Provigil

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Provigil  30 Cpr 100 mg   (Modafinil)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info:Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico ATC:N06BA07 AIC:034369013 Prezzo:89,43 Ditta: Teva Italia Srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Provigil?

Provigil 100 mg compresse


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Provigil?

Ogni compressa contiene 100 mg di modafinil. Eccipienti con effetti noti :

Ogni compressa contiene 68 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Provigil?

Compresse.

Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, da 13 x 6 mm, a forma di capsula e con impresso “100” su un lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Provigil? Per quali malattie si prende Provigil?

Provigil è indicato negli adulti per il trattamento della eccessiva sonnolenza associata alla narcolessia, con o senza cataplessia.

È definita eccessiva sonnolenza la difficoltà di mantenere lo stato di veglia e l’aumentata probabilità di addormentarsi in situazioni inadeguate.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Provigil? qual è il dosaggio raccomandato di Provigil? Quando va preso nella giornata Provigil

Il trattamento deve essere iniziato da, o sotto la supervisione di, un medico con adeguata conoscenza dei disturbi indicati (vedì paragrafo 4.1).

Una diagnosi di narcolessia deve essere formulata secondo le linee-guida della International Classification of Sleep Disorders (ICSD2).

Il monitoraggio del paziente e la valutazione clinica della necessità del trattamento devono essere eseguiti periodicamente.

Posologia

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 200 mg. La dose giornaliera totale può essere assunta in una sola volta al mattino, o divisa in due somministrazioni, una al mattino e una a mezzogiorno, secondo il giudizio del medico riguardo al paziente e alla sua risposta.

Nei pazienti con risposta insufficiente alla dose iniziale di 200 mg di modafinil possono essere somministrati fino a 400 mg in una sola volta o frazionati in due somministrazioni.

Uso a lungo termine

I medici che prescrivono modafinil per un lungo periodo di tempo devono rivalutare periodicamente nei singoli pazienti tale tipo di impiego, poiché l’efficacia a lungo termine del modafinil non è stata valutata (> 9 settimane).

Compromissione renale

Non esistono informazioni adeguate per determinare sicurezza ed efficacia della somministrazione nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica, la dose di modafinil deve essere ridotta della metà (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

I dati disponibili sull’uso

di

modafinil nei pazienti anziani sono limitati. In considerazione della potenziale minore capacità di eliminazione e dell’aumentata esposizione sistemica, nei pazienti con età superiore a 65 anni si raccomanda di iniziare la terapia con la dose di 100 mg al giorno.

Popolazione pediatrica

Per motivi di sicurezza e di efficacia, modafinil non deve essere usato nei soggetti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le compresse vanno inghiottite intere.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Provigil?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Ipertensione da moderata a grave non controllata in pazienti con aritmie cardiache.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Provigil? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Provigil?

Diagnosi di disturbi del sonno

Modafinil deve essere usato solo nei pazienti la cui eccessiva sonnolenza è stata oggetto di una valutazione completa, ed in quelli in cui la diagnosi di narcolessia è stata formulata secondo i criteri ICSD. Tale valutazione consiste di solito, oltre che nella raccolta dell’anamnesi del paziente, nelle misurazioni del sonno in laboratorio e nell’ esclusione di altre possibili cause dell’ipersonnia osservata.

Eruzioni cutanee gravi, incluse sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, e eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici

Eruzioni cutanee gravi che hanno reso necessari il ricovero in ospedale e l’interruzione del trattamento si sono manifestate entro 1-5 settimane dall’inizio della terapia con modafinil. Casi isolati sono stati descritti anche dopo trattamento prolungato (ad es. 3 mesi). Nei trial clinici di modafinil, l’incidenza di eruzione cutanee che hanno portato all’interruzione del trattamento è risultata pari a 0,8% circa (13 su 1.585) nei pazienti pediatrici (età < 17 anni) e ha incluso casi gravi. Eruzione cutanee gravi non sono state descritte nei trial clinici eseguiti in pazienti adulti (0 su 4.264). Modafinil deve essere interrotto al primo segno di eruzione cutanea, e la somministrazione non va ripresa (vedere paragrafo 4.8.).

