Thalidomide Pharmion: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Thalidomide Pharmion, in associazione a melfalan e prednisone, è indicata per il trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ≥ 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate.

Thalidomide Pharmion viene prescritta e dispensata in conformità al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Pharmion (vedere paragrafo 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento con
talidomide deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici
esperti nella gestione di agenti immunomodulanti o chemioterapici e con piena
conoscenza dei rischi della terapia con talidomide e delle esigenze di
monitoraggio (vedere paragrafo 4-4). Posologia
raccomandata negli adulti:La dose orale raccomandata è di
200 mg al giorno.Somministrare per un
massimo di 12 cicli, ognuno di 6 settimane. Thalidomide Pharmion deve essere assunta in una singola dose alla sera prima di
andare a dormire, per ridurre l´effetto di sonnolenza indotto dal farmaco.
Thalidomide Pharmion può essere assunta con o
senza cibo.I pazienti devono essere
tenuti sotto controllo per: eventi tromboembolici, neuropatia periferica,
eruzioni/reazioni cutanee; bradicardia, sincope e sonnolenza (vedere paragrafi
4-4 e 4-8).
Può rendersi necessario ridurre, ritardare o sospendere la dose in
base al grado NCI-CTC. Eventi
tromboembolici:La tromboprofilassi va somministrata durante almeno i primi 5 mesi di
trattamento soprattutto nei pazienti con fattori di rischio trombotici
aggiuntivi.
Si consigliano farmaci profilattici antitrombotici,
come ad esempio eparine a basso peso molecolare o warfarina.
La decisione di
adottare misure profilattiche antitrombotiche va presa dopo un´attenta
valutazione dei fattori di rischio del singolo paziente (fare riferimento alle
sezioni 4-4, 4-5 e 4-8).In presenza di eventi tromboembolici, il trattamento deve essere sospeso e deve
essere avviata la normale terapia anticoagulante.
Dopo aver stabilizzato il
paziente con il trattamento anticoagulante e aver gestito le eventuali
complicanze causate dall´evento tromboembolico, il trattamento con
talidomide può essere ripreso alla dose originale, a seconda della valutazione
rischio/beneficio.
Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante
la terapia con talidomide.Neuropatia
periferica:Le modifiche al dosaggio in caso di neuropatia periferica vengono descritte
nella Tabella 1-
Tabella
1: Modifiche di dose raccomandate in caso di neuropatia correlata a Thalidomide
Pharmion nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo.

Gravità della neuropatia	Modifiche di dose e regime terapeutico
Grado 1 (parestesia, debolezza e/o perdita diriflessi) senza perdita di funzionalità	Continuare a monitorare il paziente tramiteesame clinico. Valutare la riduzione della dose fino al 50% se i sintomi peggiorano.
Grado 2 (interferenza con la funzionalità manon con le attività quotidiane)	Ridurre la dose fino al 50% o interrompere iltrattamento e continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico e neurologico. Se non si riscontrano miglioramenti o se laneuropatia continua a peggiorare, interrompereil trattamento. Se la neuropatia rientra a Gradol o migliore, il trattamento può essere ripresoal 50% dell´ultima dose, sempre che il rapporto rischio/beneficio sia favorevole.
Grado 3 (interferenza con le attività quotidiane)	Interrompere il trattamento.
Grado 4 (neuropatia disabilitante)	Interrompere il trattamento.

Anziani:Non si raccomandano
aggiustamenti specifici di dose negli anziani. Pazienti con
insufficienza renale o epatica:Non sono stati eseguiti studi ufficiali con Thalidomide Pharmion nei pazienti
affetti da insufficienza renale o epatica.
Non sono disponibili raccomandazioni
specifiche sulla dose da somministrare a
queste popolazioni di pazienti.
I pazienti che presentano organi gravemente
compromessi devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni
avverse. Pazienti
pediatrici:Thalidomide Pharmion non è raccomandato negli individui di età inferiore a 18
anni dal momento che, in questa
categoria di pazienti, non sono state accertate la sicurezza e l´efficacia del
medicinale.

