Seretide diskus: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Seretide Diskus

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Seretide Diskus: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Seretide Diskus 50 microgrammi/100 microgrammi/dose di polvere per inalazione in contenitore monodose Seretide Diskus 50 microgrammi/250 microgrammi/dose di polvere per inalazione in contenitore monodose Seretide Diskus 50 microgrammi/500 microgrammi/dose di polvere per inalazione in contenitore monodose

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna inalazione di Seretide fornisce una dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) di 47 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 92, 231 o 460 microgrammi di fluticasone propionato. Ciò corrisponde ad una dose pre-dosata di 50 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 100, 250 o 500 microgrammi di fluticasone propionato.

Eccipienti con effetti noti: Ogni dose rilasciata contiene fino a 12,5 mg di lattosio (come monoidrato).

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per inalazione in contenitore monodose Dispositivo di plastica stampato contenente un foglio di alluminio con 28 o 60 blister posti in modo regolare.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Asma

Seretide è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione ( β 2

agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato:

in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con β 2agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno” oppure

in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con β 2agonisti a lunga durata d’azione.

Nota: il dosaggio di Seretide 50 microgrammi/100 microgrammi non è appropriato per il trattamento dell’asma grave negli adulti e nei bambini.

Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO

Seretide è indicato per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO, con una FEV1<60% del normale previsto (pre-broncodilatatore) ed una storia di riacutizzazioni ripetute, che abbiano sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Via di somministrazione: uso inalatorio.

I pazienti devono essere informati che Seretide Diskus deve essere assunto giornalmente, per ottenere il miglior beneficio, anche quando non presentano sintomi.

I pazienti devono essere sottoposti ad una verifica medica regolare della loro condizione, in modo da garantire che il dosaggio assunto di Seretide rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica.

Deve essere prescritta la formulazione di Seretide contenente il dosaggio di fluticasone propionato appropriato per la gravità della patologia.

Se per un paziente si rende necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli consigliati, dovranno essere prescritte dosi appropriate di β 2agonista e/o corticosteroide.

Dosi raccomandate:

Asma

Adulti ed adolescenti dai 12 anni in su:

Una dose da 50 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.

oppure

Una dose da 50 microgrammi di salmeterolo e 250 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.

oppure

Una dose da 50 microgrammi di salmeterolo e 500 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.

La dose deve corrispondere alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi. Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione somministrato due volte al giorno, allora il passo successivo può comportare, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio.

In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un β

2agonista a lunga durata d’azione possono passare al trattamento con Seretide somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, esso costituisca una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia. La mono-somministrazione giornaliera deve essere effettuata alla sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni.

In adulti o adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti con sintomi giornalieri, uso giornaliero del farmaco al bisogno per la risoluzione rapida dei sintomi e limitazione del flusso respiratorio da moderata a grave) per i quali è essenziale un raggiungimento rapido del controllo dell’asma, può essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con Seretide per un breve periodo di prova. In questi casi, la dose iniziale raccomandata è di una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Una volta che sia stato raggiunto il controllo dell’asma, il trattamento deve essere riverificato valutando l’opportunità di ricondurre la terapia del paziente al trattamento con il solo corticosteroide inalatorio. È importante tenere sotto controllo regolarmente il paziente una volta che si sia proceduto a ridurre la terapia all’impiego del solo corticosteroide inalatorio.

Non è stato dimostrato un evidente beneficio in confronto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravità sopra descritti non sono soddisfatti. In generale la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. Seretide non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma lieve. Il dosaggio di Seretide 50 microgrammi/100 microgrammi non è appropriato in adulti e bambini con asma grave; in pazienti con asma grave si raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroide inalatorio prima di impiegare una qualsiasi associazione fissa.

Popolazione pediatrica

Bambini dai 4 anni in su:

Una dose da 50 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.

Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato somministrato mediante Seretide Diskus è di 100 microgrammi due volte al giorno.

Non sono disponibili dati sull’uso di Seretide in bambini di età inferiore ai 4 anni.

BPCO

Adulti:

Una dose di 50 microgrammi di salmeterolo e 500 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.

Speciali gruppi di pazienti:

Non è necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con danno renale. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Seretide in pazienti con insufficienza epatica.

Come impiegare il Diskus:

L’apparecchio viene aperto ed attivato facendo scorrere la leva. Il boccaglio viene quindi posto in bocca e le labbra chiuse intorno ad esso. La dose può quindi essere inalata e l’apparecchio può essere chiuso.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Peggioramento della malattia

Seretide Diskus non deve essere usato per il trattamento della sintomatologia acuta dell’asma per la quale è necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza e a breve durata d’azione. I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il proprio inalatore da usare per il sollievo dei sintomi durante un attacco acuto di asma.

I pazienti non devono iniziare la terapia con Seretide durante un episodio di riacutizzazione dell’asma o se hanno un significativo peggioramento o un’asma che peggiora acutamente.

