Tarka
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tarka: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
TARKA
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una capsula a rilascio modificato contiene, principio attivo:
- verapamil cloridrato 180,0 mg
- trandolapril 2,0 mg
Eccipiente: 54.50 mg lattosio monoidrato/capsula a rilascio modificato
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Capsule a rilascio modificato.
Rosa chiaro opaco.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipertensione arteriosa essenziale in pazienti la cui pressione arteriosa è stata normalizzata con i singoli componenti nelle stesse proporzioni delle dosi.
Fare riferimento al paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose abituale corrisponde ad una capsula una volta al giorno, assunta al mattino, prima, durante o dopo la prima colazione. Le capsule devono essere deglutite intere
Bambini e adolescenti: Tarka è controindicato nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) (Vedere anche paragrafo 4.3 Controindicazioni”).
Persone anziane: poichè la disponibilità sistemica è superiore nei soggetti anziani rispetto ai giovani affetti da ipertensione, in alcuni soggetti anziani si può verificare una caduta pressoria più pronunciata (vedere paragrafo 4.4) insufficienza renale: Tarka è controindicato in caso di insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza epatica: l’uso di Tarka non è raccomandato in pazienti affetti da insufficienza epatica grave; Tarka è controindicato in pazienti con cirrosi epatica con ascite. (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
04.3 Controindicazioni
• Ipersensibilità verso il trandolapril o qualsiasi altro ACE-inibitore e/o il verapamil o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anamnesi di edema angioneurotico associato ad una precedente terapia con un ACE-inibitore.
• Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
• Shock cardiogeno.
• Infarto miocardico recente con complicazioni.
• Blocco A-V di II o III grado senza pacemaker.
• Blocco S-A.
• Malattia del nodo del seno in pazienti privi di pacemaker.
• Insufficienza cardiaca congestizia.
• Flutter/fibrillazione atriale in associazione con una via accessoria (per esempio la sindrome di Wolff-Parkinson – WPW).
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Dialisi.
• Cirrosi epatica con ascite.
• Stenosi aortica o mitralica, cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica.
• Aldosterismo primitivo.
• Secondo e terzo trimestre di Gravidanza.(vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Bambini e adolescenti (<18 anni d’età).
• Pazienti in concomitante trattamento con antagonisti β-adrenergici per via endovenosa, (eccezione: unità di terapia intensiva).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipotensione sintomatica:
Occasionalmente e in determinate circostanze, l’assunzione di Tarka può indurre un’ipotensione sintomatica. Tale rischio è superiore nei pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone stimolato(come per esempio in caso di ipovolemia o deplezione salina dovuta all’utilizzo di diuretici, a dieta iposodica, dialisi, disidratazione diarrea o vomito; funzionalità ridotta del ventricolo sinistro, ipertensione renovascolare).
In tali pazienti è necessario correggere l’ipovolemia o la deplezione salina prima del trattamento che deve preferibilmente essere iniziato in ambiente ospedaliero. I pazienti che presentano ipotensione durante l’adattamento della posologia, devono essere posti in clinostatismo e se necessario essere sottoposti ad un aumento della volemia mediante somministrazione orale di liquidi o somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. La terapia con Tarka può essere poi continuata una volta che sia stata corretta efficacemente la volemia e la pressione arteriosa.
Durante la fase iniziale della terapia è necessario anche un attento monitoraggio e un aggiustamento della dose in pazienti affetti da ischemia miocardica oppure affetti da malattie cerebrovascolari nei quali un’eccessiva caduta pressoria potrebbe causare un infarto del miocardio oppure un evento cerebrovascolare.
Alterazione della funzionalità renale (vedi anche paragrafo 4.3)
I pazienti con moderate alterazioni della funzionalità renale devono essere sottoposti ad un regolare monitoraggio.
Nei pazienti con disfunzione renale Tarka può determinare iperkaliemia.
Nei pazienti con preesistente alterazione della funzionalità renale o insufficienza cardiaca congestizia, è possibile un peggioramento acuto della funzionalità renale (insufficienza renale acuta). L’utilizzo di Tarka nell’ipertensione secondaria ed in particolare nell’ipertensione reno-vascolare non è adeguatamente documentato; Tarka quindi non deve essere somministrato a questo tipo di pazienti, soprattutto a quelli con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale dell’arteria renale ed un solo rene funzionante (esempio: i pazienti sottoposti ad un trapianto di rene), in quanto possono subire un peggioramento acuto della funzionalità renale.
