibrati non è consigliata.
Pravastatina Angenerico non deve essere somministrata insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti nei quali l’utilizzo di acido fusidico sia ritenuto essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi eventi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente devono avvisare il medico immediatamente se avverte sintomi quali debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia con statina può essere ripresa sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, dove è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, per esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di somministrazione contemporanea di Pravastatina Angenerico ed acido fusidico deve essere presa in considerazione soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.
Popolazione pediatrica
Nei bambini in età prepuberale, il medico deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Come con altri agenti che riducono il livello di lipidi, è stato osservato un moderato incremento del livello delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi, i livelli di transaminasi sono ritornati ai valori normali senza che si rendesse necessario interrompere il trattamento. Deve essere posta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano un incremento dei livelli di transaminasi, e se l’incremento di alanina-aminotransferasi (ALT) ed aspartato-aminotransferasi (AST) è persistente e supera di tre volte il limite massimo del range di normalità, la terapia deve essere interrotta.
Particolare cautela deve essere posta nel caso in cui la pravastatina venga somministrata a pazienti con anamnesi di insufficienza epatica o che assumono notevoli quantità di alcool.
Disturbi muscolari
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), la pravastatina è stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. La miopatia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti in corso di terapia con statine che presentano disturbi muscolari non spiegabili quali dolore o dolorabilità , debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi devono essere misurati i livelli di creatina-chinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta, quando i livelli di CK sono cinque volte superiori alla ULN o quando compaiono sintomi clinici gravi. La rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria, compare molto raramente (incirca 1 caso ogni 100.000 pazienti). La rabdomiolisi è una condizione della muscolatura scheletrica, acuta e potenzialmente fatale, che può comparire in qualsiasi momento durante la terapia ed è caratterizzata dalla distruzione massiva della muscolatura associata ad un incremento importante della CK (di solito superiore di 30 o 40 volte la ULN) che porta alla mioglobinuria.
Utilizzando le statine, il rischio di miopatia dipende dall’esposizione e, pertanto, può variare a seconda del medicinale (a causa di differenti lipofilia e profili farmacocinetici), nonché in funzione del loro dosaggio e delle potenziali interazioni.
Sebbene la prescrizione di una statina non ha controindicazioni di tipo muscolare, alcuni fattori predisponenti possono incrementare il rischio di tossicità muscolare e giustificare, pertanto, una attenta valutazione del rischio/beneficio ed un
particolare monitoraggio clinico. In questi pazienti, prima di iniziare la terapia con le statine, è opportuno misurare il valore della CK (vedere di seguito).
Sono stati rilevati casi rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata durante o dopo il trattamento con alcune statine. La miopatia necrotizzante immuno- mediata è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e da elevati livelli sierici di creatin-chinasi, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.
Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari, durante terapia con statine, sono incrementati dalla contemporanea somministrazione di medicinali che, con esse, interagiscono. L’utilizzo di fibrati in monoterapia è, occasionalmente, associato a miopatia. L’uso combinato di statine e fibrati deve essere, generalmente, evitato. La co-somministrazione di statine ed acido nicotinico deve essere effettuata con cautela. Un incremento dell’incidenza di miopatia è stata descritta anche in pazienti che assumevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può derivare da interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati alla terapia con statine, i sintomi muscolari, di solito, si risolvono sospendendo la terapia.
Misurazione della CK ed interpretazione dei risultati:
Il controllo routinario della CK o del livello di altri enzimi muscolari non è consigliato nei pazienti asintomatici sottoposti a terapia con statine. Tuttavia, si raccomanda di misurare la CK prima di iniziare la terapia con le statine nei pazienti con particolari fattori predisponenti, ed in quelli che durante la terapia con statine manifestano sintomatologia muscolare, come di seguito descritto.
Se al basale i livelli di CK sono significativamente elevati (5 volte la ULN), devono essere rimisurati dopo circa 5-7 giorni, per confermare i risultati.
A seguito della misurazione, i livelli di CK devono essere interpretati nell’ambito di altri potenziali fattori che possono causare danni muscolari transitori, come un esercizio fisico vigoroso o i traumi muscolari.
Prima dell’inizio del trattamento: particolare cautela deve essere posta nei confronti di quei pazienti con fattori predisponenti, quali insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare in seguito all’uso di statine o fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari, abuso di alcool.
