Ropivacaina Molteni Iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ropivacaina Molteni Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ropivacaina Molteni 5 mg/ml soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di soluzione per iniezione contiene 5 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 10 ml contiene 50 mg di ropivacaina cloridrato
Eccipienti: 1 ml di soluzione contiene 3 mg di sodio
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile per uso intratecale
Soluzione acquosa sterile, chiara, incolore, isotonica, isobarica con pH tra 4.0-6.0.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Negli adulti
– somministrazione intratecale in anestesia chirurgica
Negli infanti da 1 anno e nei bambini fino a 12 anni inclusi, per il trattamento del dolore acuto (peri e post operatorio):
blocco singolo dei nervi periferici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Per uso intratecale
Ropivacaina cloridrato deve essere utilizzata solo da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione.
Posologia
ADULTI E ADOLESCENTI SOPRA I 12 ANNI DI ETÀ
La tabella seguente è una guida ai dosaggi nei tipi di blocco più comunemente usati. La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull’esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato fisico del paziente.
| Conc mg/ml | Volume ml | Dose (§) mg |
Inizio attività minuti |
Durata ore | |
|---|---|---|---|---|---|
| ANESTESIA CHIRURGICA | |||||
| Somministrazione intratecale | |||||
| Chirurgia | 5.0 | 3-5 | 15-25 | 1-5 | 2-6 |
(§) Le dosi riportate in tabella sono quelle ritenute necessarie per produrre un adeguato blocco e devono essere considerate come guida per l’uso negli adulti. Possono tuttavia manifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Nella colonna "dose" sono riportati gli intervalli di dose mediamente necessari. Testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente.
Popolazione Pediatrica
La somministrazione intratecale non è stata sperimentata né nei lattanti e infanti, né nei bambini.
Modo di somministrazione
Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione. Una iniezione intravascolare accidentale può essere riconosciuta dal temporaneo aumento della frequenza cardiaca. L’aspirazione deve essere effettuata prima e durante la somministrazione della dose principale, che deve essere iniettata lentamente o a dosi incrementali, alla velocità di 25-50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.
L’iniezione intratecale deve essere effettuata dopo che lo spazio subaracnoideo è stato identificato e il fluido cerebrospinale fuoriesce limpido dall’ago spinale o viene rilevato attraverso aspirazione.
POPOLAZIONE PEDIATRICA
Singola iniezione per blocco dei nervi periferici
Conc. Volume Dose (§) mg/ml ml/kg mg/kg
Singola iniezione per blocco 5.0 0.5-0.6 2.5-3.0
dei nervi periferici (ad es. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale) in bambini da 1 a 12 anni
(§)La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l’ uso in pediatria. Possono essere necessarie
variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente.
Le dosi per il blocco periferico negli infanti e nei bambini forniscono linee guida per l’uso in bambini senza malattie gravi. Dosi più conservative ed un attento monitoraggio sono raccomandate per bambini con malattie gravi.
Ropivacaina cloridrato 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno; l’uso di ropivacaina nei bambini prematuri non è stato documentato.
Modo di somministrazione
Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione. I parametri vitali del paziente devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l’iniezione.
Se si manifestassero sintomi di tossicità l’iniezione deve essere immediatamente interrotta. E’ raccomandata una somministrazione graduale della dose calcolata di anestetico locale.
Con le tecniche eco-guidate, spesso possono essere necessari dosaggi inferiori (vedere paragrafo 5.2).
Elevate concentrazioni plasmatiche totali sono state osservate quando la ropivacaina 5 mg/ml è stata usata a dosi di 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg) senza l’insorgenza di eventi tossici sistemici. Per i blocchi si raccomanda di usare concentrazioni inferiori di ropivacaina quando sono necessari alti volumi superiori a 3 mg/kg dose (0,6 ml/kg) (ad es. blocco del compartimento della fascia iliaca).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità alla Ropivacaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico.
Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni generali relative all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale usato.
Anestesia endovenosa regionale.
Anestesia paracervicale ostetrica.
I blocchi dei nervi maggiori sono controindicati nei pazienti ipovolemici.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Le procedure di anestesia regionale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato.
Inoltre, devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e al trattamento d’emergenza. I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco. Il clinico responsabile deve adottare le adeguate precauzioni per evitare una iniezione intravascolare e deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattamento degli effetti collaterali, della tossicità sistemica e di altre complicazioni. Dopo somministrazione intratecale, data la bassa dose somministrata, non si prevede il verificarsi di tossicità sistemica. Una dose eccessiva somministrata nello spazio subaracnoideo può causare un blocco spinale totale (vedi paragrafo 4.9).