Rari casi di eruzione cutaanea grave o tale da mettere in pericolo la vita, comprendenti la sindrome di Stevens- Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), e l’eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono stati riportati in tutto il mondo in adulti e bambini nel corso dell’esperienza post-marketing.

Popolazione pediatrica

Poiché la sicurezza e l’efficacia di modafinil non sono state valutate in studi controllati eseguiti nei bambini, e poiché vi è il rischio di grave ipersensibilità cutanea e di gravi reazioni avverse psichiatriche, l’uso di modafinil non è raccomandato.

Reazione da ipersensibilità multi-organo

Reazioni da ipersensibilità multi-organo, comprendenti almeno un caso mortale nell’esperienza post- marketing, si sono verificate in stretta associazione temporale con l’inizio di modafinil.

Nonostante il limitato numero di segnalazioni, le reazioni da ipersensibilità multi-organo possono richiedere il ricovero in ospedale o mettere in pericolo la vita. Non sono noti fattori in grado di predire il rischio di insorgenza o la gravità di reazioni da ipersensibilità multi-organo associate a modafinil. I segni e i sintomi di questo disturbo sono vari; tuttavia, i pazienti presentano tipicamente, anche se non esclusivamente, febbre ed eruzione cutanea associate al coinvolgimento di altri sistemi d’organo. Altre manifestazioni associate comprendono miocardite, epatite, anomalie dei test di funzionalità epatica, anomalie ematologiche (ad es. eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia), prurito e astenia.

Poiché l’ipersensibilità multi-organo è variabile nella sua espressione, possono verificarsi sintomi e segni, non segnalati qui, a carico di altri organi e sistemi.

Se si sospetta una reazione da ipersensibilità multi-organo, modafinil deve essere interrotto. Disturbi psichiatrici

Ad ogni aggiustamento posologico, e poi regolarmente nel corso del trattamento, i pazienti vanno monitorati per lo sviluppo de novo o l’esacerbazione di disturbi psichiatrici preesistenti (vedere sotto, e paragrafo 4.8). Se in associazione al trattamento con modafinil si sviluppano sintomi psichiatrici, modafinil deve essere interrotto e la sua somministrazione non deve essere più ripresa. Deve essere esercitata cautela nel somministrare modafinil a pazienti con storia di disturbi psichiatrici, tra cui psicosi, depressione, mania, ansia maggiore, agitazione, insonnia, o abuso di sostanze illecite (vedere sotto).

Ansia

Modafinil è associato alla comparsa di ansia o al suo peggioramento. I pazienti con ansia maggiore devono essere trattati con modafinil solo in un reparto specialistico.

Comportamento suicidario

Un comportamento suicidario (comprendente i tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) è stato descritto in pazienti trattati con modafinil. I pazienti trattati con modafinil devono essere accuratamente controllati per la comparsa o il peggioramento di un comportamento suicidario. Se in associazione alla terapia con modafinil compaiono sintomi suicidari, il trattamento deve essere interrotto.

Sintomi psicotici o maniacali

Modafinil si associa alla comparsa o al peggioramento di sintomi psicotici o di sintomi maniacali (tra cui allucinazioni, deliri, agitazione o mania). I pazienti trattati con modafinil vanno accuratamente controllati per la comparsa o il peggioramento di sintomi psicotici o maniacali. Se tali sintomi si verificano, può rendersi necessaria l’interruzione di modafinil.

Disturbi bipolari

Occorre fare attenzione ad usare modafinil in pazienti con concomitanti disturbi bipolari per via del possibile precipitare in essi di un episodio misto/maniacale.

Comportamento aggressivo od ostile

La comparsa o il peggioramento di un comportamento aggressivo od ostile possono essere dovuti al trattamento con modafinil, e vanno attentamente controllati. Se i sintomi si manifestano, può essere necessario interrompere la somministrazione del medicinale.

