Sylvant 400 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Sylvant 400 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
SYLVANT 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino monouso contiene 400 mg di siltuximab polvere per concentrato per soluzione per infusione. Dopo la ricostituzione la soluzione contiene 20 mg di siltuximab per mL.
Siltuximab è un anticorpo monoclonale IgGlK chimerico (umano-murino) prodotto in una linea di cellule ovariche di criceto cinese (CHO, Chinese hamster ovary) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Il prodotto è una polvere liofilizzata di colore bianco
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
SYLVANT è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Castleman multicentrica (MCD) che sono negativi per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e per l’herpesvirus-8 umano (HHV-8).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Questo medicinale deve essere somministrato da operatori sanitari qualificati e sotto appropriata supervisione medica.
Posologia
La dose raccomandata è di 11 mg/kg di siltuximab da somministrare mediante infusione endovenosa nell’arco di 1 ora ogni 3 settimane fino a che non si verifichi fallimento del trattamento.
Criteri per il trattamento
I test ematologici di laboratorio devono essere effettuati prima di ogni somministrazione di SYLVANT per i primi 12 mesi, e successivamente ogni terzo ciclo di somministrazione. Prima dell’infusione, se i criteri di trattamento indicati nella Tabella 1 non sono soddisfatti, il medico prescrittore deve prendere in considerazione il rinvio del trattamento. Non è raccomandata alcuna riduzione della dose.
Tabella 1: Criteri per il trattamento_
| Tabella 1: Criteri per il trattamento | ||
|---|---|---|
| Parametri di laboratorio | Requisiti per la prima somministrazione di SYLVANT | Criteri per il ritrattamento [la ripetizione del trattamento] |
| Conta assoluta dei neutrofili | ≥ 1,0 x 109/L | ≥ 1,0 x 109/L |
| Conta piastrinica | ≥ 75 x 109/L | ≥ 50 x 109/L |
| Emoglobinaa | < 170 g/L (10,6 mmol/L) | < 170 g/L (10,6 mmol/L) |
| aSYLVANT può aumentare i livelli di emoglobina nei pazienti con MCD | ||
La terapia con SYLVANT deve essere sospesa se il paziente presenta un’infezione grave o una qualsiasi grave tossicità non ematologica, e può essere ripresa alla stessa dose dopo la risoluzione di tali eventi.
Se il paziente sviluppa una reazione grave correlata all’infusione, anafilassi, reazione allergica grave o sindrome da rilascio di citochine correlata all’infusione, l’ulteriore somministrazione di SYLVANT deve essere interrotta. Qualora si verificasse nelle prime 48 settimane la necessità di ritardare la somministrazione di più di 2 dosi a causa di tossicità del trattamento deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
nella farmaco
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Negli studi clinici non sono state osservate differenze importanfeinellafarmacocinetica (PK) o nel profilo di sicurezza correlate all’età. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione della funzionalità renale e/o epatica
Non sono stati condotti studi specifici per esaminare la PK di siltuximab nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di siltuximab nei bambini di età <17 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Siltuximab deve essere somministrato mediante infusione endovenosa.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Concomitanti infezioni attive gravi
Le infezioni, incluse quelle localizzate, devono essere trattate prima della somministrazione di SYLVANT. Infezioni gravi, comprese polmonite e sepsi, sono state osservate durante gli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio clinico è stata osservata ipoglobulinemia dal 4 all’ 11,3% dei pazienti.
Sono state osservate diminuzioni dei livelli totali di IgG, IgA, o di IgM al di sotto della norma in un intervallo dal 4 all’ 11% dei pazienti nello studio MCD (Studio 1).
Tutti gli studi clinici con SYLVANT hanno escluso pazienti con infezioni clinicamente significative, compresi quelli con nota positività all’antigene di superficie dell’epatite B. Sono stati riportati due casi di riattivazione dell’epatite B quando SYLVANT è stato somministrato in concomitanza con una alta dose di desametasone e bortezomib, melfalan e prednisone in pazienti con mieloma multiplo.
SYLVANT può mascherare segni e sintomi di infiammazione acuta, come la soppressione della febbre e dei reagenti della fase acuta, come la proteina C-reattiva (PCR). Pertanto il medico prescrittore deve monitorare accuratamente i pazienti che ricevono il trattamento in modo da rilevare in modo tempestivo la presenza di infezioni gravi.
I vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza o nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia con SYLVANT poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica di tale evenienza.
Parametri lipidici
Nei pazienti trattati con SYLVANT sono stati osservati innalzamenti di trigliceridi e colesterolo (parametri lipidici) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche attuali per la gestione dell’iperlipidemia.
Reazioni correlate all’infusione e ipersensibilità
Durante l’infusione endovenosa di SYLVANT, le reazioni lievi o moderate possono migliorare in seguito al rallentamento o all’interruzione dell’infusione. Dopo la risoluzione della reazione può essere presa in considerazione la ripresa dell’infusione a velocità inferiore e l’eventuale somministrazione di antistaminici, paracetamolo e corticosteroidi. Nei pazienti che non tollerano l’infusione anche dopo questi interventi la terapia con SYLVANT deve essere interrotta. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che manifestano gravi reazioni di ipersensibilità associate all’infusione (ad es. anafilassi) durante o dopo l’infusione. La gestione delle reazioni da infusione gravi deve essere condotta in base ai segni ed ai sintomi della reazione stessa. Personale e farmaci appropriati devono essere disponibili per il trattamento di una eventuale anafilassi (vedere paragrafo 4.8).
Neoplasie maligne
I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie maligne. Sulla base dell’esperienza limitata con siltuximab i dati attuali non suggeriscono alcun rischio aumentato di neoplasie maligne.
Perforazione gastrointestinale
Negli studi clinici con siltuximab è stata riportata perforazione gastrointestinale (GI) sebbene non negli studi nella MCD. Utilizzare con cautela nei pazienti con rischio aumentato di perforazione GI. Valutare tempestivamente i pazienti che presentano sintomi che possono essere associati o possono suggerire perforazione GI.
Compromissione epatica
Non ci sono dati conclusivi sulla possibile associazione tra il trattamento con SYLVANT e l’incidenza di eventi avversi (AE) e eventi avversi gravi (SAE). Tuttavia non può essere escluso che i pazienti con compromissione epatica possano avere AE e SAE di grado superiore rispetto alla popolazione generale. I pazienti trattati con SYLVANT con nota compromissione epatica cosi come i pazienti con transaminasi elevate o bilirubina elevata devono essere monitorati.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi d’interazione.
Da studi preclinici è noto che l’interleuchina-6 (IL-6) riduce l’attività del citocromo P450 (CYP450).
II legame con l’ IL-6 biologicamente attiva da parte di siltuximab può causare un aumento del metabolismo dei substrati del CYP450, in quanto l’attività enzimatica del CYP450 si normalizzerà. Di conseguenza, la somministrazione di siltuximab in concomitanza a substrati del CYP450 che hanno un indice terapeutico stretto potenzialmente può modificare gli effetti terapeutici e la tossicità di questi
medicinali a causa dell’alterazione delle vie metaboliche del CYP450. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione di siltuximab nei pazienti che ricevono in concomitanza farmaci che sono substrati del CYP450 e che hanno un indice terapeutico stretto, si raccomanda di monitorarne l’effetto (ad es. warfarin) o la concentrazione (ad es. ciclosporina o teofillina). La dose del farmaco concomitante deve essere aggiustata come necessario. L’effetto di siltuximab sull’attività enzimatica del CYP450 può persistere per molte settimane dopo l’interruzione della terapia. Il medico prescrittore deve prestare cautela anche quando siltuximab è somministrato in concomitanza a medicinali che sono substrato del CYP3A4 per tutti i casi in cui una diminuzione di efficacia non sia desiderabile (ad es. contraccettivi orali).
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi d’interazione in questa popolazione.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati sull’uso di siltuximab in donne in gravidanza.
Gli studi con siltuximab sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale (vedere paragrafo 5.3).
Siltuximab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contracccettive.
Siltuximab deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se il beneficio supera chiaramente il rischio.
Al pari di altre immunoglobuline G (IgG), siltuximab attraversa la placenta, come osservato in studi nelle scimmie. Di conseguenza, i neonati delle donne trattate con siltuximab possono essere esposti ad un rischio aumentato di infezioni e si consiglia cautela nel somministrare vaccini vivi a questi neonati (vedere paragrafo 4.4).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo il suo completamento.