Durante il trattamento con Seretide si possono verificare eventi indesiderati gravi correlati all’asma ed episodi di riacutizzazione. I pazienti debbono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono essere informati di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l’inizio della terapia con Seretide.

Un aumento dell’uso di medicinali per il sollievo dei sintomi dell’asma (broncodilatatori a breve durata d’azione), o una diminuita risposta ai medicinali per il sollievo dei sintomi sono indice di un peggioramento del controllo dell’asma ed i pazienti devono essere sottoposti a controllo medico.

Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare la terapia corticosteroidea.

Una volta che i sintomi dell’asma siano controllati, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di Seretide. È importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la minima dose efficace di Seretide (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con BPCO che manifestano riacutizzazioni, è tipicamente indicato il trattamento con corticosteroidi sistemici, pertanto i pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se i sintomi peggiorano con Seretide.

Il trattamento con Seretide non deve essere interrotto bruscamente in pazienti con asma a causa del rischio che si verifichi una riacutizzazione. La terapia deve essere aggiustata, riducendo la dose sotto controllo medico. Anche nel caso dei pazienti con BPCO, l’interruzione della terapia può essere associata ad un peggioramento dei sintomi e deve essere eseguita sotto controllo medico.

Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Seretide deve essere somministrato con cautela a pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente o altre infezioni delle vie respiratorie di origine fungina, virale o altro. Un trattamento appropriato deve essere prontamente adottato, se opportuno.

Effetti cardiovascolari

Raramente, a dosi terapeutiche elevate Seretide può causare aritmie cardiache ad esempio tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale, ed una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Seretide deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco e in pazienti con diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio.

Iperglicemia

Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli della glicemia (vedere paragrafo 4.8) e ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescriva Seretide a pazienti con anamnesi di diabete mellito.

Broncospasmo paradosso

Come con altre terapie inalatorie si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro affannoso e del respiro corto dopo l’assunzione della dose. Il broncospasmo paradosso insorge a seguito della somministrazione di un broncodilatatore a rapida azione e deve essere immediatamente trattato. Si deve immediatamente sospendere la terapia con Seretide Diskus, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa.

Sono stati riferiti effetti indesiderati farmacologici del trattamento con 

2 agonisti, come tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono a essere transitori e a ridursi con la terapia regolare.

Eccipienti

Seretide contiene lattosio monoidrato fino a 12,5 milligrammi per singola dose. Questa quantità normalmente non determina problemi in pazienti intolleranti al lattosio. L’eccipiente lattosio contiene piccole quantità di proteine del latte, che possono causare reazioni allergiche.

Effetti sistemici dei corticosteroidi

Con qualsiasi corticosteroide inalatorio si possono verificare effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. È molto meno probabile che tali effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (specie nei bambini) (vedere sotto-paragrafo Popolazione pediatrica per informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti). È importante quindi che il paziente sia sottoposto a controllo regolare e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma.

Il trattamento prolungato di pazienti con corticosteroidi inalatori ad alte dosi può dar luogo a soppressione surrenale e crisi surrenale acuta. Sono stati anche descritti casi molto rari di soppressione surrenale e crisi surrenale acuta con dosi di fluticasone propionato fra 500 e meno di 1.000 microgrammi. Situazioni che possono scatenare potenzialmente una crisi surrenale acuta includono traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi di esordio sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Deve essere presa in considerazione la necessità di effettuare una copertura addizionale con corticosteroide sistemico durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva.

I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessità di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti trasferiti dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio di compromessa funzionalità della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo. Pertanto questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione e la funzionalità surrenalica deve essere monitorata con regolarità. Possono anche essere a rischio i pazienti che hanno richiesto in passato la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi in situazione di emergenza. Tale possibilità di un’alterata funzionalità surrenale residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress; in tali casi deve essere considerata un’appropriata terapia corticosteroidea sistemica. Il grado di alterata funzionalità surrenale può richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche.

Il ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma. Pertanto, l’impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi. Esiste anche un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministri contemporaneamente il fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Polmonite in pazienti con BPCO

Un aumento dell’incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stato osservato in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi.

Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori.

I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poichè le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO.

I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO grave.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’uso contemporaneo di ketoconazolo per via sistemica aumenta in modo significativo l’esposizione sistemica a salmeterolo. Questo può portare ad un aumento dell’incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento contemporaneo con ketoconazolo o altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve perciò essere evitato a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5).

Disturbi visivi

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio ad un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

Popolazione pediatrica

Possono essere particolarmente a rischio di effetti sistemici bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni trattati con alte dosi di fluticasone propionato (tipicamente ≥ 1.000 microgrammi/die). Si possono verificare effetti sistemici, particolarmente alle alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenale, crisi surrenale acuta e ritardo della crescita in bambini ed adolescenti e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività. Deve essere presa in considerazione la possibilità di indirizzare il bambino o l’adolescente ad un pediatra specialista in pneumologia.