Rischi cardiovascolari

Prima dell’inizio del trattamento con modafinil si consiglia di eseguire in tutti i pazienti un ECG. Nei pazienti con reperti anormali, prima di prendere in considerazione la terapia con modafinil sono inoltre necessari una valutazione ed un trattamento specialistici.

Nei pazienti trattati con modafinil, pressione sanguigna e frequenza cardiaca vanno controllate regolarmente. Modafinil deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano aritmia o ipertensione da moderata a grave, e la sua somministrazione non va ripresa fino a quando la condizione non sia stata adeguatamente valutata e trattata. Le compresse di modafinil non sono raccomandate nei pazienti con una storia di ipertrofia ventricolare sinistra o di cuore polmonare, nonché in quelli con prolasso della valvola mitrale che hanno presentato in passato la relativa sindrome, quando trattati con stimolanti del sistema nervoso centrale (SNC). Questa sindrome può manifestarsi con modificazioni ischemiche dell’ECG, dolore toracico o aritmia.

Insonnia

Poiché modafinil favorisce lo stato di vigilanza, occorre prestare attenzione ai segni di insonnia.

Mantenimento dell’igiene del sonno

I pazienti devono essere informati che modafinil non è un sostituto del sonno, e che è necessario mantenere una buona igiene del sonno. Le misure per assicurare una buona igiene del sonno possono comprendere un controllo nell’assunzione di caffeina.

Pazienti che usano contraccettivi steroidei

Nelle donne sessualmente attive in età fertile, prima del trattamento con modafinil deve essere instaurato un programma contraccettivo. Poiché l’efficacia dei contraccettivi steroidei può essere ridotta dal contemporaneo uso di modafinil, si raccomandano metodi di contraccezione alternativi o concomitanti, da seguire ancora per due mesi dopo l’interruzione del trattamento (per quanto riguarda la potenziale interazione con i contraccettivi steroidei, vedere anche paragrafo 4.5).

Abuso, uso improprio, deviazioni

Dal momento che gli studi con modafinil hanno dimostrato un potenziale di dipendenza, con l’uso prolungato tale possibilità non può essere del tutto esclusa.

Deve essere esercitata cautela nel somministrare modafinil a pazienti con storia di abuso di alcool, medicinali o sostanze illecite.

Intolleranza al lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Provigil? Quali alimenti possono interferire con Provigil?

Modafinil può aumentare il proprio metabolismo attraverso l’induzione dell’attività del CYP3A4/5, ma l’effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze cliniche significative.

Anticonvulsivanti: La co-somministrazione di potenti induttori dell’attività di CYP, quali carbamazepina e fenobarbital, può ridurre i livelli plasmatici di modafinil. A causa di una possibile inibizione del CYP2C19 e della soppressione del CYP2C9 da parte di modafinil, la clearance della fenitoina può essere ridotta quando contemporaneamente viene somministrato modafinil. I pazienti devono essere monitorati per i segni di tossicità della fenitoina, e all’inizio del trattamento con modafinil o alla sua sospensione, può essere appropriato effettuare misurazioni ripetute dei livelli plasmatici di fenitoina.

Contraccettivi steroidei: L’efficacia dei contraccettivi steroidei può essere compromessa a causa dell’induzione del CYP3A4/5 ad opera di modafinil. Nelle pazienti trattate con modafinil si consigliano metodi contraccettivi alternativi o concomitanti. Per un’adeguata contraccezione sarà necessario continuare tali metodi per due mesi ancora dopo la sospensione di modafinil.

Antidepressivi: Un certo numero di antidepressivi triciclici e di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina vengono ampiamente metabolizzati dal CYP2D6. Nei pazienti con deficit di questo isoenzima (circa il 10% della popolazione caucasica) assume maggiore importanza un ciclo metabolico normalmente ancillare che coinvolge il CYP2C19. Poiché modafinil può inibire questo isoenzima, in questi pazienti possono essere necessarie dosi più basse di antidepressivi.