I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (per es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e un monitoraggio ECG deve essere preso in considerazione poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.
Ipersensibilità
Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici locali di tipo amidico (vedi paragrafo 4.3).
Ipovolemia
I pazienti affetti da ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti ad improvvisa e grave ipotensione durante l’anestesia intratecale, indipendentemente dall’anestetico locale usato.
Pazienti in condizioni generali precarie
I pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell’età o di altri fattori di compromissione quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o gravi
alterazioni della funzionalità renale, richiedono una speciale attenzione, sebbene l’anestesia regionale sia frequentemente indicata in questi pazienti.
Pazienti con alterata funzionalità epatica e renale
La ropivacaina viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave malattia epatica; la somministrazione di dosi ripetute può dover essere ridotta a causa del ritardo nell’eliminazione. Quando viene utilizzata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con funzionalità renale compromessa, normalmente non è necessario modificarne la dose. L’acidosi e la diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica.
Porfiria acuta
Ropivacaina soluzione iniettabile è probabilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta dovrebbe essere prescritta solo quando non sono disponibili alternative più sicure. Devono essere adottate precauzioni appropriate nei casi di pazienti vulnerabili in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia.
Eccipienti con azioni/effetti noti
Questo medicinale contiene 3 mg di sodio per ml, ciò va tenuto in considerazione nei pazienti in dieta controllata per il sodio.
Somministrazione prolungata
Una somministrazione prolungata della ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori di CYP1A2, quali fluvoxamina ed enoxacina (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni").
Popolazione pediatrica
La somministrazione per via intratecale nei lattanti, infanti e bambini, non è stata documentata.
La sicurezza e l’efficacia di ropivacaina 5 mg/ml per blocco dei nervi periferici non sono state stabilite per bambini di età inferiore ad 1 anno.
Ropivacaina 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno. Nei neonati è richiesta una attenzione particolare a causa della via metabolica immatura. Le ampie variazioni di concentrazioni plasmatiche della ropivacaina osservate negli studi clinici, suggeriscono che potrebbe verificarsi un aumento del rischio di tossicità sistemica in questo gruppo di pazienti
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La ropivacaina Cloridrato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo amidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi.
L’uso contemporaneo della ropivacaina cloridrato con anestetici generali o oppiacei può determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti (avversi).
Non sono stati condotti studi specifici di interazione con la ropivacaina e gli antiaritmici di classe III (per es. amiodarone), ma in questi casi si raccomanda cautela (vedere paragrafo 4.4).
Il citocromo P450 (CYP)1A2 è coinvolto nella formazione del maggior metabolita della ropivacaina, la 3-idrossi ropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la somministrazione contemporanea della fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente del citocromo CYP1A2. Di conseguenza, forti inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, possono interagire con la ropivacaina se dati in concomitanza a una sua prolungata somministrazione. La somministrazione prolungata della ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.4).
In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea del ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente del CYP3A4. Tuttavia l’inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica.
In vitro la ropivacaina è un inibitore competitivo del CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.
04.6 Gravidanza e allattamento
Tranne che per la somministrazione epidurale in ostetricia, non ci sono sufficienti dati sull’utilizzo della ropivacaina nella donna in gravidanza. Gli studi sperimentali condotti negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente a gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione della ropivacaina nel latte materno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.
04.8 Effetti indesiderati
Generali
Il profilo delle reazioni avverse della ropivacaina è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo amidico a lunga durata d’azione. Le reazioni avverse devono essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, quali ad esempio ipotensione e bradicardia durante l’anestesia intratecale ed effetti provocati da lesione da ago (ad esempio ematoma spinale, cefalea da puntura postdurale, meningite e ascesso epidurale). Molte delle reazioni avverse più frequentemente riportate, come nausea, vomito ed ipotensione, sono in generale molto frequenti durante l’anestesia e gli interventi chirurgici e non è possibile distinguere quelle causate dalla situazione clinica da quelle imputabili al medicinale o al blocco.