Si raccomanda che l’altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide inalatorio venga controllata con regolarità. La dose di corticosteroide inalatorio deve essere ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I bloccanti beta adrenergici possono indebolire o contrastare l’effetto del salmeterolo.

Devono essere evitati sia i beta selettivi, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego. La terapia con beta2 agonisti può causare ipokalemia potenzialmente grave. Particolare cautela è consigliata nell’asma grave acuto poichè questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati della xantina, steroidi e diuretici.

L’uso concomitante di altri farmaci che contengono beta adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.

Fluticasone propionato

In condizioni normali, si ottengono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a seguito di somministrazione per via inalatoria; ciò a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica mediati dal citocromo CYP3A4 nell’intestino e nel fegato. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato.

In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in volontari sani, il ritonavir, (un inibitore molto potente del citocromo CYP3A4) alla dose di 100 mg due volte al giorno ha aumentato di parecchie centinaia di volte la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte del cortisolo sierico. Non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione per il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, ma ci si aspetta un notevole aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenale. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici attesi non superino l’aumento di rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi.

In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno potente del CYP3A ha aumentato del 150% l’esposizione al fluticasone propionato dopo una inalazione singola. Ciò ha dato luogo a riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con il fluticasone propionato da solo. Si ritiene che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l’itraconazolo e medicinali contenti cobicistat, e con inibitori moderati del CYP3A come l’eritromicina, dia luogo ad un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici. Le associazioni devono essere evitate a meno che il beneficio non superi il maggior rischio di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi.

Salmeterolo

Potenti inibitori del citocromo CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato luogo ad un significativo incremento dell’esposizione di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati notati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo per dosi ripetute.

La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo. È probabile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad es. itraconazolo, telitromicina e ritonavir).

Moderati inibitori del citocromo CYP3A4

La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha dato luogo ad un piccolo ma non statisticamente significativo aumento dell’esposizione a salmeterolo (1,4 volte la Cmax e 1,2 volte l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata a gravi effetti indesiderati.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Fertilità

Non vi sono dati nell’uomo. Tuttavia, studi nell’animale hanno mostrato che non c’è alcun effetto del salmeterolo e del fluticasone propionato sulla fertilità.

Gravidanza

Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 esiti di gravidanza) indica nessuna tossicità relativa a malformazioni o tossicità feto/neonatale correlata a Seretide. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva a seguito di somministrazione di beta2 agonisti adrenergici e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.3).

La somministrazione di Seretide nelle donne in stato di gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto.

Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell’asma.

Allattamento

Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato/loro metaboliti siano escreti nel latte umano.

Gli studi hanno dimostrato che salmeterolo e fluticasone propionato, e loro metaboliti, sono escreti nel latte di ratti che allattano.

Non può essere escluso un rischio in neonati/bambini allattati al seno. Deve essere deciso se smettere di allattare al seno o sospendere la terapia con Seretide tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Seretide Diskus non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Poiché Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti possono essere previste. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due composti.

Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati al salmeterolo/fluticasone propionato, elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze risultano dai dati degli studi clinici. L’incidenza nel braccio placebo non è stata presa in considerazione.

Classificazione per sistemi
e organi
Evento avverso Frequenza
Infezioni ed infestazioni Candidiasi della bocca e della gola Polmonite (in pazienti con BPCO) BronchiteCandidiasi esofagea Comune Comune1,3,5 Comune1,3
Raro
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità accompagnate dalle seguenti manifestazioni:
Non comune
Raro
Non comune
Raro
Raro
Patologie endocrine Sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea Raro4
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia
Iperglicemia
Comune3
Non comune4
Disturbi psichiatrici Ansia
Disturbi del sonno
Modifiche comportamentali, incluse iperattività psicomotoria e irritabilità (particolarmente nei bambini)
Non comune Non comune Raro

Reazioni di ipersensibilità cutanea

Angioedema (principalmente del viso ed edema orofaringeo)

Sintomi respiratori (dispnea)

Sintomi respiratori (broncospasmo)

Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico

Depressione, aggressività bambini) (specie nei Non nota
Patologie del nervoso sistema Cefalea
Tremori
Molto comune1
Non comune
Patologie dell’occhio Cataratta
Glaucoma Visione offuscata
Non comune Raro4
Non nota4
Patologie cardiache Palpitazioni Non comune
Tachicardia Non comune
Aritmie cardiache (incluse tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) Raro
Fibrillazione atriale Non comune
Angina pectoris Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinofaringite Molto comune2,3
Irritazione della gola Comune
Raucedine/disfonia Comune
Sinusite Comune1,3
Broncospasmo paradosso Raro4
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Contusioni Comune1,3
Patologie del muscoloscheletrico tessuto connettivo sistema e del Crampi muscolari
Fratture traumatiche
Comune
Comune1,3
Artralgia Comune
Mialgia Comune

segnalato comunemente con il placebo

segnalato molto comunemente con il placebo

segnalato in uno studio in BPCO nell’arco di 3 anni

vedere paragrafo 4.4 vedere paragrafo 5.1 Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sono stati segnalati gli effetti indesiderati farmacologici del trattamento con 

2-agonisti, quali tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono ad essere transitori ed a ridursi con la terapia regolare.