In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell’inizio della terapia. Le misurazioni della CK devono anche essere valutate prima dell’inizio del trattamento nei pazienti di età superiore a 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (5 volte la ULN), il trattamento non deve essere iniziato e i valori devono essere rimisurati dopo 5-7 giorni. I livelli basali della CK possono anche essere utili come riferimento nel caso di un incremento successivo degli stessi, durante la terapia. Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvertiti di riferire prontamente la comparsa di dolori muscolaridolorabilità, sensazione di fiacchezza, crampi. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Qualora il livello di statina risulti notevolmente elevato ( 5 volte superiore al limite normale), la terapia con le statine deve essere interrotta.
L’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione anche se i livelli di CK rimangono 5 volte inferiori o uguali al limite normale, anche qualora la sintomatologia muscolare sia grave e fonte di disagio quotidiano.
Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK ritornano nella norma, la terapia con statine può essere ripresa al più basso dosaggio possibile e con un attento monitoraggio. Se, in alcuni pazienti, si sospetta che le affezioni muscolari siano di natura ereditaria, non è consigliabile ripristinare la terapia con statine.
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente in caso di trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono includere dispnea, tosse secca e decadimento della salute in generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando la malattia interstiziale polmonare la terapia con statine deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è bilanciato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Fibrati
L’utilizzo di fibrati in monoterapia è, occasionalmente, associato a miopatia. E’ stato rilevato un incremento del rischio di eventi avversi muscolari, inclusa la rabdomiolisi, quando i fibrati sono stati somministrati in concomitanza con altre statine. L’insorgenza di tali eventi avversi con la pravastatina non può essere esclusa; pertanto, l’uso combinato di pravastatina e fibrati (es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere, generalmente, evitato (vedere paragrafo 4.4.). Nei pazienti per i quali tale associazione si rendesse necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK.
Colestiramina/colestipolo
L’assunzione contemporanea riduce, di circa il 40 – 50%, la biodisponibilità della pravastatina. Non è stata riscontrata alcuna riduzione, clinicamente significativa, della biodisponibilità o dell’efficacia terapeutica nei casi in cui la pravastatina sia stata assunta un’ora prima o quattro ore dopo la somministrazione di colestiramina, o un’ora prima dell’assunzione di colestipolo (vedere paragrafo 4.2)
Acido fusidico
Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dall’assunzione contemporanea di acido fusidico per via sistemica e statine. Il meccanismo di questa interazione (sia esso di tipo farmacodinamico o di tipo farmacocinetico od entrambi) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni con esito fatale) in pazienti che ricevevano questa combinazione.
Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con pravastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
La somministrazione contemporanea di pravastatina e ciclosporina porta ad un incremento, di circa quattro volte superiore dell’esposizione sistemica della pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l’incremento dell’esposizione sistemica di pravastatina può essere superiore. Si raccomanda il monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti sottoposti a questo tipo di terapia (vedere paragrafo 4.2). Antagonisti della vitamina K
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, l’inizio del trattamento o l’ aumento del dosaggio della pravastatina in pazienti che vengano trattati
contemporaneamente con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può risultare in un aumento dell’International Normalised ratio (INR). L’interruzione o la diminuzione del dosaggio della pravastatina può risultare in un abbassamento dell’INR. In tali situazioni è necessario un appropriato monitoraggio dell’INR.
Prodotti metabolizzati dal citocromo P450
La pravastatina non viene metabolizzata, in maniera clinicamente significativa, dal citocromo P450. Questo perchè, i prodotti che sono metabolizzati dal citocromo P450, o che sono inibitori dello stesso, possono essere somministrati in aggiunta ad un regime stabile che preveda l’uso di pravastatina senza che ciò determini un cambiamento significativo nei livelli plasmatici di pravastatina, come si è visto anche con altre statine. L’assenza di una significativa interazione farmacocinetica con la pravastatina è stata chiaramente dimostrata per diversi prodotti, in particolare per quelli che sono substrati/inibitori della CYP3A4 quali ad es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi, succo di pompelmo ed inibitori della CYP2C9 (ad es. fluconazolo).
In uno di due studi di interazione con pravastatina ed eritromicina, è stato osservato un incremento, statisticamente significativo, della AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina.