Allattamento
Non è noto se siltuximab venga escreto nel latte umano.
Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/sospendere la terapia con siltuximab tenendo conto del beneficio del latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
Fertilità xv
Gli effetti di siltuximab sulla fertilità non sono stati valutati nell’uomo. I dati non clinici disponibili non suggeriscono un effetto sulla fertilità durante il trattamento con siltuximab (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Siltuximab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni riportate negli studi clinici nella malattia di Castleman (CD) comparsi in > 20% dei pazienti trattati con siltuximab sono state infezioni (incluse quelle del tratto respiratorio superiore), prurito e rash maculopapulare. L’ADR più grave associata all’uso di siltuximab è stata la reazione anafilattica.
I dati di tutti i pazienti trattati con siltuximab in monoterapia (n = 365) formano la base complessiva di informazioni per la valutazione della sicurezza.
La Tabella 2 riporta le frequenze delle ADR identificate in 82 pazienti con MCD (Studio 1 e Studio 2) trattati alla dose raccomandata di 11 mg/kg ogni 3 settimane.
• Nello Studio 1, studio di Fase 2 randomizzato, controllato verso placebo, nella MCD,
53 pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con siltuximab e trattati alla dose raccomandata di 11 mg/kg ogni 3 settimane, e 26 pazienti sono stati randomizzati al braccio placebo. Di questi ultimi 26 pazienti, 13 hanno ricevuto successivamente siltuximab.
• Nello Studio 2, studio di Fase 1, 16 dei 37 pazienti con CD sono stati trattati con siltuximab, alla dose raccomandata di 11 mg/kg ogni 3 settimane
Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse
La Tabella 2 riporta l’elenco delle ADR osservate nei pazienti con MCD trattati con siltuximab alla dose raccomandata di 11 mg/kg ogni 3 settimane. Nell’ambito della Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie:
Molto comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10). All’interno di ogni categoria di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 2: Effetti indesiderati nei pazienti trattati con siltuximab in studi clinici nella MCDa | |
|---|---|
| Classificazione per sistemi e organi Frequenza | Effetto indesiderato |
| Infezioni e infestazioni | |
| molto comune | Infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| molto comune | Neutropenia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| comune | Reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| molto comune | Ipertrigliceridemia |
| Patologie vascolari | |
| molto comune | Ipertensione |
| Patologie gastrointestinali | |
| molto comune | Dolore addominale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| molto comune | Rash maculopapulare, prurito |
| Patologie renali e urinarie | |
| molto comune | Compromissione della funzionalità renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| molto comune | Edema localizzato |
| Esami diagnostici | |
| molto comune | Aumento del peso corporeo |
| a Tutti pazienti con CD trattati con siltuximab alla dose raccomandata di 11 mg/kg ogni 3 settimane [(inclusi i pazienti passati dal braccio placebo al braccio con siltuximab) (N = 82)]. | |
Reazioni correlate all’infusione e di ipersensibilità
Negli studi clinici, siltuximab è stato associato ad una reazione infusione-correlata o di ipersensibilità nel 4,8% (grave nello 0,8%) dei pazienti trattati con siltuximab in monoterapia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non è stato riportato nessun caso di sovradosaggio. Dosi ripetute di 15 mg/kg ogni 3 settimane sono state somministrate senza osservare reazioni avverse al farmaco addizionali.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, Inibitori delle interleuchine, codice ATC: L04AC11.
Meccanismo d’azione
Siltuximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino che forma complessi stabili a elevata affinità con le forme solubili biologicamente attive della IL-6 umana. Siltuximab impedisce il legame della IL-6 umana con i suoi recettori (IL-6R) sia solubili sia legati alla membrana, inibendo cosi la formazione del complesso esamerico di segnale con gp130 sulla superficie cellulare. Interleuchina-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da vari tipi di cellule, tra cui cellule T e cellule B, linfociti, monociti e fibroblasti, e anche dalle cellule maligne. IL-6 ha dimostrato di essere coinvolta in diversi dei normali processi fisiologici, come l’induzione della secrezione di immunoglobuline, l’avvio della sintesi epatica di proteine della fase acuta, e la stimolazione della proliferazione e differenziazione delle cellule precursori ematopoietiche. La sovrapproduzione di IL-6 nelle malattie infiammatorie croniche e nelle neoplasie maligne è stata correlata all’anemia e alla cachessia ipotizzando un suo ruolo centrale nell’indurre la proliferazione delle plasmacellule e nell’insorgenza delle manifestazioni sistemiche nei pazienti con CD.