Come con altre terapie per inalazione può verificarsi broncospasmo paradosso con un immediato aumento di respiro sibilante e dispnea dopo la somministrazione della dose. Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. Seretide Diskus deve essere interrotto immediatamente, il paziente valutato e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa.

A causa del componente fluticasone propionato in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola e, raramente, dell’esofago. La raucedine e la candidiasi della bocca e della gola possono essere alleviate risciacquando la bocca con acqua e/o spazzolando i denti dopo l’uso del medicinale. La candidiasi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con terapia topica antifungina mentre si prosegue il trattamento con Seretide Diskus.

Popolazione pediatrica

I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, l’aspetto cushingoide, la soppressione della funzione surrenale e il ritardo della crescita in bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.4). I bambini possono anche riportare ansia, disturbi del sonno e modifiche comportamentali, incluse iperattività e irritabilità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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04.9 Sovradosaggio

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Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con Seretide, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i farmaci presi singolarmente: I segni ed i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono capogiri, aumento della pressione sanguigna sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con Seretide deve essere interrotta a causa di sovradosaggio della componente β agonista del farmaco si deve prendere in considerazione la necessità di adottare un’appropriata terapia steroidea sostitutiva. Inoltre, si può verificare ipokaliemia e pertanto devono essere monitorati i livelli sierici di potassio. Deve essere presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio.

Acuto: l’inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate può condurre ad una soppressione temporanea della funzione surrenale. Ciò non richiede l’adozione di misure di emergenza in quanto la funzione surrenale viene recuperata in alcuni giorni come dimostrato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico.

Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: la riserva surrenale deve essere monitorata e può essere necessario il trattamento con corticosteroidi sistemici. Quando stabilizzata, il trattamento deve essere continuato con un corticosteroide per via inalatoria alla dose raccomandata. Fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenale.

In caso di sovradosaggio sia acuto che cronico da fluticasone propionato, la terapia con Seretide deve essere continuata ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso anticolinergici.

Codice ATC: R03AK06

Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici:

Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci: Salmeterolo:

Il salmeterolo è un agonista selettivo dei β

2-adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all’esosito del recettore.

Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, fino a 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei β 2 agonisti convenzionali a breve durata di azione.

Fluticasone propionato:

Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle riacutizzazioni dell’asma, senza gli effetti indesiderati osservati a seguito della somministrazione sistemica dei corticosteroidi.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi clinici con Seretide nell’Asma

Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3.416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di Seretide rispetto ad un corticosteroide inalatorio (Fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale dell’asma oppure della più alta dose di farmaco consentita dallo studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Seretide raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.

Il *Buon controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con Seretide che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon controllo era di 16 giorni per Seretide confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici non precedentemente trattati con steroidi il tempo di trattamento necessario perché si ottenesse una settimana di Buon Controllo era di 16 giorni per Seretide confrontato con 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.

I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:

Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell’Asma in un periodo di 12 mesi
Trattamento precedente allo studio Salmeterolo/FP FP
WC TC WC TC
Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo beta2 agonista a breve durata d’azione
SABA)
78% 50% 70% 40%
Bassa dose di Corticosteroide inalatorio
(≤500microgrammi Beclometasone dipropionato o dose equivalente/die)
75% 44% 60% 28%
Dose media di Corticosteroide inalatorio 62% 29% 47% 16%
(da >500 a 1.000microgrammi
Beclometasone dipropionato o dose equivalente/die)
Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento 71% 41% 59% 28%

*Buon controllo dell’asma: periodo uguale o inferiore a 2 giorni con punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi pari ad 1 definito come ‘sintomi per un breve periodo durante il giorno’), utilizzo di SABA minore o uguale a 2 giorni e minore o uguale a 4 volte / settimana, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all’80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.

**Controllo totale dell’asma; assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all’80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.

I risultati di questo studio suggeriscono che Seretide 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderato persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di 2 inalazioni di Seretide due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Seretide per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate al  agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; ed una incidenza simile delle reazioni avverse correlate al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con il dosaggio normale di una inalazione assunta due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere preso in considerazione il piccolo aumento di reazioni avverse correlate al β agonista.