Proteinuria
La proteinuria può presentarsi specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o con dosaggio relativamente elevato di ACE-inibitori.
Pazienti diabetici
In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali oppure insulina, il controllo della glicemia deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Grave alterazione epatica
Poichè l’esperienza terapeutica in pazienti affetti da grave alterazione epatica non è sufficientemente documentata, l’utilizzo di Tarka non è raccomandato. Tarka è controindicato in pazienti affetti da cirrosi epatica grave con ascite (vedere anche paragrafo 4.3). Molto raramente, la terapia a base di ACE inibitore è stata associata ad una sindrome che inizia con ittero colestatico oppure epatite e si sviluppa fino ad arrivare a necrosi fulminante e alcune volte a decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in terapia con Tarka che sviluppino ittero oppure un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere Tarka e ricevere un follow-up medico.
Edema angioneurotico
Gli ACE-inibitori (come il trandolapril) possono provocare, raramente, la comparsa di edema angioneurotico con edema del viso, delle estremità, della lingua, della glottide, e/o della laringe. I pazienti nei quali insorge un edema angioneurotico devono immediatamente sospendere la terapia con trandolapril ed essere seguiti fino alla scomparsa dell’edema.
Di solito, l’edema angioneurotico limitato al viso regredisce spontaneamente.
Gli edemi che interessano non soltanto il viso ma anche la glottide possono rappresentare un pericolo per la vita a causa del rischio di ostruzione delle vie aeree: rispetto ai pazienti non di colore una più alta incidenza di edema angioneurotico è stata riportata nei pazienti di colore trattati con ACE inibitori.
Gli edemi angioneurotici che interessano la lingua, la glottide o la laringe richiedono l’immediata somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 ml di epinefrina (soluzione 1:1000) insieme agli altri provvedimenti terapeutici del caso.
È consigliata prudenza nei pazienti con anamnesi di edema angioneurotico idiopatico. Tarka è controindicato nel caso in cui l’edema angioneurotico si sia verificato come reazione avversa durante la terapia con ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).
Neutropenia/Agranulocitosi
Il rischio di neutropenia sembra essere collegato alla posologia e al tipo di ACE-inibitore, e dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Rari casi sono stati segnalati in pazienti non complicati. Può presentarsi nei pazienti con alterazioni renali di vario grado, specialmente se associate a collagenopatie vascolari come il lupus erythematosus sistemico e la sclerodermia e alla terapia con specialità medicinali immunosoppressori. I sintomi scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ACE-inibitore.
Tosse
Durante il trattamento con ACE-inibitore può presentarsi una tosse secca e non produttiva che scompare dopo l’interruzione del trattamento.
Iperkaliemia
Durante il trattamento con ACE-inibitore può presentarsi iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o cardiaca. La somministrazione di integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio non è generalmente raccomandata in quanto possono indurre un notevole aumento del livello di potassio nel plasma. Se l’uso concomitante dei medicinali soprariportati è ritenuto necessario, questi devono essere assunti sotto stretto controllo della potassiemia.
Persone anziane
Tarka è stato studiato solo in un numero limitato di pazienti ipertesi anziani. I dati farmacocinetici dimostrano che la disponibilità sistemica di Tarka è superiore nei pazienti ipertesi anziani rispetto a quelli più giovani. In alcuni pazienti anziani è stata riscontrata una più marcata diminuzione della pressione arteriosa rispetto agli altri pazienti. Si consiglia pertanto di effettuare una valutazione della funzionalità renale all’inizio della terapia.
Pazienti chirurgici
Nei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici maggiori in anestesia generale, gli ACE-inibitori possono determinare ipotensione, che può essere corretta mediante l’impiego di plasma expander.
Disturbi della conduzione
Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano blocco atrioventricolare di primo grado. (Vedi anche paragrafo 4.3)
Bradicardia
Tarka deve essere usato con cautela nei pazienti bradicardici (vedi anche paragrafo 4.3)
Patologie in cui è influenzata la trasmissione neuromuscolare
Tarka deve essere assunto con cautela in pazienti affetti da malattie che influenzano la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton, distrofia muscolare di Duchenne in stato avanzato).
Desensibilizzazione
Nei pazienti sottoposti a terapia con ACE-inibitori e concomitante desensibilizzazione ai veleni animali si possono sviluppare reazioni anafilattiche (in qualche caso con pericolo di vita).
LDL-aferesi
Si sono notate reazioni anafilattiche con pericolo di vita quando pazienti in LDL-aferesi assumono contemporaneamente ACE-inibitori.