Come per tutti gli anestetici locali, se una dose epidurale viene inavvertitamente somministrata per via intratecale oppure se una dose eccessivamente elevata viene somministrata per via intratecale, può verificarsi un blocco totale spinale. Reazioni avverse sistemiche e locali da Ropivacaina solitamente si verificano a causa di un dosaggio eccessivo, di un rapido assorbimento, oppure di una
somministrazione intravascolare accidentale. Tuttavia, poiché si utilizzano basse dosi per l’anestesia intratecale, non si prevedono reazioni tossiche sistemiche.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse al farmaco sono state classificate in base alle seguenti frequenze: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100 a < 1/10), non comune ( 1/1000 a < 1/100), raro ( 1/10.000 a < 1/1000) molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Effetti indesiderati |
|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Non comune | Ansietà |
| Patologie del sistema nervoso |
Comune Non comune Non nota |
Parestesie, vertigini, mal di testac Sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (convulsioni, attacchi di grande male, crisi epilettiche, sensazione di testa vuota, parestesia periorale, ipoestesia della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, spasmo muscolare, tremori)*, ipoestesiac Discinesia |
| Patologie cardiache |
Comune Raro |
Bradicardiac, tachicardia Arresto cardiaco, aritmie cardiache |
| Patologie vascolari |
Molto comune Comune Non comune |
Ipotensionea Ipertensione Sincopec |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Non comune | Dispneac |
| Patologie gastrointestinali |
Molto comune Comune |
Nausea Vomitob, c |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Ritenzione dell’urinac |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune Non Comune |
Rialzo della temperatura, brividi Ipotermiac |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro |
Reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, edema angioneurotico e orticaria) |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune | Mal di schiena |
* questi sintomi si manifestano di solito a seguito di una somministrazione intravascolare accidentale, di sovradosaggio o di rapido assorbimento (vedere paragrafo 4.9)
(a) L’ipotensione è meno frequente nei bambini (>1/100); (b) Il vomito è più frequente nei bambini (>1/10); (c) Queste reazioni sono più frequenti di quanto indicato dopo somministrazione intratecale.
Reazioni avverse al farmaco correlate alla classe di appartenenza
Complicazioni neurologiche
Indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato, sono state associate all’anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (per es. sindrome dell’arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare conseguenze permanenti.
Blocco spinale totale
Il blocco spinale totale si può manifestare quando una dose epidurale viene accidentalmente somministrata per via intratecale.
Tossicità acuta sistemica
Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono primariamente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare (SCV). Queste reazioni sono causate da un’alta concentrazione ematica di anestetico locale che può essere provocata da un’iniezione intravascolare accidentale, da sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da un’area molto vascolarizzata. Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache sono maggiormente dipendenti dal farmaco, sia in termini quantitativi, sia qualitativi.
Tossicità del Sistema nervoso centrale
La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di gravità crescente. Inizialmente si rilevano sintomi quali disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, capogiri, leggera euforia, ronzio e parestesia. Gli effetti più severi sono disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare e possono precedere l’instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con comportamento nevrotico. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive da grande male che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni a causa dell’aumentata attività muscolare e della interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercarbia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L’acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali.
Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione del principio attivo dal sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco.
Tossicità del Sistema cardiovascolare
La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia ed anche arresto cardiaco. Nei volontari l’infusione endovenosa della ropivacaina ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità.
Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato pesantemente sedato con benzodiazepine o barbiturici.
Popolazione Pediatrica
Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini dovrebbero essere le stesse degli adulti eccetto per l’ipotensione che si manifesta meno frequentemente nei bambini (<1 a 10) e il vomito che si presenta più spesso nei bambini (> 1 a 10).
Nei bambini, può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità da anestetico locale in quanto possono non essere in grado di esprimersi verbalmente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Trattamento della tossicità acuta sistemica
Vedere paragrafo 4.9
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediati effetti tossici sistemici (da pochi secondi a pochi minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica può non essere raggiunto tra la prima e la seconda ora, in relazione al sito di iniezione e pertanto i segni di tossicità possono essere ritardati. (vedere paragrafo 4.8).
Dopo somministrazione per via intratecale, non si prevede l’insorgenza di tossicità sistemica data la bassa dose somministrata. Una dose eccessiva somministrata nello spazio sub aracnoideo può dare origine ad un blocco spinale totale.
Trattamento
La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente interrotta se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta e sintomi del SNC (convulsioni e depressione del SNC) che devono essere rapidamente trattati con un appropriato supporto delle vie aeree/respiratorie e con la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti.
Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. È di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l’acidosi.
In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato con fluidi endovenosi, vasocostrittori e o farmaci inotropi.
In caso di arresto cardiaco, può essere necessario un impegno di rianimazione protratto per aumentare le possibilità di successo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, ammidi. Codice ATC: N01BB09.
La ropivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico a lunga durata d’azione, che presenta sia effetti anestetici, sia effetti analgesici. Ad alte dosi la ropivacaina produce anestesia chirurgica, mentre dosi più basse inducono un blocco sensitivo con blocco motorio limitato e non progressivo.
Il meccanismo d’azione è ascrivibile ad una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l’aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale.