Effetti farmacodinamici
In vitro siltuximab inibisce in modo dose-dipendente la crescita di una linea cellulare di plasmacitoma murino IL-6-dipendente in risposta a IL-6 umana. In colture di cellule di epatoma umano, la produzione stimolata dalla IL-6 della proteina di fase acuta amiloide A è stata inibita da siltuximab in modo dose-dipendente. Analogamente, in colture di cellule di linfoma di Burkitt umano, la produzione di immunoglobulina M in risposta a IL-6 è stata inibita da siltuximab in modo dose-dipendente.
Biomarcatori
È dimostrato che IL-6 stimola l’espressione in fase acuta della proteina C-reattiva (PCR). Il meccanismo d’azione di siltuximab consiste nella neutralizzazione dell’attività biologica della IL-6, che può essere indirettamente misurata dalla soppressione della PCR. Il trattamento con siltuximab nella MCD determina riduzioni rapide e prolungate delle concentrazioni di PCR nel siero. La misurazione delle concentrazioni di IL-6 nel siero o nel plasma durante il trattamento non deve essere usata come marker farmacodinamico, poiché i complessi anticorpo-IL-6 neutralizzati con siltuximab interferiscono con gli attuali metodi immunologici di quantificazione dell’IL-6.
Efficacia e sicurezza clinica Studio 1
Uno studio di Fase 2, multinazionale, randomizzato (2:1) in doppio cieco, controllato verso placebo è stato condotto per valutare efficacia e sicurezza di siltuximab (11 mg/kg ogni 3 settimane) in confronto a placebo in combinazione con la miglior terapia di supporto in pazienti con MCD. Il trattamento è proseguito fino a fallimento del trattamento (definito come progressione della malattia in base al peggioramento dei sintomi, alla progressione radiologica o al deterioramento del performance status) o a tossicità inaccettabile. In totale 79 pazienti con MCD sintomatica sono stati randomizzati e trattati. L’età mediana era di 47 anni (range 20-74) nel braccio siltuximab e di 48 anni (range 27-78) nel braccio placebo. Nel braccio placebo è stato arruolato un numero maggiore di pazienti maschi (85% placebo vs. 56% siltuximab). Il punteggio di performance status ECOG (0/1/2) al basale era, rispettivamente, 42%/45%/13% nel braccio siltuximab e 39%/62%/0% nel braccio placebo. Al basale il 55% dei pazienti nel braccio siltuximab e il 65% nel braccio placebo avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche per la MCD, e il 30% dei pazienti nel braccio SYLVANT e il 31% nel braccio
placebo stavano assumendo corticosteroidi. Il sottotipo istologico era simile in entrambi i bracci di trattamento: 33% sottotipo ialino-vascolare, 23% sottotipo plasmacitico e 44% sottotipo misto.
L’endpoint primario dello studio era la risposta tumorale e sintomatica duratura, definita come risposta tumorale revisionata in modo indipendente e la risoluzione completa o stabilizzazione dei sintomi della MCD raccolti prospetticamente, per almeno 18 settimane senza fallimento del trattamento.
Nello Studio 1 è stata osservata una differenza statisticamente significativa del tasso di risposta tumorale e sintomatica duratura revisionata in modo indipendente nel braccio siltuximab rispetto al braccio placebo (34% vs. 0%, rispettivamente; IC 95%: 11,1-54,8; p = 0,0012). Il tasso di risposta tumorale globale è stato valutato sulla base dei criteri di Cheson modificati sia da una revisione indipendente che dallo sperimentatore.