La valutazione dei pazienti deve comprendere l’accertamento della funzionalità renale prima dell’inizio della terapia e durante il trattamento.
Le misurazioni della pressione arteriosa per valutare la risposta terapeutica a Tarka, devono essere sempre effettuate prima della successiva somministrazione.
Lattosio
Le capsule di Tarka contengono lattosio. Ciascuna capsula a rilascio modificato contiene 54.50 mg di lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questa specialità medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene 1.12 mmol (o 25.71 mg) di sodio per dose. Ciò va tenuto in considerazione da pazienti sottoposti a regime alimentare controllato di sodio.
Litio
La combinazione di litio e Tarka non è raccomandata (vedi paragrafo 4.5).
Durante la gravidanza non deve essere iniziata una terapia con ACE inibitori. A meno che si ritenga indispensabile la terapia continuativa con ACE inibitori, le pazienti che pianificano una gravidanza devono cambiare la loro terapia anti-ipertensiva con farmaci con un profilo di sicurezza noto in gravidanza. Quando la gravidanza viene riconosciuta, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, sostituito con altra terapia (vedi paragrafi 4.3 e 4.6)
Allattamento
L’uso di Tarka non è raccomandato nelle donne in fase di allattamento (vedi paragrafo 4.6).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Associazioni non raccomandate
• Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio: gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio come lo spironolactone, il triamterene o l’amiloride, gli integratori di potassio o i succedanei del sale contenenti potassio possono portare a notevoli aumenti della potassiemia, specialmente in presenza di alterazione della funzionalità renale. Nei casi in cui se ne prescrive l’uso concomitante a causa di ipokaliemia manifesta, essi devono essere somministrati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.
• Dantrolene: non è raccomandato l’uso contemporaneo di verapamil con dantrolene.
Precauzioni nell’uso
• Specialità medicinali anti-ipertensive: aumentano l’effetto ipotensivo di Tarka.
• Diuretici: nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in presenza di ipovolemia e/o deplezione salina si può riscontrare un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori. Il rischio di ipotensione può essere ridotto interrompendo la somministrazione del diuretico, aumentando la volemia o l’assunzione di sale prima della somministrazione o iniziando la terapia dai dosaggi inferiori. Successivi aumenti del dosaggio devono essere effettuati con cautela.
• Litio: sono stati riscontrati casi sia di aumento, che di riduzione degli effetti del litio usato insieme al verapamil. La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e litio può ridurre l’escrezione del litio. In questi casi i livelli di litio nel siero devono essere controllati frequentemente (vedi paragrafo 4.4).
• Anestetici: il Tarka può intensificare gli effetti ipotensivi di certi farmaci anestetici.
• Narcotici/Antipsicotici: si può verificare un’ipotensione posturale.
• Allopurinolo, farmaci citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione contemporanea con ACE-inibitori può aumentare il rischio di leucopenia
• Farmaci cardiodepressivi: l’uso contemporaneo di verapamil e farmaci cardiodepressivi, come ad esempio i farmaci che inibiscono la produzione e la conduzione degli impulsi cardiaci (ad esempio beta-bloccanti, agenti anti-aritmici, anestetici per inalazione) può determinare effetti additivi indesiderati
• Chinidina: l’uso contemporaneo di chinidina e verapamil per via orale in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (ostruttiva) ha determinato, in un piccolo numero di casi, la comparsa di ipotensione ed edema polmonare
• Digoxina: è stato segnalato che l’uso del verapamil insieme alla digoxina determina un aumento del 50-75% dei livelli di digoxina, rendendone necessaria una riduzione della posologia.
• Miorilassanti: l’azione dei miorilassanti (come i bloccanti neuromuscolari) può essere rinforzata.
• Tranquillanti/antidepressivi: come con tutti i farmaci anti-ipertensivi, sussiste un rischio elevato di ipotensione ortostatica quando si associa Tarka a tranquillanti maggiori od a farmaci antidepressivi contenenti imipramina.
Avvertenze
• Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): la somministrazione di agenti anti-infiammatori non steroidei può ridurre l’effetto anti-ipertensivo di un ACE-inibitore. È stato inoltre riportato che FANS e ACE-inibitori esercitano un effetto aggiuntivo di aumento della potassiemia, mentre può ridursi la funzionalità renale.
In linea di massima tali effetti sono reversibili, e si presentano soprattutto in pazienti dalla funzionalità renale compromessa.
• Antiacidi: inducono una diminuzione della biodisponibilità degli ACE-inibitori.