In uno studio similare con claritromicina, è stato osservato un aumento significativo della AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi cambiamenti siano di minore importanza, la pravastatina, in associazione con eritromicina o claritromicina, deve essere somministrata con cautela.
Altri prodotti
Negli studi di interazione, non sono state osservate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando la pravastatina veniva somministrata con acido acetilsalicilico, farmaci antiacidi (un’ora prima dell’assunzione della pravastatina), acido nicotinico o probucolo.
04.6 Gravidanza e allattamento
La pravastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo quando la gravidanza sia altamente improbabile e comunque, solo dopo che siano state informate del potenziale rischio.
Si raccomanda una particolare cautela nelle adolescenti in età fertile al fine di garantire un’adeguata comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. Se una paziente pianifica una gravidanza o è già in gravidanza, il medico deve essere immediatamente informato e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Una quantità esigua di pravastatina è escreta nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con pravastatina, l’allattamento deve essere sospeso ( vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici. Sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile in studi non clinici con esposizioni di gran lunga superiori alla esposizione massima con la terapia nell’uomo. La rilevanza nell’uso clinico non è nota (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La pravastatina non influisce affatto, o influisce in modo trascurabile, sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, va considerato che, durante la terapia, possono manifestarsi vertigini e disturbi della vista.
04.8 Effetti indesiderati
La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata in base la seguente convenzione : molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di serietà.
Studi clinici
La pravastatina è stata studiata alla dose di 40 mg nel corso di sette studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati vs placebo, condotti su un totale di 21000 pazienti trattati con pavastatina (n=10764) o con placebo (n=10719), che rappresentano più di 47000 pazienti esposti annualmente alla pravastatina.
Più di 19000 pazienti sono stati seguiti per un periodo medio di 4,8-5,9 anni.
Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati; nessuno di questi effetti si è verificato in una percentuale superiore allo 0,3% nel gruppo di pazienti trattati con pravastatina rispetto al gruppo dei pazienti trattati con placebo:
Patologie del sistema nervoso
Non comune: capogiro, cefalea, disturbi del sonno, insonnia
Patologie dell’occhio
Non comune: disturbo della visione (inclusa visione offuscata e diplopia)
Patologie gostrointestinali
Non comune: Dispepsia/pirosi, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Prurito, eruzione cutanea, orticaria, patologia del cuoio capelluto/peli (inclusa alopecia)
Patologie renali e vie urinarie
Non comune: disturbo della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relativi alla sede di somministrazione
Non comune: affaticamento
Reazioni di particolare interesse clinico
Muscoli scheletrici
Nel corso di studi clinici sono stati riportati effetti sulla muscolatura scheletrica, come ad esempio dolore muscolare, incluso artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevazione dei livelli di creatinina-chinasi. Negli studi ”Colestherol and Recurrent Events” (CARE), ”West of Scotland Coronary Prevention Study” (WOSCOPS) e ” Long –term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease” (LIPID), la percentuale dei casi di mialgia (pravastatina 1,4% vs placebo 1,4%) e debolezza muscolare (pravastatina 0,1% vs placebo 0,1%) e
l’incidenza del livello di CK> 3 volte la ULN e >10 la ULN sono stati simili a quelli riportati con il placebo (rispettivamente pari a 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo, e 1,0% pravastatina e 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni epatiche
Sono stati riportati innalzamenti dei livelli di transaminasi. Nel corso dei tre studi clinici a lungo termine, controllati vs placebo (CARE, WOSCOPS e LIPID) sono state riportate, in entrambi i gruppi trattati e con una frequenza simile ( ≤ 1,2%), marcate anomalie dei valori di GOT e GPT (>3 x ULN).
Post-marketing
Durante il periodo di commercializzazione della pravastatina, in aggiunta agli effetti indesiderati sopra descritti, sono stati riportati:
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: Reazione da ipersensibilità: anafilassi, angioedema e sindrome simil- lupoide
Patologie del sistema nervoso
Molto raro: Polineuropatia periferica, in particolare se utilizzato per terapie a lungo termine; parestesia.
Patologie gastrointestinali
Molto raro: Pancreatite
Patologie epatobiliari
Molto raro: Ittero, epatite, necrosi epatica fulminante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: Dermatomiosite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: Rabdomiolisi, che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4); miosite, polimiosite.