04.3 Controindicazioni

Indice

– Ipersensibilità alla talidomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
– Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
– Donne potenzialmente fertili a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Pharmion (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
– Pazienti che non sono in grado di seguire o di adottare i metodi contraccettivi richiesti (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Effetti teratogeni:
La talidomide è un potente agente teratogeno nell´uomo e induce con alta frequenza gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita.
Talidomide non deve essere mai usata da donne durante la gravidanza o da donne potenzialmente fertili.
Tutti i pazienti, uomini e donne, devono soddisfare le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Pharmion.

Criteri di definizione delle donne che non sono potenzialmente fertili:
Una paziente o la partner di un paziente di sesso maschile deve essere considerata potenzialmente fertile, salvo che non soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:
 Età ≥ 50 anni e presenza di amenorrea naturale da almeno 1 anno*.
 Insufficienza ovarica precoce confermata da uno specialista ginecologo.
 Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia.
 Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.
*L´amenorrea indotta da una terapia antineoplastica non esclude la potenziale fertilità.

Parere medico:
La talidomide è controindicata nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
 La paziente è consapevole del rischio teratogeno per il feto  La paziente è consapevole della necessità di adottare ininterrottamente efficaci metodi contraccettivi nelle 4 settimane precedenti l´inizio del trattamento, per l´intera durata della terapia e per le 4 settimane successive alla fine del trattamento  Anche in presenza di amenorrea, una donna potenzialmente fertile deve adottare tutte le misure necessarie per una efficace contraccezione  La paziente deve essere in grado di aderire ad efficaci misure contraccettive  La paziente è informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso vi sia il rischio di una gravidanza  La paziente comprende la necessità di iniziare il trattamento, non appena le viene consegnata la talidomide, dopo un test di gravidanza negativo  La paziente comprende la necessità ed accetta di sottoporsi ad un test di gravidanza ogni 4 settimane  La paziente dichiara di aver compreso i rischi e le precauzioni necessarie associate all´uso di talidomide.

Dato che la talidomide è stata rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile che assumono il farmaco devono soddisfare le seguenti condizioni:
 Essere consapevoli del rischio teratogeno in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza.
 Comprendere la necessità di far uso del profilattico durante il rapporto sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile e che non adotta misure contraccettive efficaci.

Il medico prescrittore deve verificare che:
 Il paziente soddisfi le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Pharmion  Il paziente confermi di aver compreso le condizioni menzionate in precedenza.

Contraccezione:
Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace nelle 4 settimane precedenti l´inizio della terapia, durante la terapia e per le 4 settimane successive alla fine della terapia con talidomide e anche in caso di interruzione del trattamento, a meno che la paziente non si impegni ad osservare l´assoluta e continua astinenza sessuale, confermata ogni mese.
ogni mese.
Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncenzionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.
I seguenti metodi possono essere considerati esempi di contraccezione efficace:
 Impianto ormonale sottocutaneo  Sistema intrauterino rilasciante levonorgestrel (IUS)  Medrossiprogesterone acetato depot  Sterilizzazione tubarica  Attività sessuale esclusivamente con un partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale  Pillole a base di solo progesterone che inibiscono l´ovulazione (per es., desogestrel) A causa dell´aumentato rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti con mieloma multiplo, è sconsigliato l´uso di contraccettivi orali combinati (vedere paragrafo 4.5).
Se una paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno dei metodi efficaci sopra elencati.
Il rischio di tromboembolismo venoso perdura per 4–6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato.

Test di gravidanza:
Nelle donne potenzialmente fertili, devono essere effettuati, sotto la supervisione di un medico, test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 IU/ml come indicato di seguito.
Questo requisito è valido anche per le pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua.

Prima di iniziare il trattamento Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta la talidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore.
Il test deve accertare l´assenza di una gravidanza prima dell´inizio del trattamento con talidomide.

Follow-up e fine del trattamento Il test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento.
Il test di gravidanza deve essere eseguito lo stesso giorno in cui avviene la prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico prescrittore.

Uomini:
Poiché talidomide viene rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l´intera durata del trattamento e fino ad una settimana dopo la sospensione della dose/l´interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace.