Anticoagulanti: A causa della possibile inibizione del CYP2C9 da parte di modafinil, la clearance del warfarin può essere diminuita in caso di concomitante somministrazione di modafinil. I tempi di protrombina devono essere monitorati regolarmente durante i primi due mesi di uso di modafinil e dopo ogni modifica del dosaggio del medicinale.

Altri medicinali: I medicinali che sono ampiamente eliminati attraverso la via metabolica del CYP2C19, quali diazepam, propranololo e omeprazolo, possono presentare una clearance ridotta dopo co-somministrazione di modafinil, e, pertanto, possono richiedere una riduzione del dosaggio. Inoltre, in epatociti umani è stata

osservata l’induzione in vitro dell’attività CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5, che se si verificasse in vivo potrebbe abbassare i livelli ematici dei medicinali metabolizzati da questi isoenzimi, diminuendone potenzialmente l’efficacia terapeutica. I risultati degli studi clinici di interazione indicano che i più ampi effetti possono verificarsi sui substrati del CYP3A4/5 che subiscono una significativa eliminazione presistemica, in particolare attraverso gli enzimi CYP3A nel tratto gastrointestinale. Ne sono esempi la ciclosporina, gli inibitori delle proteasi dell’HIV, il buspirone, il triazolam, il midazolam, la maggior parte dei bloccanti del canale del calcio e le statine. In un case report, è stata osservata una riduzione del 50% nella concentrazione di ciclosporina in un paziente che riceveva ciclosporina ed in cui era stato iniziato un trattamento concomitante con modafinil.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Provigil si può prendere in gravidanza? Provigil si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

I dati sull’uso di modafinil in donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di modafinil è sconsigliato durante la gestazione o nelle donne in età fertile, a meno che non adottino efficaci misure contraccettive. Poiché modafinil può ridurre l’efficacia della contraccezione orale, sono necessari ulteriori metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafo 4.5).

Allattamento

Negli animali, i dati farmacodinamici/tossicologici disponibili hanno mostrato l’escrezione nel latte di modafinil/metaboliti (per i dettagli, vedere paragrafo 5.3).

Modafinil non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Provigil? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Provigil?

I pazienti con livelli di sonno anormali che assumono modafinil devono essere informati che il loro stato di vigilanza può non tornare normale. I pazienti con sonnolenza eccessiva, compresi quelli che assumono modafinil, vanno rivalutati frequentemente per quanto concerne il loro grado di sonnolenza, ed eventualmente consigliati di evitare la guida di veicoli e altre attività potenzialmente pericolose. Effetti indesiderati quali visione offuscata o capogiri possono anch’essi influenzare la capacità di guidare veicoli (vedere paragrafo 4.8).


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Provigil? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Provigil?

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nei trial clinici e/o nell’esperienza post-marketing. La frequenza delle reazioni avverse considerate possibilmente correlate al trattamento, nei trial clinici che hanno coinvolto 1561 pazienti in trattamento con modafinil è la seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 ,

< 1/10), non comune (≥ 1/1000 , < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

L’effetto avverso più comunemente riportato è la cefalea, che colpisce il 21% circa dei pazienti. Essa è in genere di grado lieve o moderato, è dose-dipendente, e scompare in pochi giorni.

Infezioni e infestazioni

Non comuni: faringite, sinusite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comuni: eosinofilia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: reazioni allergiche minori (ad es. sintomi di febbre da fieno).

Non noti: angioedema, orticaria. Reazioni da ipersensibilità (caratterizzate da manifestazioni quali febbre,

eruzione cutanea, linfadenopatia e segni di contemporaneo coinvolgimento di altri organi), anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: appetito ridotto.

Non comuni: ipercolesterolemia, iperglicemia, diabete mellito, appetito aumentato.

Disturbi psichiatrici

Comuni: nervosismo, insonnia, ansia, depressione, pensiero anormale, confusione, irritabilità.