Non nota: patologie dei tendini, a volte complicati da rottura del tendine; miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)
Casi isolati di patologie dei tendini, talvolta complicate da rottura
I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con alcune statine:
Inclubi
Perdita di memoria
Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)
Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 30kg/m2, trigliceridi alti, storia di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
04.9 Sovradosaggio
Ad oggi, l’esperienza relativa a casi di sovradosaggio da pravastatina è limitata. In caso di sovradosaggio, non sono previsti trattamenti specifici. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere attuate le misure di supporto necessarie.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: inibitore della HMG-CoA reduttasi, , Codice ATC: C10AA03.
Meccanismo d’azione
La pravastatina è un inibitore competitivo dell’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi; tale enzima catalizza il passaggio precoce e limitante del processo di biosintesi del colesterolo e produce il suo effetto di riduzione lipidica in due modi. In primo luogo, attraverso l’inibizione competitiva, reversibile e specifica, dell’enzima HMG-CoA reduttasi, riduce lievemente la
sintesi endogena di colesterolo. Ciò comporta un aumento della quantità dei recettori LDL cellulari ed incrementa il catabolismo mediato dai recettori e la “clearance” del LDL-C in circolo.
Secondariamente, la pravastatina inibisce la produzione di LDL esercitando una inibizione della sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del LDL-C.
Sia nei volontari sani che nei pazienti con ipercolesterolemia la pravastatina sodica riduce i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, LDL-C, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi, mentre aumenta la concentrazione plasmatica del colesterolo HDL e dell’apolipoproteina A.
Efficacia clinica
Prevenzione primaria
Lo studio clinico WOSCOPS”, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, è stato condotto su 6595 pazienti maschi, di età compresa tra 45 e 64 anni, affetti da ipercolesterolemia da moderata a grave (C-LDL=155-232 mg/dl [4-6,6 mmol/l]) e senza pregresso MI, trattati per una durata media di 4,8 anni, con un regime dietetico in aggiunta a pravastatina alla dose di 40 mg/die o placebo. I dati provenienti dai pazienti trattati con pravastatina hanno mostrato che:
la terapia con pravastatina riduce il rischio di mortalità coronarica e quello di MI non letale (RRR- riduzione del rischio relativo del 31%; p= 0,0001 con rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e 5,5% nel gruppo trattato con pravastatina); gli effetti sul tasso di eventi cardiovascolari cumulativi emergono sin dal 6° mese di trattamento;
il numero di decessi totali per patologie cardiovascolari è diminuito (RRR 32%; p= 0,03);
una riduzione del rischio relativo del 24% (p=0,039) sulla mortalità totale è
stata, comunque, osservata anche tra i pazienti trattati con pravastatina, anche quando vengono tenuti in considerazione i fattori di rischio;
una diminuzione del rischio relativo di dover ricorrere alla rivascolarizzazione miocardica pari al 37% (p=0,009) (bypass o angioplastica coronarica) e di dover essere sottoposti ad angiocardiografia pari al 31% (p = 0,007).
Non sono noti i possibili benefici del trattamento con i criteri sopra menzionati nei pazienti con età superiore ai 65 anni, in quanto non inclusi nello studio.
In questo studio, non sono stati determinati i possibili benefici del trattamento con pravastatina nei pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 6 mmol/l (5,3 g/l) in regime di dieta per 8 settimane.
Prevenzione secondaria
Lo studio clinico LIPID, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, è stato condotto per confrontare gli effetti del trattamento con pravastatina (40 mg/die) vs placebo, in 9014 pazienti, di età compresa tra 31 e 75 anni, per una durata media di 5,6 anni, con livelli di colesterolemia da normali a elevati (colesterolo base totale =155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo medio totale= 219 mg/dl [5,66 mmol/l] ) e con livelli di trigliceridi variabili fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l], con anamnesi di MI o angina pectoris instabile nel corso dei 3-36 mesi precedenti.
Il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo il rischio relativo di morte per malattia coronarica (CHD) del 24% (P=0,0004) (con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nel gruppo trattato con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (sia per le morti coronariche che per infarto non letale) del 24% (p<0,0001) e il rischio relativo di MI letale e non letale del 29% (p<0,0001). I dati provenienti dal gruppo di pazienti trattati con pravastatina hanno mostrato che:
una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p<0,0001) e della mortalità cardiovascolare del 25% (p<0,0001);
una diminuzione del 20% (p < 0,0001) del rischio relativo di dover ricorrere a rivascolarizzazione (intervento per l’applicazione di bypass coronarico o di angioplastica percutanea transluminare);
una riduzione del 19% (p=0,048) del rischio relativo di ictus.