Studi Clinici con Seretide nella BPCO

TORCH è stato uno studio della durata di 3 anni, condotto per verificare l’effetto del trattamento con Seretide Diskus 50/500 microgrammi due volte al giorno, salmeterolo Diskus 50 microgrammi due volte al giorno, fluticasone propionato (FP) Diskus 500 mcg due volte al giorno o placebo sulla mortalità da tutte le cause in pazienti affetti da BPCO. I pazienti con BPCO con un FEV1 basale <60 % del normale previsto (prima dell’assuzione del broncodilatatore) sono stati randomizzati al trattamento farmacologico in doppio cieco. Durante lo studio era consentito ai pazienti di impiegare la loro normale terapia contro la BPCO ad eccezione di altri corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a lunga durata d’azione e corticosteroidi sistemici a lungo termine. Per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che avessero interrotto il farmaco in studio, è stato determinato lo stato di sopravvivenza a 3 anni. L’end-point primario era la riduzione della mortalità da tutte le cause a 3 anni per Seretide vs Placebo.

Placebo N = 1524 Salmeterolo 50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Seretide 50/500
N = 1533
Mortalità per tutte le cause a 3 anni
Numero di decessi 231 205 246 193
(%) (15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%)
“Hazard Ratio” vs 0,879 1,060 0,825
Placebo (IC) N/A (0,73, 1,06) (0,89, 1,27) (0,68, 1,00)
valore di p 0,180 0,525 0,0521
“Hazard Ratio” di N/A 0,932 0,774 N/A
Seretide 50/500 vs i (0,77, 1,13) (0,64, 0,93)
singoli componenti 0,481 0,007
(IC)
valore di p

1.Valore di P non significativo dopo aggiustamento per 2 analisi ad interim sul confronto primario di efficacia da un’analisi logaritmica stratificata per stato di abitudine al fumo Si è osservata una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza in soggetti trattati con Seretide rispetto a quelli trattati con placebo nel periodo di 3 anni; tuttavia essa non ha raggiunto il livello di significatività statistica p≤0,05.

La percentuale di pazienti che sono morti entro 3 anni per cause correlate alla BPCO era il 6,0% con placebo, il 6,1% con salmeterolo, il 6,9% con FP ed il 4,7% con Seretide.

Il numero medio di riacutizzazioni per anno da moderate a gravi era ridotto in maniera significativa per Seretide in confronto a salmeterolo, FP e placebo (incidenza media nel gruppo Seretide 0,85 confrontata con 0,97 nel gruppo salmeterolo, 0,93 nel gruppo FP e 1,13 nel gruppo placebo). Ciò si traduce in una riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni da moderate a gravi del 25% (IC 95%: da 19% a 31%; p<0,001) confrontata con placebo, del 12% confrontata con salmeterolo (IC 95%: da 5% a 19%; p=0,002) e del 9% confrontata con FP (IC 95%: da 1% a 16%; p=0,024). Salmeterolo e FP hanno ridotto significativamente l’incidenza delle riacutizzazioni rispetto a placebo, rispettivamente del 15% (IC 95%: da 7% a 22%; p<0,001) e del 18% (IC 95%: da 11% a 24%; p<0,001).

La Qualità della Vita correlata alla salute, misurata con il St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) era migliorata per tutti i trattamenti attivi rispetto al placebo. Il miglioramento medio nell’arco di tre anni per Seretide confrontato con placebo è stato di -3,1 unità (95% IC: da -4,1 a -2,1; p<0,001), confrontato con salmeterolo è stato di -2,2 unità (p<0,001) e confrontato con FP è stato di -1,2 unità (p=0,017). Una diminuzione di 4 unità viene considerata clinicamente rilevante.

La probabilità stimata che la polmonite venga riportata come evento avverso nell’arco di 3 anni era il 12,3% con placebo, il 13,3% con salmeterolo, il 18,3% con FP ed il 19,6% con Seretide (“hazard ratio” per Seretide vs placebo: 1,64; IC 95%: da 1,33 a 2,01; p<0,001). Non si è osservato un aumento nelle morti correlate a polmonite; i decessi durante il trattamento che sono stati aggiudicati come principalmente dovuti a polmonite erano 7 con placebo, 9 con salmeterolo, 13 con FP e 8 con Seretide. Non è stata osservata una differenza significativa nella probabilità di fratture ossee (5,1% con placebo, 5,1% con salmeterolo, 5,4% con FP e 6,3% con Seretide; l’hazard ratio per Seretide in confronto a placebo è: 1,22; 95% IC: da 0,87 a 1,72; p=0,248).

Studi clinici controllati con placebo, della durata di 6 e 12 mesi, hanno dimostrato che l’uso regolare di Seretide 50/500 microgrammi migliora la funzionalità polmonare, riduce la dispnea e l’uso di farmaci per il controllo dei sintomi.

Gli studi replicativi SCO40043 e SCO100250 randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli che hanno confrontato l’effetto di Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno (una dose non autorizzata per il trattamento della BPCO nell’Unione Europea) con salmeterolo 50 microgrammi due volte al giorno nella incidenza annuale di riacutizzazioni moderate/gravi in soggetti con BPCO con FEV1 inferiore del 50% del normale previsto e un’anamnesi di riacutizzazioni. Le riacutizzazioni moderate/gravi erano definite come peggioramento dei sintomi che richiedevano un trattamento con corticosteroidi orali e/o antibiotici o ospedalizzazione del paziente.