Non comuni: disturbo del sonno, labilità emotiva, libido diminuita, ostilità, depersonalizzazione, disturbo della personalità, sogni anormali, agitazione, aggressività, idea suicida, iperattività psicomotoria.

Rari: allucinazioni, mania, psicosi. Non noti: delirio.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea.

Comuni: capogiro, sonnolenza, parestesia.

Non comuni: discinesia, ipertonia, ipercinesia, amnesia, emicrania, tremore, vertigini, stimolazione del sistema nervoso centrale, ipoestesia, incoordinazione, disturbo del movimento, disturbi della parola, disgeusia.

Patologie dell’occhio

Comuni: visione offuscata.

Non comuni: visione alterata, occhio secco.

Patologie cardiache

Comuni: tachicardia, palpitazioni.

Non comuni: extrasistoli, aritmia, bradicardia.

Patologie vascolari

Comuni: vasodilatazione.

Non comuni: ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: dispnea, tosse aumentata, asma, epistassi, rinite.

Patologie gastrointestinali

Comuni: dolore addominale, nausea, bocca secca, diarrea, dispepsia, costipazione. Non comuni: flatulenza, reflusso, vomito, disfagia, glossite, ulcere della bocca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: sudorazione, eruzione cutanea, acne, prurito.

Non noti: reazioni cutanee gravi, comprendenti eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, ed eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comuni: dolore dorsale, dolore al collo, mialgia, miastenia, crampi alla gamba, artralgia, contrattura.

Patologie renali e urinarie

Non comuni: urina anormale, pollachiuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comuni: disturbo mestruale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: astenia, dolore toracico. Non comuni: edema periferico, sete.

Esami diagnostici

Comuni: sono stati osservati test di funzionalità epatica anormali e aumenti, correlati alla posologia, della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamiltransferasi.

Non comuni: ECG anormale, peso aumentato, peso diminuito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Provigil? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Provigil?

Sintomi

Si è verificata morte in caso di sovradosaggio di modafinil da solo o in associazione con altri farmaci. I sintomi che più frequentemente accompagnano il sovradosaggio di modafinil, assunto da solo o in associazione con altri farmaci, includono: insonnia; sintomi a carico del SNC quali irrequietezza, disorientamento, confusione, agitazione, ansia, eccitazione e allucinazioni; alterazioni digestive quali nausea e diarrea; e alterazioni cardiovascolari quali tachicardia, bradicardia, ipertensione e dolore al torace.

Trattamento

Va preso in considerazione il ricorso al vomito indotto o alla lavanda gastrica. Ricovero in ospedale e controllo dello stato psicomotorio; si raccomandano il monitoraggio cardiovascolare o un’attenta sorveglianza del paziente fino a completa risoluzione dei sintomi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Provigil? qual è il meccanismo di azione di Provigil?

Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, simpaticomimetici ad azione centrale. Codice ATC: N06BA07 Meccanismo d’azione

Modafinil favorisce la veglia in diverse specie, tra cui l’uomo. L esatto meccanismo con cui modafinil favorisce la veglia non è noto.

Effetti farmacodinamici

In modelli non-clinici, modafinil ha deboli o trascurabili interazioni con i recettori coinvolti nella regolazione degli stati di sonno/veglia (ad es. adenosina, benzodiazepine, dopamina, GABA, istamina, melatonina, noradrenalina, oressina, e serotonina). Inoltre, modafinil non inibisce le attività di adenilato ciclasi, catecol-O- metiltransferasi, decarbossilasi dell’acido glutammico MAO-A o -B, ossido nitrico sintetasi, fosfodiesterasi II-VI, o tirosina idrossilasi. Sebbene modafinil non sia un agonista diretto del recettore della dopamina, dati in vitro e in vivo indicano che si lega al trasportatore della dopamina e inibisce la ricaptazione della dopamina. Gli effetti di modafinil favorenti la veglia sono antagonizzati dagli antagonisti dei recettori D1/D2, indicando che esso ha un’attività agonista indiretta.