• Simpaticomimetici: possono ridurre gli effetti anti-ipertensivi degli ACE-inibitori; occorre perciò controllare attentamente il paziente per verificare il raggiungimento dell’effetto desiderato.
• Alcool: rafforza l’effetto ipotensivo
• Studi metabolici in vitro indicano che il verapamil è metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Il verapamil è un noto inibitore degli enzimi CYP3A4. Interazioni clinicamente significative sono state riportate con gli inibitori del CYP3A4 che causano un aumento dei livelli plasmatici di verapamil, mentre gli induttori del CYP3A4 hanno causato una diminuzione dei livelli plasmatici di Verapamil, di conseguenza le interazioni del farmaco devono essere monitorate. Esempi di tali interazioni sono:
• Il Verapamil può aumentare le concentrazioni plasmatiche di:carbamazepina, ciclosporina, e teofillina, aumentando così i rischi di tossicità derivanti da questi prodotti medicinali.
• Rifampicina, fenitoina e fenobarbital riducono la concentrazione plasmatica di Verapamil, mentre la cimetidina può aumentarla.
• Verapamil può aumentare la concentrazione plasmatica di prazosin.
• Inibitori della HMG-CoA Reduttasi: un aumento della esposizione sierica è stato riportato per la simvastatina (metabolizzata dal CYP3A4) quando somministrata in concomitanza con il verapamil. È stato riportato che la somministrazione contemporanea di verapamil e di alte dosi di simvastatina aumenti il rischio di miopatia/rabdomiolisi. La posologia di simvastatina (e delle altre statine metabolizzate da CYP3A4, come la atorvastatina e la lovastatina) deve essere adattata di conseguenza.
• Antidiabetici: all’inizio della terapia, in alcuni casi, si può rendere necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico o di Tarka onde evitare una eccessiva riduzione dei livelli di glucosio nel sangue (vedi paragrafo 4.4).
• Acido Acetilsalicilico (Aspirina): l’uso concomitante di acido acetilsalicilico ne può aumentare il profilo degli effetti indesiderati (può aumentare il rischio di sanguinamento).
• È stato dimostrato che il succo di pompelmo determina un aumento del livello plasmatico di verapamil, componente della specialità medicinale Tarka. Deve pertanto essere evitata l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e Tarka.
04.6 Gravidanza e allattamento
Tarka non deve essere assunto durante il primo trimestre di gravidanza (vedi paragrafo 4.4).
L’Assunzione di ACE inibitori è controindicata durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).
Le prove epidemiologiche relativamente al rischio di teratogenesi a seguito di esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state decisive, tuttavia un limitato aumento del rischio non può essere escluso. A meno che una terapia continuativa con un ACE inibitore non sia ritenuta essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi che hanno un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza.
Quando è accertato lo stato di gravidanza, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se del caso, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione ad una terapia a base di ACE inibitori durante il secondo o il terzo trimestre induce a fetotossicità umana (diminuita funzionalità renale, oligoidroamnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedi anche paragrafo5.3 Dati preclinici di sicurezza). Nel caso si fosse verificata esposizione ad un ACE inibitore a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un controllo ecografico per la funzionalità renale e per il cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere mantenuti sotto stretto controllo per ipotensione. (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Verapamil può inibire le contrazioni se assunto al termine della gravidanza. Sulla base delle sue proprietà farmacologiche non si possono escludere fenomeni di bradicardia fetale e ipotensione.
Non è noto se trandolapril è escreto nel latte umano.
Verapamil è escreto in piccole quantità nel latte umano.
L’assunzione di Tarka non è raccomandato in donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.4).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare i veicoli e sull’uso di macchinari.
Non ci sono dati disponibili, tuttavia non si può escludere che ci sia un effetto poichè tra gli effetti indesiderati si possono verificare capogiri e senso di stanchezza.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse da farmaco per Tarka sono consistenti con quelle osservate per i suoi componenti o per le rispettive classi di appartenenza. Le reazioni avverse da farmaco più comunemente riportate sono; tosse, emicrania, costipazione, vertigini, capogiri e vampate di calore (vedi tabella sottostante).
Nella seguente tabella sono descritti sia gli eventi avversi riportati spontaneamente sia quelli osservati durante gli studi clinici.