Lo studio clinico CARE, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo è stato eseguito al fine di confrontare l’efficacia della pravastatina (40 mg/die) nella CHD e nel MI fatale e non fatale. Esso è durato mediamente 4,9 anni ed è stato condotto su 4159 pazienti, di età compresa tra 21 e 75 anni, il cui livello di colesterolo risultava normale (colesterolo base totale medio < 240 mg/dl), e che erano stati colpiti da MI nel corso dei 3-20 mesi precedenti. Lo studio ha evidenziato che il trattamento con pravastatina ha significativamente:
ridotto le recidive di eventi coronarici (sia morti coronariche che infarto non letale) del 24% (p = 0,003, placebo =13,3%, pravastatina=10,4%)
diminuito del 27% (p<0,001) il rischio relativo di necessità di rivascolarizzazione (bypass o angioplastica transluminale percutanea coronarica).
Anche il rischio relativo di ictus è diminuito del 32% (p=0,032) ed è diminuito del 27% (p=0,02 il rischio combinato di essere colpiti da ictus o da ischemia cerebrale transitoria (TIA)
I pazienti di età superiore a 75 anni non sono stati inclusi negli studi clinici CARE e
LIPID, pertanto non sono noti i possibili benefici del trattamento sopra descritto.
Nei due studi clinici CARE e LIPID non sono stati stabiliti i possibili benefici del trattamento con pravastatina nei pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 4 mmol/l (3,5 g/l) o superiori a 5 mmol/l (4,45 g/l) in regime di dieta per 4-8 settimane.
Nel corso dei due studi clinici CARE e LIPID, l’80% dei pazienti sono stati trattati anche con ASA.
Trapianto di cuore e di rene
L’efficacia della pravastatina nei pazienti in trattamento con immunosopressori a seguito di trapianto di cuore è stata valutata in uno studio controllato, randomizzato, prospettico (n=97). I pazienti sono stati trattati con una terapia immunosopressiva a base di ciclosporina, prednisone e azatioprina, in associazione e non, con pravastatina (20 – 40 mg). Il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo l’incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica ad un anno, migliorando la sopravvivenza a un anno (p= 0,025) e diminuendo il rischio di vasculopatia coronarica nei trapianti, come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p=0,049).
L’efficacia della pravastatina nei pazienti in trattamento con immunosopressori a seguito di trapianto di rene è stata valutata in uno studio clinico non controllato, non randomizzato prospettico (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati con una terapia immunosopressiva standard di ciclosporina e prednisone in associazione e non con pravastatina (20 mg). Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo che l’incidenza di episodi di rigetto acuto dimostrato da biopsia, e a boli di prednisolone e Muromonab-CD3.
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti (8-18 anni):
Uno studio in doppio cieco controllato verso placebo su 214 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stato condotto per un periodo di 2 anni. I bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n = 63) o con
20 mg di pravastatina al giorno (n = 65), e gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n = 45) o con 40 mg di pravastatina al giorno (n = 41).
L’inclusione in questo studio richiedeva un genitore con diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio basale di C-LDL era 239 mg/dl (6,2 mmol/l) e 237 mg/dl (6,1 mmol/l) nel gruppo trattato con pravastatina (range 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) e placebo (intervallo 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). E’ stata osservata una significativa riduzione percentuale media nel C-LDL di -22,9% e anche nel colesterolo totale (-17,2%) nell’analisi dei dati aggregati di bambini e adolescenti, simile all’efficacia dimostrata negli adulti trattati con 20 mg di pravastatina.
Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi d’età sono stati simili. Il valore medio di C-LDL raggiunto era 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (intervallo: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) nel gruppo trattato con pravastatina, confrontato con 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (intervallo: 105-438 mg/dl [2,7- 11,3 mmol/l]) nel gruppo trattato con placebo. Nei soggetti che ricevevano pravastatina non si sono osservate differenze in nessuno dei parametri endocrini controllati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] rispetto al placebo. Non si sono osservate differenze nello sviluppo, cambiamenti del volume dei testicoli o differenze del punteggio di Tanner rispetto al placebo. La potenza di questo studio per mettere in evidenza una differenza tra i due gruppi di trattamento era bassa.