Limitazioni di prescrizione e dispensazione:
Per le pazienti potenzialmente fertili, la prescrizione di Thalidomide Pharmion deve essere limitata a 4 settimane di trattamento; la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione.
Idealmente il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna del farmaco dovrebbero avvenire lo stesso giorno.
La talidomide deve essere consegnata entro un massimo di 7 giorni dalla prescrizione.

Per tutti gli altri pazienti, le prescrizioni di Thalidomide Pharmion devono essere limitate a 12 settimane e la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione.

Ulteriori precauzioni:
I pazienti devono essere informati di non dare mai questo medicinale ad altre persone di restituire al farmacista le capsule inutilizzate alla fine del trattamento.

I pazienti non devono donare sangue o liquido seminale durante la terapia e per una settimana dopo l’interruzione della talidomide.

Materiale informativo:
Per aiutare i pazienti ad evitare l´esposizione del feto alla talidomide e per dare ulteriori importanti informazioni di sicurezza, il titolare dell´autorizzazione all´immissione in commercio fornirà ai professionisti sanitari del materiale informativo.
Il Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Pharmion rafforza le avvertenze sulla teratogenicità della molecola, offre consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e dà indicazioni sulla necessità di eseguire il test di gravidanza.
Le donne potenzialmente fertili e, se appropriato, i pazienti di sesso maschile devono essere esaustivamente informati dal medico sul rischio teratogeno e sulla necessità di adottare misure di prevenzione della gravidanza come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Pharmion.

Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare:
Nei pazienti trattati con talidomide, è stato riportato un rischio più elevato di trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare (EP) (vedere paragrafo 4.8).
Sembra che il rischio sia più elevato durante i primi 5 mesi di terapia.
Nel paragrafo 4.2 vengono fornite raccomandazioni relative alla tromboprofilassi e al dosaggio/terapia anticoagulante.

Una pregressa anamnesi di eventi tromboembolici o la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o di altri agenti quali terapia ormonale sostitutiva può anch´essa aumentare il rischio trombotico in questi pazienti.
Questi agenti devono pertanto essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono talidomide in associazione a prednisone e melfalan.
In particolare una concentrazione emoglobinica superiore a 12 g/dl deve comportare l´interruzione dell´uso degli agenti eritropoietici.

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai possibili segni e sintomi di tromboembolia.
Informare i pazienti di rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro affannoso, dolore toracico, gonfiore agli arti superiori o inferiori .

Neuropatia periferica:
La neuropatia periferica è una reazione avversa molto frequente, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio di fase 3 il tempo mediano al primo evento neuropatico è risultato di 42,3 settimane.

Se il paziente manifesta neuropatia periferica, attenersi alle istruzioni per la modifica della dose e del regime terapeutico fornite nel paragrafo 4.2.
Si raccomanda un attento controllo dei pazienti per lo sviluppo dei sintomi neuropatici.
I sintomi includono parestesia, disestesia, malessere, disturbi della coordinazione o debolezza.

Si raccomanda di sottoporre i pazienti ad esami neurologici e clinici prima di iniziare la terapia con talidomide e di effettuare il monitoraggio standard durante il trattamento.
I medicinali per i quali è nota la correlazione con la neuropatia devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide (vedere paragrafo 4.5).

La talidomide può inoltre potenzialmente aggravare una neuropatia pre-esistente, e quindi non deve essere usata in pazienti con segni clinici o sintomi di neuropatia periferica, a meno che i benefici clinici non ne giustifichino ampiamente i rischi.

Sincope e bradicardia:
I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di sincope o bradicardia e potrebbe rendersi necessario ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco.

Reazioni cutanee:
Se, in qualsiasi momento, il paziente presenta reazioni cutanee, come ad esempio la Sindrome di Stevens Johnson, il trattamento va interrotto definitivamente.

Sonnolenza:
La talidomide provoca frequentemente sonnolenza.
I pazienti devono essere informati della necessità di evitare situazioni in cui la sonnolenza può costituire un problema e consultare il medico prima di assumere altri medicinali che notoriamente inducono sonnolenza.
I pazienti devono essere monitorati e potrebbe rendersi necessario una riduzione della dose.