La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d’azione. L’inizio dell’attività e la durata dell’efficacia anestetica a livello locale, dipendono dal sito di somministrazione e dal dosaggio e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (es. adrenalina).
Per i dettagli riguardanti l’inizio dell’attività e la durata dell’azione si rimanda alla tabella riportata nel paragrafo 4.2 .
In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi. Alla dose massima tollerata si sono manifestati i sintomi attesi a carico del sistema nervoso centrale. Gli studi clinici con questo principio attivo indicano un buon margine di sicurezza se usato in maniera adeguata alle dosi raccomandate.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma enantiomera levogira pura (S-(-)- enantiomero. È altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina.
La concentrazione plasmatica della ropivacaina dipende dal dosaggio, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione.
La ropivacaina segue una cinetica lineare e la C max è proporzionale alla dose.
La ropivacaina mostra, nell’adulto, un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell’ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nell’eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l’emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa.
La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell’ordine di 440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un’emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. La ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina α1– acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%.
Durante l’infusione epidurale continua e interscalenica è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina α1– acida.
Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state minori di quelle della concentrazione plasmatica totale.
Poiché la ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica da intermedio a basso, la sua velocità di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmatica non legata.
Negli studi clinici condotti nei bambini e negli adulti, è stato osservato un aumento post-operatorio della AAG che porta alla riduzione della frazione non legata, dovuta ad un aumentato legame con le
proteine che determina una diminuzione della clearance totale ed un aumento della concentrazione plasmatica totale.
La clearance della ropivacaina non legata rimane immodificata, come dimostrato dalle concentrazioni stabili osservate durante l’infusione post-operatoria.
È la concentrazione plasmatica non legata ad essere correlata alla tossicità ed agli effetti farmacodinamici sistemici.
La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l’equilibrio fra la frazione legata e quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre.
La ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l’86% della dose viene escreta nelle urine e di questo solo l’1% è relativo al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3-idrossiropivacaina che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L’escrezione urinaria della 4- idrossiropivacaina, del metabolita N-dealchilato (PPX) e del 4-idrossidealchilato è pari all’1-3%. La 3-idrossiropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma.
Un simile quadro metabolico è stato osservato nei bambini al di sopra di un anno. Non ci sono evidenze di una racemizzazione in vivo della ropivacaina.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica della ropivacaina è stata caratterizzata sulla base dei dati ottenuti dall’analisi dei dati di farmacocinetica su un pool di popolazione di 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione della ropivacaina non legata, del metabolita N-dealchilato (PPX) ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata dipendono sia dal peso corporeo, sia dalla età, fino a quando la funzionalità epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzionalità della clearance della frazione non legata della ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolita PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata entro i due anni di vita.
Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché il PPX ha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l’infusione epidurale.
La clearance della ropivacaina non legata, per bambini di età superiore a 6 mesi ha raggiunto valori entro il range degli adulti. I valori di clearance totale della ropivacaina riportati nella tabella seguente sono quelli non influenzati dall’aumento post-operatorio della AAG.
Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dall’analisi di una di popolazione pediatrica da 0 a 12 anni
| Età |
Peso corporeo a |
Clu b | Vu c | CL d |
t1/2 e |
t1/2ppx f |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Gruppo | kg | (l/h/kg) | (l/kg) | (l/h/kg) | (h) | (h) |
| Neonati | 3,27 | 2,40 | 21,86 | 0,096 | 6,3 | 43,3 |
| 1 mese | 4,29 | 3,60 | 25,94 | 0,143 | 5,0 | 25,7 |
| 6 mesi | 7,85 | 8,03 | 41,71 | 0,320 | 3,6 | 14,5 |
| 1 anno | 10,15 | 11,32 | 52,60 | 0,451 | 3,2 | 13,6 |
| 4 anni | 16,69 | 15,91 | 65,24 | 0,633 | 2,8 | 15,1 |
| 10 anni | 32,19 | 13,94 | 65,57 | 0,555 | 3,3 | 17,8 |
a peso corporeo medio per fascia di età – WHO database. b clearance della ropivacaina non legata
c volume di distribuzione della ropivacaina non legata d clearance totale della ropivacaina
e emivita terminale della ropivacaina f emivita terminale del PPX
La media simulata della massima concentrazione plasmatica non legata (Cumax), dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di concentrazione plasmatica massima non legata (tmax) diminuisce con l’aumentare dell’età.
La media simulata della concentrazione plasmatica non legata alla fine di un’infusione epidurale continua di 72 ore alla dose raccomandata ha evidenziato livelli più alti nei neonati rispetto ai lattanti ed ai bambini (vedere anche paragrafo 4.4).