All’interno di ciascuna classe di organi, le reazioni avverse da farmaco (ADR) sono ordinate in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), inclusi i casi isolati.
| Classe di organi | Frequenza | Effetti indesiderati |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto raro | Leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Reazioni allergiche non specifiche |
| Molto raro | Aumento delle gammaglobuline; ipersensibilità non specifica | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comune | Iperlipidemia |
| Raro | Anoressia | |
| Disturbi psichiatrici | Non comune | Sonnolenza |
| Molto raro | Aggressività; ansia; depressione; nervosismo | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Capogiri; vertigini |
| Non comune | Tremore | |
| Raro | Collasso | |
| Molto raro | Equilibrio compromesso; insonnia; parestesia o iperestesia; sincope o insufficienza circolatoria acuta con perdita di conoscienza; alterazione del gusto; debolezza | |
| Patologie dell’occhio | Molto raro | Vista anomala/offuscata |
| Patologie cardiache/patologie vascolari | Comune | Vampate di calore |
| Non comune | Blocco AV di primo grado | |
| Molto raro | Palpitazioni; angina pectoris; fibrillazione atriale; blocco AV completo; blocco AV non specifico; bradicardia; arresto cardiaco; emorragia cerebrale; edema periferico; edema non specifico; vampate; insufficienza cardiaca; eventi ipotensivi inclusa ortostasi o fluttuazione della pressione sanguigna (vedere anche paragrafo 4.4); tachicardia | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Tosse |
| Molto raro | Asma; bronchite; dispnea; congestione sinusale | |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Costipazione |
| Non Comune | Dolore addominale; diarrea; disturbi gastrointestinali non specifici; nausea | |
| Molto raro | Secchezza delle fauci/gola; pancreatite; vomito | |
| Patologie epatobiliari | Molto raro | Colestasi; epatite; aumento delle γGT; aumento del LDH; aumento delle lipasi; ittero |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | Edema facciale; prurito; rash; aumento della sudorazione |
| Raro | Alopecia; herpes simplex; disturbi cutanei non specifici | |
| Molto raro | Edema angioneurotico (vedere anche paragrafo 4.4); eritema multiforme; esantema o dermatite; psoriasi; orticaria | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivo e tessuto osseo. | Molto raro | Artralgia; mialgia; miastenia |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Poliuria |
| Molto raro | Insufficienza renale acuta (vedere anche paragrafo 4.4) | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Molto raro | Ginecomastia; impotenza |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Emicrania |
| Non comune | Dolore al petto | |
| Molto raro | Affaticamento e astenia | |
| Esami diagnostici | Non comune | Test della funzionalità epatica anomalo |
| Raro | Iperbilirubinemia | |
| Molto raro | Aumento della fosfatasi alcalina; aumento del potassio sierico; aumento delle transaminasi |
Le seguenti reazioni avverse non sono state ancora riportate per Tarka, ma sono generalmente attribuite agli ACE inibitori:
Patologie del sistema emolinfopoietico: diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, casi individuali di agranulocitosi. In pazienti affetti da deficienza congenita di G-6-PDH sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica.
Disturbi psichiatrici: occasionalmente confusione.
Patologie del sistema nervoso: raramente, disturbi del sonno.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: raramente, problemi di equilibrio, tinnito.
Patologie cardiache/Patologie vascolari: casi individuali di aritmia, infarto del miocardio e attacchi ischemici transienti sono stati riportati in associazione a ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: raramente, sinusite, rinite, glossite e broncospasmo.
Patologie gastrointestinali: occasionalmente indigestione. Casi individuali di ileo.
Sistema epatobiliare: casi individuali di ittero colestatico.
Patologie della Cute e del tessuto sottocutaneo: occasionalmente, reazioni allergiche e ipersensibilità come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. Può essere accompagnata da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o un aumento dei titoli ANA.
Esami diagnostici: specialmente in caso di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare si può verificare un aumento dell’urea nel sangue e della creatinina plasmatica. Tuttavia, questi aumenti sono reversibili a seguito dell’interruzione del trattamento.
A seguito dell’inizio della terapia con ACE inibitori si può occasionalmente verificare ipotensione sintomatica o grave. Ciò si verifica specialmente in certi gruppi a rischio, come ad esempio pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone stimolato.
Le seguenti reazioni avverse non sono state ancora riportate per Tarka ma sono generalmente attribuite alle fenilalchilammine utilizzate nel blocco dei canali del calcio:
Patologie del sistema nervoso: in alcuni casi, si possono verificare sintomi extra-piramidali (morbo di Parkinson, coreoatetosi, sindrome distonica). Fino ad oggi l’esperienza ha mostrato che questi sintomi si risolvono una volta che il prodotto medicinale è interrotto. Si sono verificati casi isolati di peggioramento di miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton e casi avanzati di distrofia muscolare di Duchenne.