Gli studi avevano un periodo di run-in di 4 settimane durante il quale tutti i soggetti ricevevano in aperto salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 per standardizzare la terapia farmacologica per la BPCO e stabilizzare la malattia prima della randomizzazione al trattamento in cieco per il periodo di 52 settimane previsto dallo studio. I soggetti sono stati randomizzati nel rapporto 1:1 a salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 (totale ITT n=776) o salmeterolo (totale ITT n=778).

Prima del periodo di run-in, i soggetti hanno sospeso l’uso dei trattamenti precedenti per la BPCO eccetto i broncodilatatori a breve durata d’azione. Durante il periodo di trattamento non era permesso l’uso contemporaneo di broncodilatatori inalatori a lunga durata d’azione ( 2agonisti e anticolinergici), prodotti di combinazione ipratropio/salbutamolo, 

2agonisti orali e preparazioni a base di teofillina. Era permesso l’uso di corticosteroidi orali e antibiotici per il trattamento acuto delle riacutizzazioni di BPCO in base a specifiche linee guida d’uso. I soggetti hanno utilizzato il salbutamolo al bisogno nel corso degli studi.

I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato che il trattamento con Seretide 50/250 ha comportato una incidenza annuale di riacutizzazioni di BPCO moderate/gravi significativamente inferiore a salmeterolo (SCO40043: 1,06 e 1,53 per soggetto all’anno, rispettivamente, rapporto di incidenza di 0,70; 95% IC: da 0,58 a 0,83; p<0,001; SCO100250: 1,10 e 1,59 per soggetto all’anno, rispettivamente, rapporto di incidenza di 0,70; 95% IC: da 0,58 a 0,83; p<0,001). Le evidenze ottenute dagli endpoint secondari di efficacia (tempo alla prima riacutizzazione moderata/grave, incidenza annuale di riacutizzazioni che richiedevano corticosteroidi orali, e FEV1 mattutino (AM) pre-dosaggio) erano in modo significativo a favore di Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno rispetto a salmeterolo. I profili degli eventi avversi sono stati simili con l’eccezione di una incidenza maggiore di polmoniti e di effetti collaterali locali noti (candidiasi e disfonia) nel gruppo trattato con Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno in confronto al gruppo trattato con salmeterolo. Gli eventi correlati alla polmonite sono stati riportati per 55 soggetti (7%) nel gruppo trattato con Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno e per 25 soggetti (3%) nel gruppo trattato con salmeterolo. L’aumentata incidenza di polmoniti riportata con Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno sembra essere di grandezza simile a quella riportata a seguito del trattamento con Seretide 50/500 microgrammi due volte al giorno nello studio TORCH.

Asma

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

Il Salmeterol multi-center asma Research Trial (SMART) era uno studio della durata di 28 settimane condotto negli Stati Uniti che ha valutato la sicurezza del salmeterolo rispetto a placebo in aggiunta alla solita terapia in soggetti adulti e adolescenti. Sebbene non siano emerse differenze significative nell’endpoint primario combinato, numero di morti per cause respiratorie e condizioni di natura respiratoria pericolose per la vita, lo studio ha mostrato un aumento significativo di decessi per asma nei pazienti che avevano assunto salmeterolo (13 morti su 13.176 pazienti nel gruppo di trattamento con salmeterolo rispetto a 3 morti su 13.179 pazienti nel gruppo con placebo). Lo studio non era disegnato per valutare l’impatto dell’uso concomitante del corticosteroide per via inalatoria, e solo il 47% dei soggetti ha riferito l’utilizzo al basale di corticosteroidi per via inalatoria (ICS).

Sicurezza ed efficacia di salmeterolo-FP versus FP nell’asma

Sono stati condotti due studi multicentrici della durata di 26 settimane per confrontare la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo-FP rispetto al solo FP, uno in soggetti adulti e adolescenti (studio AUSTRI) e l’altro in soggetti pediatrici di 4-11 anni (studio VESTRI). Per entrambi gli studi, i soggetti arruolati avevano asma persistente da moderato a severo con anamnesi di ospedalizzazione correlata all’asma o esacerbazione dell’asma nell’anno precedente. L’obiettivo principale di ogni studio era di determinare se l’aggiunta di LABA alla terapia ICS (salmeterolo-FP) era non inferiore a ICS (FP) da sola in termini di rischio di eventi gravi asmatici (ospedalizzazione asmatica, intubazione endotracheale e morte). Un obiettivo secondario di efficacia di questi studi era di valutare se ICS / LABA (salmeterolo-FP) fosse superiore alla terapia ICS da sola (FP) in termini di grave riacutizzazione dell’asma (definita come deterioramento dell’asma che richiede l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o un ricovero in ospedale o visita al pronto soccorso a causa di asma che ha richiesto corticosteroidi sistemici).