L’efficacia a lungo termine della terapia con pravastatina nell’infanzia per ridurre morbilità e mortalità da adulto non è stata stabilita.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La pravastatina viene somministrata per via orale in forma attiva. Essa viene rapidamente assorbita; la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta 1- 1,5 ore dopo l’assunzione.
Mediamente, il 34% della dose assunta per via orale, viene assorbita con una biodisponibilità assoluta del 17%.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità, tuttavia l’efficacia di pravastatina nel ridurre la colesterolemia rimane identica quando assunta a digiuno o in concomitanza con il cibo.
Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello del fegato (metabolismo del primo passaggio), principale sito d’azione e principale sito della sintesi di colesterolo e della clearance di LDL-C. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti con un assorbimento notevolmente più ridotto da parte delle altre cellule.
In considerazione di questa prima estrazione a livello del fegato, le concentrazioni plasmatiche della pravastatina hanno un valore molto limitato nel prevedere l’effetto di riduzione dei lipidi.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi di farmaco somministrate.
Distribuzione
La pravastatina in circolazione si lega per circa il 50% alle proteine. Il volume di distribuzione è di circa 0,5 litri/kg.
Solo una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno.
Biotrasformazione ed eliminazione
La pravastatina viene metabolizzata, in modo significativo, per azione del citocromo P450 ed esso non sembra essere un substrato o un inibitore delle P- glicoproteine ma piuttosto un substrato di altre proteine da trasporto.
A seguito di somministrazione orale, il 20% della dose iniziale viene eliminata attraverso le urine ed il 70% nelle feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina somministrata per via orale è di 1,5-2 ore. A seguito di somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminata attraverso escrezione renale ed il 53% attraverso la bile e biotrasformazione. Il più importante prodotto di degradazione della pravastatina è il metabolita 3-α-idrossi isomero. Questo metabolita mantiene un’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi pari a 1/10 – 1/40 di quello del farmaco.
La clearance sistemica della pravastatina è di 0,81 l/h/kg e la clearance renale è di 0,38 l/h/kg, il che indica secrezione tubulare.
Pazienti a rischio Popolazione pediatrica
I valori medi di Cmax e AUC della pravastatina in soggetti in età pediatrica aggregati per età e sesso sono stati simili a quelli osservati negli adulti dopo una dose orale di 20 mg.
Insufficienza epatica
L’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti è aumentata, di circa il 50%, nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Compromissione renale
Non sono state osservate alterazioni statisticamente significative nei pazienti affetti da insufficienza renale lieve. Tuttavia l’insufficienza renale, da moderata a grave, può far aumentare di due volte l’esposizione alla pravastatina ed ai suoi metaboliti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base dei dati provenienti da studi convenzionali di farmacologia, tossicità con dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione non sono emersi ulteriori rischi per i pazienti se non quelli attesi per il meccanismo d’azione del farmaco.
Studi preclinici a dosi ripetute hanno dimostrato che la pravastatina può indurre epatotossicità e miopatia di grado diverso ; in generale effetti considerevoli su questi organi erano evidenti quando il farmaco è stato somministrato ad un dosaggio >50 volte la dose massima mg/kg raccomandata per l’uomo.
Studi di tossicità genetica in vitro e in vivo non hanno evidenziato effetti mutageni.
In uno studio di 2 anni condotto su topi trattati con pravastatina alla dose di 250 e 500 mg/kg/die (>310 volte la dose/mg/kg massima raccomandata per l’uomo) è stato osservato un aumento, statisticamente significativo, nell’incidenza del carcinoma epatocellulare nei maschi e nelle femmine ed edema polmonare solo nelle femmine. Uno studio di cancerogenesi di due anni, condotto sui ratti dimostra che una dose dipravastatina di 100 mg/kg/die (125 volte la dose/mg/kg massima per l’uomo) èroduce un aumento, statisticamente significativo, dell’incidenza di carcinoma epatocellulare solamente nei maschi.
Quando somministrata a ratti giovani (da 4 a 80 giorni dopo la nascita [PND]), da 5 a 45 mg / kg / die, è stato osservato assottigliamento del corpo calloso a livelli sierici di pravastatina ≥ di circa 1 volta (AUC) la dose massima pediatrica e adolescenziale di 40 mg.