Patologie gastrointestinali: a seguito di un trattamento a lungo termine, l’iperplasia gengivale è estremamente rara e comunque reversibile dopo l’interruzione della terapia.
Patologie della Cute e del tessuto sottocutaneo: sono stati riportati sindrome di Steven-Johnson ed eritromelalgia. In casi isolati reazioni allergiche cutanee come l’eritema.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: sono stati riportati casi di iperprolattinemia e la galattorrea.
In pazienti affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari trattati con verapamil, un’eccessiva ipotensione può provocare infarto del miocardio o un attacco cerebrovascolare.
04.9 Sovradosaggio
La dose più elevata impiegata nelle sperimentazioni cliniche è stata pari a 16 mg di trandolapril.
Questa dose non ha determinato alcun segno o sintomo di intolleranza.
Durante il sovradosaggio di Tarka, si possono verificare i seguenti segni e sintomi dovuti al principio attivo verapamil: ipotensione, bradicardia, blocco AV, asistolia e inotropia negativa. A seguito di sovradosaggio, si sono verificati decessi.
Durante il sovradosaggio di Tarka, si possono verificare i seguenti segni e sintomi dovuti al principio attivo ACE inibitore: grave ipotensione, shock, stordimento, bradicardia, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, capogiri, ansia e tosse.
Trattamento
A seguito dell’assunzione di un sovradosaggio di compresse di Tarka deve essere preso in considerazione un lavaggio intestinale totale. Inoltre, l’assorbimento del verapamil presente nel tratto gastrointestinale deve essere evitato praticando la lavanda gastrica, somministrando un adsorbente (carbone attivo) e un lassativo.
A parte misure di carattere generale (mantenimento di un volume circolatorio adeguato con plasma o trasfusioni di plasma), per contrastare l’ipotensione grave (ad esempio shock), può essere fornito un supporto inotropico con dopamina, dobutamina o isoprenalina.
Il trattamento del sovradosaggio di Tarka deve essere di supporto. Il trattamento del sovradosaggio di verapamil cloridrato include la somministrazione di calcio per via parenterale, la stimolazione betaadrenergica e l’irrigazione gastrointestinale. A causa di un potenziale ritardo nell’assorbimento del verapamil, componente a rilascio prolungato di Tarka, i pazienti possono richiedere osservazione ed ospedalizzazione fino a 48 ore. Il verapamil cloridrato non può essere rimosso tramite emodialisi.
Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio di trandolapril consiste nell’infusione endovenosa di una normale soluzione salina. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione da shock. Se disponibile, può essere preso in considerazione anche un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolammine somministrate per via endovenosa. Se l’assunzione è recente, vanno prese misure per eliminare il trandolapril (ad esempio emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). Non è noto se il trandolapril (o il suo metabolita attivo, trandolaprilato) possono essere rimossi per emodialisi. La terapia con pacemaker è indicata in caso di una bradicardia terapia-resistente. Vanno monitorati frequentemente i segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni di creatinina.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Verapamil, combinazioni
Codice ATC: C08DA51
Tarka è una combinazione fissa del calcio antagonista verapamil per abbassare la frequenza del battito cardiaco e dell’ACE inibitore trandolapril.
Verapamil
L’azione farmacologica del verapamil è dovuta all’inibizione dell’influsso degli ioni calcio attraverso i canali lenti della membrana cellulare del muscolo liscio vasale e delle cellule cardiache contrattili e di conduzione.
Il meccanismo d’azione del verapamil determina i seguenti effetti:
1) Vasodilatazione arteriosa
In generale, il verapamil riduce la pressione arteriosa, sia a riposo che sotto sforzo, mediante la dilatazione delle arteriole periferiche.
Questa riduzione delle resistenze periferiche totali (postcarico) riduce il fabbisogno miocardico di ossigeno ed il consumo energetico.
2) Riduzione della contrattilità miocardica.
L’attività inotropa negativa del verapamil può essere compensata dalla riduzione delle resistenze periferiche totali.
L’indice cardiaco non viene diminuito salvo che nei pazienti con una preesistente disfunzione ventricolare sinistra.
Il verapamil non interferisce con la regolazione simpatica del cuore poichè non blocca i recettori beta-adrenergici.
Pertanto, bronchite spastica ed affezioni similari non rappresentano controindicazioni al verapamil.