I principali risultati di efficacia emersi nello Studio 1 sono riassunti nella Tabella 3.
| Tabella 3: Endpoint di efficacia dello studio 1 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint di efficacia | siltuximab+BSC2 | Placebo+BSC | valore di Pa | |
| Endpoint di efficacia primario | ||||
| Risposta tumorale e sintomatica duratura (revisione indipendente) | 18/53 (34,0%) | 0/26 (0%) | 0,0012 | |
| Endpoint di efficacia secondari | ||||
| Risposte tumorale e sintomatica durature (revisione dello sperimentatore) | 24/53 (45,3%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 | |
| Migliore risposta tumorale (revisione indipendente) | 20/53 (37,7%) | 1/26 (3,8%) | 0,0022 | |
| Migliore risposta tumorale (valutazione dello sperimentatore) | 27/53 (50,9%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 | |
| Tempo al fallimento del trattamento | Non raggiunto | 134 giorni | 0,0084; HR 0,418 | |
| Incremento di emoglobina > 15 g/L (0,9 mmol/L) alla Settimana 13/ popolazione valutabile per la risposta emoglobinica | 19/31 (61,3%) | 0/11 (0%) | 0,0002 | |
| Durata della risposta tumorale e sintomatica (giorni) – revisione indipendente; mediana (min, max) | 340 (55; 676)b | N/Ac | N/A | |
| Risposta sintomatica completa duraturad | 13/53 (24,5%) | 0/26 (0%) | 0,0037 | |
| Durata della risposta sintomatica completa duratura (giorni); mediana (min, max) | 472 (169; 762)e | N/A | N/A | |
| * Best Supportive Care | ||||
| a Aggiustato per l’uso di corticosteroidi alla randomizzazione | ||||
| bAl momento dell’analisi primaria i dati di 19 dei 20 pazienti con risposta tumorale e sintomatica sono stati troncati perchè ancora in risposta | ||||
| c N/A = 6quot;Non applicabile", non ci sono stati pazienti con risposta nel braccio placebo, quindi la durata non è applicabile | ||||
| d La risposta completa sintomatica è definita come una riduzione del 100% del punteggio al basale complessivo dei sintomi della MCD, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento | ||||
| e I dati di 11 dei 13 pazienti con risposta sintomatica completa sono stati troncati perchè ancora in risposta | ||||
Segni e sintomi correlati alla MCD sono stati raccolti prospetticamente. Un punteggio totale di tutti i sintomi (chiamato punteggio complessivo dei sintomi MCD-correlati) è costituito dalla somma dei gradi di gravità (NCI-CTCAE) di segni e sintomi correlati alla MCD [MCD-correlati generali (fatigue, malessere, iperidrosi, sudorazione notturna, febbre, calo ponderale, anoressia, dolore causato dal tumore, dispnea e prurito), fenomeni autoimmuni, ritenzione idrica, neuropatia e disturbi cutanei]. Ad ogni ciclo è stata calcolata la variazione percentuale rispetto al basale di segni e sintomi relativi alla MCD e del punteggio complessivo dei sintomi MCD-correlati. La risposta sintomatica completa era definita come riduzione del 100% del punteggio basale complessivo dei sintomi della MCD, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento.
La risposta emoglobinica era definita come la variazione dal basale di >15 g/L (0,9 mmol/L) alla Settimana 13. Una differenza statisticamente significativa nella risposta emoglobinica è stata osservata nel braccio siltuximab rispetto al braccio placebo (61,3% vs. 0% rispettivamente; p = 0,0002).
Analisi per sottogruppi
Le analisi degli endpoint primario e secondari in vari sottogruppi, che comprendevano età (< 65 anni o > 65 anni); razza (bianca e non bianca); regione (Nord America, Europa, Medio-Oriente, e Africa o Asia-Pacifico); uso di corticosteroidi al basale (si o no); precedente terapia (si o no); e istologia della MCD (istologia plasmacellulare o mista) hanno coerentemente dimostrato che l’effetto del trattamento era a favore del braccio siltuximab eccetto che per il sottogruppo ialino-vascolare nel quale nessun paziente aveva raggiunto la definizione dell’endpoint primario. Nel sottogruppo ialino-vascolare è stato dimostrato un effetto coerente del trattamento a favore dei pazienti trattati con siltuximab in tutti i principali endpoint secondari. Nella tabella 4 sono riassunti i risultati di efficacia selezionati dallo Studio 1 nel sottogruppo ialino-vascolare.