Con livelli di pravastatina ≥ di circa 2 volte (AUC) la dose umana di 40 mg, sono stati osservati cambiamenti neurocomportamentali (aumentata risposta ad uno stimolo improvviso e ridotta capacità di apprendimento nel test del labirinto d’acqua). Nessun assottigliamento del corpo calloso è stato osservato nei ratti trattati con pravastatina (≥250 mg/kg/die) a partire dal 35 PND per 3 mesi e questo suggerisce una potenziata sensibilità nei ratti più giovani. La causa e il significato dell’assotigliamento del corpo calloso e degli effetti neurocomportamentali nei ratti giovani non sono noti.
Alterazione dei parametri di dello sperma e ridotta fertilità nei maschi sono stati osservati a 335 volte (AUC) la dose umana. Per i parametri riproduttivi la soglia NOEL (livello al quale non si osserva alcun effetto-) è stata di 1 (maschio) e 2 (femmina) volte (AUC) la dose umana di 40 mg.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Calcio idrogeno fosfato anidro. Amido di sodio glicolato (Tipo A). Cellulosa microcristallina. Trometamolo. Fosfato disodico diidrato. Povidone K 30. Magnesio stearato. Ossido di ferro giallo (E172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Blister (Al/OPA/Al/PVC): 3 anni Blister (Al/PVC/COC/PVdC): 1 anno Contenitore: 3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Blister (Al/OPA/Al/PVC):
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister (Al/PVC/COC/PVdC):
Non conservare al di sopra dei 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Contenitore in Polietilene.
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (Al/PVC/COC/PVdC) Blister (Al/OPA/Al/PVC)
Confezioni da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100xl e da 100 compresse.
Contenitore in polietilene e tappo in polipropilene con un inserto essiccante (gel di silice).
Confezioni da: 28, 30, 98, 100 e 250 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Angenerico S.p.A. Via Nocera Umbra, 75 00181 Roma
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
10 mg compresse 7 compresse in blister AL/PVC/COC/PVDC AIC n. 037458015 10 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458027 10 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458039 10 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458041 10 mg compresse 28 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458054 10 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458066 10 mg compresse 50 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458078 10 mg compresse 56 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458080 10 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458092 10 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458104
10 mg compresse 100xl compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458116
10 mg compresse 7 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458128 10 mg compresse 10 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458130
10 mg compresse 14 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458142 10 mg compresse 20 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458155 10 mg compresse 28 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458167 10 mg compresse 30 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458179 10 mg compresse 50 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458181 10 mg compresse 56 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458193 10 mg compresse 98 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458205 10 mg compresse 100 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458217
10 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458229 10 mg compresse 28 compresse in contenitore PE AIC n. 037458231
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20 mg compresse 7 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458282 20 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458294 20 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458306 20 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458318 20 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458332 20 mg compresse 50 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458344 20 mg compresse 56 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458357 20 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458369 20 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458371
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20 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458496 20 mg compresse 28 compresse in contenitore PE AIC n. 037458508
20 mg compresse 30 compresse in contenitore PE AIC n. 037458510 20 mg compresse 98 compresse in contenitore PE AIC n. 037458522 20 mg compresse 100 compresse in contenitore PE AIC n. 037458534 20 mg compresse 250 compresse in contenitore PE AIC n. 037458546
40 mg compresse 7 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458559 40 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458561 40 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458573 40 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458585 40 mg compresse 28 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458597 40 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458609 40 mg compresse 50 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458611 40 mg compresse 56 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458623 40 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458635 40 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458647
40 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458650
40 mg compresse 7 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458662 40 mg compresse 10 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458674 40 mg compresse 14 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458686 40 mg compresse 20 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458698 40 mg compresse 28 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458700 40 mg compresse 30 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458712 40 mg compresse 50 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458724 40 mg compresse 56 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458736 40 mg compresse 98 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458748 40 mg compresse 100 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458751
40 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458763 40 mg compresse 28 compresse in contenitore PE AIC n. 037458775
40 mg compresse 30 compresse in contenitore PE AIC n. 037458787 40 mg compresse 98 compresse in contenitore PE AIC n. 037458799 40 mg compresse 100 compresse in contenitore PE AIC n. 037458801 40 mg compresse 250 compresse in contenitore PE AIC n. 037458813
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione AIC: Dicembre 2007
Data ultimo rinnovo AIC: ……
10.0 Data di revisione del testo
13/11/2015