Trandolapril
Trandolapril inibisce il sistema renina-angiotensina aldosterone (R.A.S) del plasma. La renina è un enzima endogeno sintetizzato dai reni e immesso nel sistema circolatorio dove converte l’angiotensinogeno in angiotensina I, un decapeptide relativamente inattivo. L’angiotensina I è quindi convertita in angiotensina II dall’enzima di conversione dell’angiotensina (una peptidilpeptidasi). L’angiotensina II è un potente vasocostrittore, responsabile della vasocostrizione arteriosa e dell’aumento della pressione arteriosa e della secrezione di aldosterone da parte della ghiandola surrenale. L’inibizione dell’ACE si traduce in una diminuzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad una riduzione dell’attività vasopressoria e della secrezione di aldosterone. Sebbene quest’ultima riduzione sia modesta, si possono verificare piccoli aumenti della concentrazione di potassio, perdita di sodio e liquidi.
L’interruzione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina si traduce in un aumento dell’attività reninica nel plasma.
L’enzima di conversione è responsabile inoltre della degradazione della bradichinina (potente vasodilatatore) in metaboliti inattivi. Perciò l’inibizione dell’ACE si traduce in un aumento dell’attività del sistema kallikrein-chinino circolante e locale che contribuisce alla vasodilatazione periferica attivando il sistema prostaglandinico. È possibile che questo meccanismo sia coinvolto negli effetti ipotensivi degli ACE-inibitori e sia responsabile di certe reazioni avverse. In pazienti ipertesi la somministrazione di ACE-inibitori comporta una riduzione della pressione arteriosa in misura pressochè identica sia in orto che in clinostatismo, senza variazioni della frequenza cardiaca. Le resistenze arteriose periferiche si riducono sia che l’output cardiaco aumenti, sia che resti invariato.
Aumenta il flusso plasmatico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) rimane invariata. In alcuni pazienti il controllo ottimale dei valori pressori può richiedere parecchie settimane di terapia. Durante la terapia cronica gli effetti anti-ipertensivi si mantengono invariati. Una brusca interruzione della terapia non si associa ad un rapido aumento della pressione arteriosa.
L’effetto anti-ipertensivo del trandolapril si instaura entro un’ora dalla somministrazione e persiste per almeno 24 ore e non interferisce con l’andamento circadiano della pressione arteriosa.
Tarka
Nè gli studi sull’animale nè quelli su volontari sani hanno potuto evidenziare interazioni farmacocinetiche o sul SRA tra verapamil e trandolapril. L’attività sinergica osservata con questi due principi attivi deve pertanto essere attribuita alle loro azioni farmacodinamiche complementari.
Nelle sperimentazioni cliniche Tarka è risultato più efficace nel ridurre i valori elevati di pressione arteriosa rispetto ai monocomponenti usati singolarmente.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le capsule contengono verapamil cloridrato in formulazione a rilascio prolungato e trandolapril in formulazione a rilascio immediato.
Verapamil
Assorbimento
Circa il 90% del verapamil somministrato per via orale viene assorbito. La biodisponibilità media è del 22% a causa dell’intenso metabolismo di primo passaggio epatico, e presenta una grande variabilità (10-35%). La biodisponibilità media dopo somministrazione ripetuta è di circa il 30%.
La contemporanea assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del verapamil.
Distribuzione e biotrasformazione
Il tempo medio di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica è 4 ore. Il picco di concentrazione plasmatica del norverapamil viene raggiunto circa 6 ore dopo la somministrazione.
Lo stato stazionario dopo somministrazione ripetuta di una dose/die viene raggiunto dopo 3-4 giorni.
Il legame del verapamil con le proteine plasmatiche è di circa il 90%.
Eliminazione
L’emivita dopo somministrazione ripetuta è in media di 8 ore. Il 3-4% della dose somministrata viene eliminato immodificato nelle urine. L’eliminazione dei metaboliti avviene con le urine (70%) e con le feci (16%). Il norverapamil, uno dei 12 metaboliti identificati nelle urine, possiede il 10-20% dell’attività farmacologica del verapamil, e costituisce il 6% del farmaco eliminato.
Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche del norverapamil e del verapamil sono simili.
La cinetica del verapamil non viene modificata da alterazioni della funzionalità renale.
La biodisponibilità e l’emivita del verapamil sono aumentate nei pazienti affetti da cirrosi epatica. La cinetica del verapamil, tuttavia, non è modificata nei pazienti con disfunzioni epatiche compensate. La funzionalità renale non ha alcun effetto sull’eliminazione del verapamil.
Trandolapril
Assorbimento
Il trandolapril somministrato per via orale viene assorbito rapidamente. L’assorbimento è del 40-60% e non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo.
La concentrazione plasmatica raggiunge il picco dopo 30 minuti circa.