| Tabella 4: Endpoint di efficacia selezionati per il sottogruppo ialino-vascolare dallo studio 1 | |||
|---|---|---|---|
| Endpoint di efficacia | Siltuximab+BSC* | Placebo+BSC | 95% ICa |
| Endpoint primario di efficacia | |||
| Risposta tumorale e sintomatica duratura (revisione indipendente) | 0/18 (0%) | 0/8 (0%) | (N/A, N/A)b |
| Endpoint secondari di efficacia | |||
| Risposta tumorale e sintomatica duratura (revisione dello sperimentatore) | 3/18 (16,7%) | 0/8 (0%) | (-25,7; 55,9) |
| Migliore risposta tumorale (revisione indipendente) | 1/18 (5,6%) | 1/8 (12,5%) | (-46,7; 35,3) |
| Migliore risposta tumorale (valutazione dello sperimentatore) | 4/18 (22,2%) | 0/8 (0%) | (-20,3; 60,6) |
| Tempo al fallimento del trattamento | 206 giorni | 70 giorni | (0,17; 1,13)c |
| Incremento di emoglobina > 15 g/L (0,9 mmol/L) alla Settimana 13/ popolazione valutabile per la risposta emoglobinica | 3/7 (42,9%) | 0/4 (0%) | (-22,7; 83,7) |
| Risposta sintomatica completa e duraturad | 3/18 (16,7%) | 0/8 (0%) | (-25,7; 55,9) |
| * Best Supportive Care | |||
| a intervallo di confidenza al 95% per la differenza nelle percentuali | |||
| b N/A = 6quot;Non applicabile", non ci sono stati pazienti con risposta quindi 95% IC non è applicabile | |||
| c intervallo di confidenza al 95%per l’hazard ratio | |||
| d La risposta completa sintomatica è definita come una riduzione del 100% del punteggio complessivo dei sintomi della MCD al basale, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento | |||
Studio 2
In aggiunta a quelli dello Studio 1, sono disponibili i dati di efficacia di uno studio di Fase 1 a braccio singolo in pazienti con CD (Studio 2). In questo studio 37 pazienti con CD (35 pazienti con MCD) sono stati trattati con siltuximab. Nei 16 pazienti con MCD trattati con 11 mg/kg ogni 3 settimane, il tasso di risposta tumorale globale secondo la revisione indipendente è stato del 43,8% con il 6,3% di risposta completa. Tutte le risposte tumorali sono durate per >18 settimane. In questo studio, 16 dei 35 pazienti con MCD erano del sottogruppo ialino-vascolare; il 31% di questi pazienti aveva una risposta radiologica basata su una valutazione indipendente e l’88% mostrava risposta di beneficio clinico come definito nel protocollo.
Dei 35 pazienti con MCD nello Studio 2, 19 hanno continuato il trattamento con siltuximab nello studio a lungo termine, alla dose di 11 mg/kg ogni 3 settimane (n= 11) o di 11 mg/kg ogni 6 settimane (n = 8), e tutti hanno continuato a mostrare controllo della malattia dopo un follow-up mediano di 5 anni (range 3,4-7,2 anni).
Massima dose totale negli studi clinici
La massima dose totale di siltuximab sino ad oggi somministrata in un qualsiasi studio clinico è stata di 2.190 mg (11 mg/kg).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con siltuximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia di Castleman (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo la prima somministrazione di siltuximab (dosi comprese tra 0,9 e 15 mg/kg), l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione sierica massima (Cmax) sono aumentate in maniera proporzionale alla dose e la clearance (CL) è stata indipendente dalla dose. In seguito alla somministrazione di una singola dose al regime raccomandato (11 mg/kg ogni 3 settimane), la clearance è stata 3,54 ± 0,44 mL/kg/die e l’emivita 16,3 ± 4,2 giorni. Dopo somministrazioni ripetute alla dose raccomandata, la clearance di siltuximab è risultata essere tempo-indipendente, e l’accumulo sistemico è stato moderato (indice 1,7). In accordo con l’emivita dopo la prima dose, le concentrazioni sieriche hanno raggiunto i livelli di steady-state alla sesta infusione (intervalli di 3 settimane), con concentrazioni medie (±DS) di picco e di valle rispettivamente di 332 ± 139 e 84 ± 66 mcg/mL.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche esiste un potenziale per la generazione di anticorpi antifarmaco (immunogenicità). L’immunogenicità di siltuximab è stata valutata utilizzando metodi immunoenzimatici (EIA) leganti l’antigene (antigen-bridging) e basati su metodi immunoenzimatici di elettrochemiluminescenza (ECLIA).