Un totale di 11.679 e 6.208 soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento negli studi AUSTRI e VESTRI, rispettivamente. Per l’endpoint primario di sicurezza, la non inferiorità è stata raggiunta per entrambi gli studi (vedere la tabella seguente).

Eventi gravi correlati all’asma negli studi di 26 settimane AUSTRI e VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterolo-FP (n = 5.834) FP
(n = 5.845)
Salmeterolo-FP (n = 3.107) FP
(n = 3.101)
Endpoint composito (ospedalizzazioni correlate all’asma. intubazione endotracheale o
decesso)
34 (0.6%) 33 (0.6%) 27 (0.9%) 21 (0.7%)
Rapporto di rischio (95% IC)
Salmeterolo-FP/FP
1.029 (0.638-1.662)a 1.285 (0.726-2.272)b
Morte 0 0 0 0
Ospedalizzazioni
correlate all’asma
34 33 27 21
Intubazione
endotracheale
0 2 0 0

a Se la stima superiore del 95% risultante per il rischio relativo era inferiore a 2,0, è stata stabilita la non inferiorità.

b Se la stima risultante del 95% superiore per il rischio relativo era inferiore a 2.675, è stata stabilita la non inferiorità.

Per l’endpoint secondario di efficacia, la riduzione del tempo alla prima riacutizzazione dell’asma per salmeterolo-FP rispetto a FP è stata osservata in entrambi gli studi, tuttavia solo nello studio AUSTRI ha incontrato rilevanza statistica:

AUSTRI VESTRI
Salmeterolo-FP (n = 5.834) FP
(n = 5.845)
Salmeterolo-FP (n = 3.107) FP
(n = 3.101)
Numero di soggetti con una riacutizzazione di asma 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
Salmeterolo-FP/FP rapporto
del rischio (95% IC)
0.787
(0.698, 0.888)
0.859
(0.729, 1.012)

Popolazione pediatrica:

Nello studio SAM101667, condotto su 158 bambini dai 6 ai 16 anni con asma sintomatico, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è ugualmente efficace al raddoppio della dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzionalità polmonare. Questo studio non è stato progettato per studiare l’effetto sulle riacutizzazioni.

In uno studio a 12 settimane condotto su bambini dai 4 agli 11 anni [n = 257] trattati con salmeterolo/fluticasone propionato 50/100 o salmeterolo 50 microgrammi + fluticasone propionato 100 microgrammi entrambi due volte al giorno, due bracci di trattamento hanno sperimentato un aumento del 14% del picco di flusso espiratorio cosi come miglioramenti nel punteggio dei sintomi e uso di salbutamolo al bisogno. Non c’erano differenze tra i bracci di 2 trattamento. Non c’erano differenze nei parametri di sicurezza tra i 2 bracci di trattamento.

In uno studio a 12 settimane, randomizzato a gruppi paralleli, condotto su bambini da 4 a 11 anni di età [n = 203] con asma persistente e che erano sintomatici su corticosteroidi inalati, la sicurezza è stato l’endpoint primario. I bambini hanno ricevuto salmeterolo/fluticasone propionato (50/100 microgrammi) o fluticasone propionato (100 microgrammi) da solo due volte al giorno.

Due dei bambini trattati con salmeterolo/fluticasone propionato e 5 bambini trattati con fluticasone propionato si sono ritirati a causa del peggioramento dell’asma. Dopo 12 settimane nessun bambino nei due bracci di trattamento ha avuto escrezione urinaria di cortisolo anormalmente bassa nelle 24 ore. Non c’erano differenze nei parametri di sicurezza tra i 2 bracci di trattamento.

Medicinali contenenti fluticasone propionato nell’asma durante la gravidanza

Uno studio di coorte epidemiologico retrospettivo osservazionale che utilizza record sanitari elettronici provenienti dal Regno Unito è stato condotto per valutare il rischio di Malformazioni Congenite Maggiori (MCM) dopo l’esposizione del primo trimestre al solo FP inalato e salmeterolo-FP in relazione ad ICS non FP. Nessun placebo è stato incluso in questo studio come confronto.

All’interno della coorte di asma di 5.362 gravidanze esposte al primo trimestre ad ICS, sono stati identificati 131 MCM diagnosticati; 1.612 (30%) sono stati esposti a FP o salmeterolo-FP di cui sono state identificate 42 MCM diagnosticate. L’Odds ratio aggiustato per MCM diagnosticati entro 1 anno è stato di 1,1 (IC 95%: 0,5 – 2,3) per le donne esposte con FP esposte vs non FP con asma moderata e 1,2 (IC 95%: 0,7 – 2,0) per donne con asma grave. Nessuna differenza nel rischio di MCM è stata identificata in seguito all’esposizione del primo trimestre al solo FP rispetto al salmeterolo-FP. I rischi assoluti di MCM negli stadi di gravità dell’asma variavano da 2,0 a 2,9 ogni 100 gravidanze esposte a FP, paragonabili ai risultati di uno studio di 15.840 gravidanze non esposte alle terapie per l’asma nel database di pratica generale (2,8 eventi MCM per 100 gravidanze).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.