Modafinil non sembra essere un agonista diretto dei recettori α1-adrenergici. Tuttavia, esso si lega al trasportatore della noradrenalina impedendone la captazione, ma queste interazioni sono più deboli di quelle osservate con il trasportatore della dopamina. Sebbene la veglia indotta da modafinil possa essere attenuata dalla prazosina, antagonista del recettore α1-adrenergico, in altri sistemi di saggio (ad es., vas deferens) che rispondono agli agonisti dei recettori α-adrenergici modafinil è inattivo.

In modelli non-clinici, dosi uguali di metilfenidato e amfetamina promuoventi la veglia aumentano l’attivazione neuronale in tutto il cervello, mentre modafinil, a differenza dei classici stimolanti psicomotori, interessa prevalentemente le regioni cerebrali implicate nella regolazione del risveglio, del sonno, della veglia e della

vigilanza.

Nell’uomo, modafinil ripristina e/o migliora i livelli e la durata della veglia e della vigilanza diurna in maniera dose-dipendente. La somministrazione di modafinil comporta modificazioni elettrofisiologiche indicative di aumentata vigilanza, e miglioramenti nelle misure oggettive della capacità di mantenere la veglia.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di modafinil nei pazienti con apnea notturna ostruttiva (OSA, Obstructive Apnoea Syndrome) che mostrano eccessiva sonnolenza diurna nonostante il trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree (CPAP, Continous Positive Airway Pressure) è stata studiata in studi clinici a breve termine randomizzati e controllati. Sebbene siano stati osservati miglioramenti significativi della sonnolenza, l’entità dell’effetto del modafinil e l’incidenza delle risposte erano basse, quando valutate mediante misurazioni oggettive, e limitate a una piccola sottopopolazione di pazienti trattati. Alla luce di questi risultati e a causa del ben noto profilo di sicurezza del medicinale, i rischi superano il beneficio ottenuto.

Sono stati condotti tre studi epidemiologici, tutti con disegno osservazionale a lungo termine in coorti con malattia incipiente, su banche dati amministrative, per valutare il rischio cardiovascolare e cerebrovascolare di modafinil. Uno dei tre studi ha suggerito un aumento del tasso di incidenza di ictus nei pazienti trattati con modafinil rispetto ai pazienti non trattati con modafinil ma i risultati dei tre studi non sono stati coerenti.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Provigil? Per quanto tempo rimane nell'organismo Provigil? In quanto tempo Provigil viene eliminato dall'organismo?

Modafinil è un composto racemico, e gli enantiomeri hanno farmacocinetiche diverse, per cui nei soggetti umani adulti l’isomero R ha un t½ di eliminazione triplo rispetto a quello dell’isomero S.

Assorbimento

Modafinil è ben assorbito, con concentrazioni plasmatiche massime che vengono raggiunte dopo circa 2 − 4 ore dalla somministrazione.

Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità complessiva di modafinil; tuttavia, nel caso di assunzione con il cibo l’assorbimento (tmax) può essere ritardato di circa un’ora.

Distribuzione

Modafinil è moderatamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 60%), principalmente all’albumina, e ciò indica un basso rischio di interazione con medicinali fortemente legati.

Biotrasformazione

Modafinil è metabolizzato dal fegato. Il principale metabolita (40 − 50% della dose), modafinil acido, è privo di attività farmacologica.

Eliminazione

L’escrezione di modafinil e dei suoi metaboliti è soprattutto renale, con una piccola proporzione che viene eliminata immodificata (< 10% della dose).

L’emivita di eliminazione di modafinil dopo dosi multiple è di circa15 ore.

Linearità/non-linearità

Le proprietà farmacocinetiche di modafinil sono lineari e indipendenti dal tempo. L’esposizione sistemica, nel range di 200 − 600 mg, aumenta proporzionalmente alla dose.