Media simulata e range osservato di Cumax non legata dopo un singolo blocco caudale
| Gruppo di età | Dose |
Cumax a |
tmax b |
Cumax c |
|---|---|---|---|---|
| (mg/kg) | (mg/l) | (h) | (mg/l) | |
| 0-1 mese | 2,00 | 0,0582 | 2,00 | 0,05-0,08 (n=5) |
| 1-6 mesi | 2,00 | 0,0375 | 1,50 | 0,02-0,09 (n=18) |
| 6-12 mesi | 2,00 | 0,0283 | 1,00 | 0,01-0,05 (n=9) |
| 1-10 anni | 2,00 | 0,0221 | 0,50 | 0,01-0,05 (n=60) |
Concentrazione plasmatica massima non legata
Tempo di concentrazione plasmatica massima non legata
Concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata
Al sesto mese di vita, che corrisponde al valore soglia per il cambio della dose raccomandata per l’infusione epidurale continua, la clearance della ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiungono rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L’esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all’immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita.
La stima della concentrazione totale plasmatica della ropivacaina non legata e del PPX, basata su parametri di farmacocinetica e sull’analisi della varianza nella popolazione indica che la dose raccomandata per un singolo blocco caudale deve essere aumentata di un fattore 2,7 nel gruppo dei più piccoli e di un fattore 7,4 nel gruppo di età da 1 a 10 anni in modo che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% arrivi alla soglia della tossicità sistemica. I fattori corrispondenti per l’infusione epidurale continua sono 1,8 e 3,8 rispettivamente.
In uno studio in bambini di età compresa tra 1 e 12 anni (n=22) con singolo blocco dei nervi ileoinguinale e ileoipogastrico usando 3 mg/kg di ropivacaina 5 mg/ml, l’assorbimento di ropivacaina è stato rapido, con picco di concentrazione plasmatica raggiunto dopo 15 – 64 minuti dall’inizio della iniezione. Per la ropivacaina totale, il valore medio di Cmax è stato 1,5 ± 0,9 mg/l (con il valore più alto pari a 4,8 mg/l) con una emivita di eliminazione media di 2,0 ± 1,7 ore. La concentrazione plasmatica di ropivacaina libera calcolata dopo 30 minuti era di 0,05 ± 0,03 mg/l ed il range alla Cmax è 0,02 – 0,136 mg/l.
La stima della concentrazione totale plasmatica della ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nelle analisi della popolazione, indicano che per i bambini da 1 anno a 12 anni di età con singolo blocco dei nervi periferici (ileoinguinale) con dose di 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco raggiunta dopo 0,8 ore è pari a 0,0347 mg/l, un decimo della soglia di tossicità (0,34 mg/l). L’ intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,074 mg/l, un quinto della soglia di tossicità.
In uno studio di letteratura che comparava la farmacocinetica di una singola iniezione di ropivacaina 5 mg/ml nel blocco dei nervi ileoinguinale-ileoipogastrico, con tecnica eco-guidata e tecnica landmark guidata, la tecnica eco-guidata ha dato un aumento del 45 – 56% dei livelli di Cmax
e AUC, rispettivamente, ed una riduzione del 19 % del tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica. Pertanto, con la tecnica eco-guidata possono essere utilizzati dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In base agli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all’azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro
Acido cloridrico 3.6% p/v (E507)
Idrossido di sodio (E524) per correzione di pH Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Studi condotti sulle soluzioni alcaline hanno confermato la scarsa solubilità della ropivacaina a pH superiore a 7,0 e che possono verificarsi precipitazioni.
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere diluito o miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non refrigerare o congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Fiala sterile in polipropilene trasparente da 10 ml in blister sterile, confezione da 5
Fiala in vetro trasparente da 10 ml di classe idrolitica I in blister di plastica, confezione da 5
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La soluzione iniettabile è priva di conservanti ed è monouso. Eventuali residui di soluzione devono essere eliminati. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso: utilizzare solo soluzioni chiare e prive di particelle.
Il contenitore non deve essere risterilizzato: nei casi in cui è richiesta una sterilità anche della superficie esterna deve essere utilizzata la confezione integra in blister sterile. Le fiale in polipropilene sono specificamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer Lock e Luer.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A. Strada Statale 67 Frazione Granatieri
50018 Scandicci (Firenze) – Italia tel: +39 05573611
fax: +39 055 720057
e-mail: info-moltenifarma.it
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
038920094 – “5 mg/ml soluzione iniettabile” 5 fiale PP da 10 ml
038920106 – “5 mg/ml soluzione iniettabile” 5 fiale in vetro da 10 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
18/03/2014
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-