Distribuzione e biotrasformazione
Il trandolapril scompare dal plasma molto rapidamente, e la sua emivita è inferiore ad un’ora.
Il trandolapril viene idrolizzato nel plasma formando il trandolaprilato, inibitore specifico dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). La quantità di trandolaprilato che si forma non è influenzata dall’assunzione di cibo.
Il picco di concentrazione plasmatica del trandolaprilato viene raggiunto dopo 4-6 ore. Il legame del trandolaprilato alle proteine plasmatiche è maggiore dell’80%. Il trandolaprilato si lega con marcata affinità all’ACE, e questo è un processo saturabile. La maggior parte del trandolaprilato in circolo si lega all’albumina con un processo non saturabile. Dopo somministrazione ripetuta di una dose/die, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4 giorni circa sia nei volontari sani sia nei pazienti ipertesi giovani ed anziani.
L’emivita effettiva calcolata in base all’accumulo è di 16-24 ore.
Eliminazione
Il 10-15% della dose di trandolapril somministrata viene eliminata nelle urine come trandolaprilato immodificato. Dopo somministrazione orale di trandolapril marcato, un terzo della radioattività viene ritrovato nelle urine e due terzi nelle feci.
La clearance renale del trandolaprilato mostra una correlazione lineare con la clearance della creatinina. Il livello plasmatico del trandolaprilato è significativamente più elevato nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 30 ml/min. Tuttavia, dopo somministrazione ripetuta a pazienti con disfunzione renale cronica, lo stato stazionario viene ugualmente raggiunto dopo 4 giorni, indipendentemente dal grado di alterazione della funzionalità renale.
La concentrazione plasmatica del trandolapril può essere 10 volte più elevata nei pazienti con cirrosi epatica che nei volontari sani . Anche la concentrazione plasmatica e l’eliminazione renale del trandolaprilato sono aumentate nei pazienti cirrotici, sebbene in misura minore.
La cinetica del trandolapril(ato) rimane immodificata nei pazienti con disfunzione epatica compensata.
Tarka
Poichè non sono note interazioni cinetiche tra verapamil e trandolapril o trandolaprilato, i parametri cinetici di questi due principi attivi, singolarmente somministrati, sono validi anche per il prodotto di associazione.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Effetti tossici generici si sono riscontrati negli animali solamente con dosaggi molto superiori al dosaggio massimo usato negli esseri umani. Perciò le preoccupazioni per la sicurezza per gli uomini sono trascurabili. I test di genotossicità non hanno dimostrato un particolare pericolo per l’uomo.
Studi condotti su animali hanno dimostrato che gli ACE-inibitori tendono ad avere effetti negativi sul tardo sviluppo fetale, producendo morte del feto ed anomalie congenite, in particolare del cranio. Sono stati anche riportati casi di fetotossicità, ritardo nella crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso.
Si pensa che queste anomalie siano dovute in parte all’attività farmacologica di questi principi attivi e siano da collegare all’oligoidramnios indotto dall’ACE-inibitore.Tali anomalie possono essere in parte anche dovute a fenomeni di ischemia, causata da ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno feto-placentale e dalla diminuzione dell’apporto di ossigeno e nutrienti al feto.
Non vi è alcuna prova in merito alla potenziale oncogenicità sia per il trandolapril che per il verapamil.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Composizione delle compresse rivestite con film di verapamil
Cellulosa microcristallina, povidone, sodio alginato, magnesio stearato, ipromellosa, iprolosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, silice colloidale anidra, sodio docusato, titanio diossido (E171).
Composizione dei granuli di trandolapril
Amido di mais, lattosio monoidrato, povidone, sodio stearil fumarato
Composizione della capsula rigida di gelatina
Titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), gelatina, sodio lauril solfato,
06.2 Incompatibilità
Non sono note incompatibilità con Tarka.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Astuccio contenente 3 blisters (alluminio PVC/PVDC trasparente) da 10 capsule di 180 mg di verapamil cloridrato/2 mg di trandolapril
Astuccio contenente 5 blisters (alluminio PVC/PVDC trasparente) da 10 capsule di 180 mg di verapamil cloridrato/2 mg di trandolapril
Le capsule sono di colore rosa.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ABBOTT S.r.l. – 04010 CAMPOVERDE (LT)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 032384051/M – 30 capsule
AIC n. 032384063/M – 50 capsule
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Prima autorizzazione: 26.11.1996
Rinnovo dell’autorizzazione: 26.06.2006
10.0 Data di revisione del testo
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