Salmeterolo:

Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo in conseguenza della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche che si riscontrano alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/mL o meno).

Fluticasone propionato:

La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente dal 5 all’11% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l’inalazione. Nei pazienti asmatici o con BPCO è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.

L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, quindi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita ma contribuisce in modo irrilevante all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con una disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.

La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 mL/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) ed un’emivita finale di circa 8 ore.

Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.

Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica, principalmente mediante metabolismo in un composto acido carbossilico inattivo, ad opera dell’enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti non identificati.

La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.

Popolazione pediatrica

In un’analisi farmacocinetica di popolazione che utilizza i dati provenienti da 9 studi clinici controllati con diversi dispositivi (Diskus, inalatore predosato) che comprendevano 350 pazienti con asma di età compresa tra 4-77 anni (174 pazienti da 4 a 11 anni di età) è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al fluticasone propionato a seguito di trattamento con Seretide Diskus 50/100 rispetto a fluticasone propionato Diskus 100.

Rapporto della media geometrica [90% CI] di salmeterolo / fluticasone propionato vs fluticasone propionato Diskus in bambini e adolescenti / adulti

Trattamento (test vs. ref) Popolazione AUC C
max

Salmeterolo/ fluticasone propionato Diskus 50/100 fluticasone propionato Diskus
100
Bambini (4–11 anni) 1,20 [1,06 – 1,37] 1,25 [1,11 – 1,41]
Salmeterolo/fluticasone propionato Diskus 50/100
fluticasone propionato Diskus 100
Adolescente/Adulto ( ≥12 anni) 1,52 [1,08 – 2,13] 1,52 [1,08 – 2,16]

L’effetto di 21 giorni di trattamento con Seretide inalatore 25/50 microgrammi (2 inalazioni due volte al giorno con o senza distanziatore) o Seretide Diskus 50/100 microgrammi (1 inalazione due volte al giorno) è stato valutato in 31 bambini dai 4 agli 11 anni con asma lieve. L’esposizione sistemica al salmeterolo è stata simile per Seretide sospensione pressurizzata, Seretide sospensione pressurizzata con distanziatore, e Seretide Diskus (126 pg hr / mL [95% CI: 70, 225], 103 pg hr / mL [95% CI: 54, 200], e 110 pg hr / mL [95% CI: 55, 219], rispettivamente). L’esposizione sistemica al fluticasone propionato è stata simile per Seretide sospensione pressurizzata con distanziatore (107 pg hr / mL [95% CI: 45.7, 252.2]) e Seretide Diskus (138 pg hr / mL [95% CI: 69,3, 273,2]), ma inferiore per Seretide sospensione pressurizzata (24 pg hr /mL [95% CI: 9.6, 60.2]).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi sull’animale in cui il salmeterolo ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.

Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell’animale con salmeterolo hanno dato luogo a tossicità embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della co-somministrazione in ratti, a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si è osservato l’aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale. Né salmeterolo xinafoato o fluticasone propionato hanno mostrato alcun potenziale di genotossicità.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Eccipiente: Lattosio monoidrato (che contiene proteine del latte).

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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La polvere per inalazione è contenuta in blister costituiti da una base preformata di PVC, coperta da alluminio laminato pelabile. La striscia a nastro è contenuta in un apparecchio plastico prestampato di colore viola.

Gli apparecchi in materiale plastico sono disponibili in scatole di cartone che contengono 1 Diskus da 28 dosi oppure 1 Diskus da 60 dosi

oppure 2 Diskus da 60 dosi

oppure 3 Diskus da 60 dosi

oppure 10 Diskus da 60 dosi

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il Diskus eroga una polvere che viene inalata nei polmoni.

Un contatore di dosi sul Diskus indica il numero di dosi rimaste.

Per le istruzioni dettagliate per l’uso vedere il Foglio Illustrativo per il paziente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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GlaxoSmithKline S.p.A. – Viale dell’Agricoltura, 7- – 37135 Verona, Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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SERETIDE DISKUS 50/100: 1 inalatore 28 dosi A.I.C.: 034371017 1 inalatore 60 dosi A.I.C.: 034371043 3 inalatori 60 dosi A.I.C.: 034371070 SERETIDE DISKUS 50/250: 1 inalatore 28 dosi A.I.C.: 034371029 1 inalatore 60 dosi A.I.C.: 034371056 3 inalatori 60 dosi A.I.C.: 034371082 SERETIDE DISKUS 50/500: 1 inalatore 28 dosi A.I.C.: 034371031 1 inalatore 60 dosi A.I.C.: 034371068 3 inalatori 60 dosi A.I.C.: 034371094

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 29 Luglio 1999 Data del rinnovo più recente: 19 Settembre 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/03/2022