Negli studi clinici, sia quelli in monoterapia sia in combinazione, erano disponibili campioni da un totale di 411 pazienti per il test degli anticorpi anti-siltuximab, con 168 pazienti testati con il saggio ECLIA per la valutazione della tolleranza al medicinale. Un paziente su 168 pazienti (0,6%) è risultato positivo ad anticorpi anti-siltuximab una sola volta usando il saggio ECLIA di tolleranza al medicinale. Nessun altro paziente è risultato positivo per gli anticorpi anti-siltuximab e questo risulta in un tasso di incidenza pari allo 0,2% per i 411 pazienti valutabili. Ulteriori analisi di immunogenicità dell’unico campione positivo hanno rivelato un basso titolo di anticorpi anti-siltuximab (1:20) con capacità non-neutralizzanti. Nel paziente che ha sviluppato anticorpi anti-siltuximab non c’è stata alcuna evidenza di un profilo di tossicità alterato.
Popolazioni speciali
Analisi di farmacocinetica su popolazioni di diversi studi sono state condotte utilizzando i dati di 378 pazienti affetti da varie condizioni che hanno ricevuto siltuximab in monoterapia a dosi comprese tra 0,9 e 15 mg/kg. Nelle analisi sono stati valutati gli effetti di differenti covariate sulla farmacocinetica di siltuximab.
La clearance di siltuximab aumenta con l’aumentare del peso corporeo; tuttavia non è richiesto un aggiustamento della dose poiché la posologia è espressa in mg/kg. I seguenti fattori non hanno mostrato alcun effetto clinico sulla clearance di siltuximab: sesso, età ed etnia. L’effetto dello stato anticorpale anti-siltuximab non è stato esaminato, poiché il numero dei pazienti positivi agli anticorpi anti-siltuximab era insufficiente.
Pazienti anziani
La farmacocinetica di popolazione di siltuximab è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. I risultati non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti con età uguale o inferiore ai 65 anni.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di siltuximab. Non c’è stato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con una clearance della creatinina calcolata >12 mL/min al basale. Quattro pazienti con grave compromissione renale (con clearance della creatinina da 12 a 30 mL/min) sono stati inclusi nella valutazione.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di siltuximab. Non c’è stato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con valori al basale di alanina aminotransferasi pari fino a 3,7 volte il limite superiore della norma, di albumina compresi tra 15 e 58 g/L e di bilirubina al basale compresi tra 1,7 e 42,8 mg/dL.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di siltuximab non sono state stabilite in pazienti pediatrici.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicologia con dosi ripetute di siltuximab condotti in scimmie cynomolgus giovani alle dosi di 9,2 mg/kg/settimana e 46 mg/kg/settimana (dosi fino a 22 volte superiore l’esposizione rispetto ai pazienti che ricevono 11 mg/kg ogni 3 settimane) non hanno mostrato segni indicativi di tossicità. È stata osservata una leggera riduzione della risposta anticorpale dipendente dai linfociti T e della dimensione dei centri germinali splenici in seguito all’immunizzazione con Keyhole limpet hemocyanin (KLH) che sono state considerate come risposte farmacologiche dell’inibizione dell’ IL-6 e non come segni con significato tossicologico.
Siltuximab (9.2 e 46 mg/kg/settimana) non ha prodotto alcuna tossicità dell’apparato riproduttivo in scimmie cynomolgus. In topi a cui è stato somministrato un anticorpo monoclonale anti-IL-6 murina per via sottocutanea, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile e femminile.