Compromissione renale

L’insufficienza renale cronica grave (clearance della creatinina fino a 20 mL/min) non influenza in maniera significativa la farmacocinetica di modafinil somministrato alla dose di 200 mg, ma l’esposizione a modafinil acido aumenta di 9 volte. Non esistono informazioni sufficienti per determinare la sicurezza e l’efficacia della somministrazione in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Nei pazienti cirrotici, la clearance orale di modafinil si riduce di circa il 60%, e la concentrazione allo steady- state raddoppia, rispetto ai valori dei pazienti sani. Nei pazienti con grave compromissione epatica, il dosaggio

di modafinil deve essere dimezzato.

Popolazione anziana

I dati disponibili relativamente all’impiego nei pazienti anziani sono limitati. Tenuto conto della possibile ridotta capacità di eliminazione e dell’aumentata esposizione sistemica, nei pazienti con età superiore a 65 anni è consigliabile iniziare la terapia con 100 mg al giorno.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti con età pari a 6 − 7 anni, l’emivita stimata è di circa 7 ore e aumenta con l’aumentare dell’età fino a valori che si avvicinano a 2793quelli degli adulti (circa 15 ore). Questa differenza nella clearance è parzialmente compensata dalle minori dimensioni e dal peso più basso dei pazienti più giovani, il che ha come risultato un’ esposizione simile dopo somministrazione di dosi paragonabili. Rispetto agli adulti, nei bambini e negli adolescenti sono presenti concentrazioni più elevate di uno dei metaboliti circolanti, modafinil sulfone.

Inoltre, dopo somministrazione di dosi ripetute di modafinil a bambini e adolescenti è stata osservata una riduzione tempo-dipendente dell’esposizione sistemica, con plateau a circa 6 settimane. Una volta raggiunto lo steady-state, le proprietà farmacocinetiche di modafinil non sembrano modificarsi con la somministrazione continua fino ad un anno.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Provigil è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Gli studi tossicologici eseguiti negli animali con dose singola e ripetuta non hanno evidenziato particolari effetti tossici.

Modafinil non è considerato mutageno o cancerogeno.

Studi sulla tossicità riproduttiva eseguiti in ratti e conigli hanno dimostrato, in seguito ad esposizioni clinicamente rilevanti, una più elevata incidenza di modificazioni scheletriche (variazioni nel numero di coste e ossificazione ritardata), letalità embrio-fetale (perdita e riassorbimento peri-impianto) ed un certo aumento di nati morti (solo nei ratti), in assenza di tossicità materna. Non erano dimostrabili effetti sulla fertilità né indizi di potenziale teratogeno a esposizioni sistemiche equivalenti alla dose massima raccomandata nell’uomo.

Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità, effetti teratogeni, o effetti su vitalità, crescita o sviluppo della prole.

L’esposizione degli animali a modafinil, basata sui reali livelli plasmatici negli studi di tossicologia generale, riproduttiva e di cancerogenicità, è stata minore o simile a quanto atteso nell’uomo. Questa circostanza è il risultato di un’autoinduzione metabolica, come osservato negli studi preclinici. Tuttavia, l’esposizione degli animali a modafinil, calcolata in base alla dose in mg/kg negli studi di tossicità generale e riproduttiva e di cancerogenicità, è risultata maggiore rispetto a quella calcolata con la stessa modalità nell’uomo.

Nello studio peri-post-natale nel ratto, la concentrazione di modafinil nel latte era circa 11,5 volte più elevata che nel plasma.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Provigil? Provigil contiene lattosio o glutine?

Lattosio monoidrato

Amido pregelatinizzato (mais) Cellulosa microcristallina Carmellosa sodica

Povidone K29/32 Magnesio stearato


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Provigil può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Provigil?

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Provigil va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Provigil entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Provigil?

Blister di PVC/PVDC/alluminio opaco.

Confezioni da 10,20,30,50,60,90,100 o 120 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Provigil? Dopo averlo aperto, come conservo Provigil? Come va smaltito Provigil correttamente?

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Provigil?

Teva Italia S.r.l.

Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Provigil?

Provigil 100 mg compresse – confezione da 30 compresse - AIC 034369013


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Provigil? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Provigil?

Aprile 2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Provigil?

18/10/2016


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

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