Durante uno studio sullo sviluppo embrio-fetale dove siltuximab è stato somministrato per via endovenosa a scimmie cynomolgus gravide (giorno di gestazione 20-118) alle dosi di 9,2 e 46 mg/kg/settimana, non è stata osservata tossicità materna o fetale correlata a siltuximab. Siltuximab attraversa la placenta durante la gravidanza per cui le concentrazioni sieriche fetali di siltuximab al giorno 140 di gestazione (GD 140) erano simili a quelle materne. L’esame istopatologico dei tessuti linfoidi di feti al GD140 non ha mostrato anomalie morfologiche nello sviluppo del sistema immunitario. ^
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con siltuximab nei roditori. Evidenze provenienti dagli studi condotti con siltuximab e altri inibitori di IL-6 suggeriscono che il potenziale di siltuximab di causare cancerogenesi è basso. Tuttavia, ci sono anche evidenze che suggeriscono che l’inibizione di IL-6 può sopprimere la risposta immunitaria e la sorveglianza immunologica e diminuire le difese contro tumori esistenti. Pertanto, non può essere totalmente escluso un aumento della suscettibilità a tumori specifici.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-istidina
L-istidina monocloridrato monoidrato
Polisorbato 80
Saccarosio
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino chiuso 2 anni
Dopo la ricostituzione e la diluizione
È stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l’uso per 8 ore a temperatura ambiente.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluzione escluda il rischio di contaminazione microbica.
Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto durante l’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino da 30 mL di vetro Tipo 1 con tappo di materiale elastomero e capsula di alluminio con sigillo a strappo contenente 400 mg di siltuximab.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo medicinale è solamente per uso singolo.
Utilizzare tecnica asettica
Calcolare la dose, il volume totale della soluzione ricostituita di SYLVANT necessaria, e il numero di flaconcini necessari. Per la preparazione si raccomanda di utilizzare un ago di calibro 21-gauge 1^ inch (38 mm). Le sacche per l’infusione (250 mL) devono contenere Destrosio 5% ed essere prodotte in polivinilcloruro (PVC), o poliolefina (PO), o polipropilene (PP) o polietilene (PE). In alternativa possono essere usati flaconi in PE.
Portare i flaconcini di SYLVANT a temperatura ambiente (da 15°C a 25°C), in circa 30 minuti. SYLVANT deve rimanere a temperatura ambiente per tutta la durata della preparazione.
Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili sterile monouso per giungere ad una soluzione di 20 mg/mL.
Ruotare piano (NON AGITARE O SCUOTERE VIGOROSAMENTE O USARE IL VORTEX) il flaconcino con la soluzione ricostituita per aiutare a sciogliere la polvere. Non rimuovere il contenuto fino a quando tutta la polvere si sia dissolta completamente. La polvere deve dissolversi in meno di 60 minuti. Ispezionare il flaconcino per controllare l’assenza di materiale particolato e alterazioni del colore prima della preparazione della dose. Non usare se la soluzione è visibilmente opaca o se sono presenti particelle estranee e/o alterazioni del colore della soluzione.
Diluire il volume totale della soluzione ricostituita in 250 mL con Destrosio 5% sterile, prelevando dalla sacca di Destrosio 5% da 250 mL un volume pari al volume di SYLVANT ricostituito. Aggiungere lentamente il volume totale di soluzione ricostituita di SYLVANT alla sacca di infusione da 250 mL. Mescolare delicatamente.
La soluzione ricostituita non deve essere conservata per più di 2 ore prima di essere aggiunta nella sacca da infusione. L’infusione deve essere completata entro 6 ore dall’aggiunta della soluzione ricostituita nella sacca da infusione. Somministrare la soluzione diluita nell’arco di
I ora utilizzando materiale per la somministrazione rivestito in PVC o poliuretano (PU) o PE, contenente un filtro in linea di polietersulfone (PES) da 0,2 micron. SYLVANT non contiene conservanti, pertanto non conservare nessuna quantità inutilizzata della soluzione di infusione per un eventuale riutilizzo.
Non sono stati condotti studi di compatibilità fisica o biochimica per valutare la somministrazione concomitante di SYLVANT con altri medicinali. Non praticare l’infusione di SYLVANT nella stessa linea endovenosa contemporaneamente con altre sostanze.
II medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 2340 Beerse Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/14/928/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 Maggio 2014
10.0 Data di revisione del testo
22/02/15 0