I pazienti devono essere informati circa la possibile compromissione delle capacità mentali e/o fisiche richieste per lo svolgimento di attività pericolose (vedere paragrafo 4.7).
Pazienti con disfunzione renale o epatica:
I pazienti con grave disfunzione renale o epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di eventi avversi.

Intolleranza al lattosio:
Le capsule contengono lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La talidomide è un substrato con scarso effetto sugli isoenzimi del citocromo P450, pertanto è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente importanti con i farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico.

Aumento degli effetti sedativi di altri medicinali:
La talidomide ha proprietà sedative, quindi può potenziare la sedazione indotta da ansiolitici, ipnotici, antipsicotici, antistaminici H1, derivati oppioidi, barbiturici ed alcool.
Particolare cautela è richiesta nel somministrare la talidomide in concomitanza a farmaci che inducono sonnolenza.

Effetto bradicardico:
A causa della potenziale bradicardia indotta dalla talidomide, è necessario avere cautela nell´uso di farmaci con lo stesso effetto farmacodinamico, come ad esempio i principi attivi che notoriamente inducono torsione di punta, i betabloccanti o gli agenti anticolinesterasici.

Medicinali che notoriamente causano neuropatia periferica:
I medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia periferica (come vincristina e bortezomib) vanno usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide.

Contraccettivi ormonali:
La talidomide non interagisce con i contraccettivi ormonali.
I profili farmacocinetici di noretindrone ed etinil estradiolo sono stati studiati in 10 donne sane dopo la somministrazione di una dose singola contenente 1,0 mg di noretindrone acetato e 0,75 mg di etinil estradiolo.
Ai livelli di steady-state i risultati ottenuti con e senza cosomministrazione di 200 mg/die di talidomide.sono stati simili .
Tuttavia si sconsiglia l´uso di contraccettivi ormonali combinati a causa dell´aumentato rischio di malattia tromboembolica venosa.

Warfarina:
In volontari sani, somministrazioni di 200 mg di talidomide una volta al giorno per 4 giorni non hanno avuto effetto sul calcolo dell´INR (International Normalized Ratio).
Tuttavia, alla luce dell´aumentato rischio di trombosi nei pazienti oncologici e alla potenziale accelerazione del metabolismo della warfarina con corticosteroidi, si consiglia l´attento monitoraggio dei valori INR sia durante il trattamento combinato con talidomide-prednisone che durante le prime settimane post-trattamento.

Digossina:
La talidomide non interagisce con la digossina.
In 18 volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di più dosi di 200 mg di talidomide non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina.
Inoltre, la somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di digossina non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica della talidomide.
Non è noto se l´effetto sia diverso nei pazienti con mieloma multiplo.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Thalidomide Pharmion è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Pharmion (vedere paragrafo 4.3).
La talidomide è un potente teratogeno nell´uomo e induce con elevata frequenza (circa il 30%) gravi anomalie congenite, pericolose per la vita, come per esempio:
ectromelia (amelia, focomelia, emimelia) degli arti superiori e/o inferiori, microtia con anomalia del meato acustico esterno (cieco o assente), lesioni dell´orecchio interno e medio (meno frequente), lesioni oculari (anoftalmia, microftalmia), malattia cardiaca congenita, anomalie renali.
Sono state descritte anche altre anomalie meno frequenti.

Donne potenzialmente fertili:
Le donne potenzialmente fertili devono adottare adottare un efficace metodo contraccettivo nelle 4 settimane precedenti la terapia, durante il trattamento e nelle 4 settimane successive la fine del trattamento con talidomide (vedere paragrafo 4.4).
In presenza di una gravidanza in una donna trattata con talidomide, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e la paziente deve essere riferita a un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza.

Pazienti di sesso maschile con partner potenzialmente fertile:
Poiché la talidomide viene rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l´intera durata del trattamento e fino ad una settimana dopo la sospensione della dose/l´interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace.
In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume talidomide, indirizzare la partner presso un medico specializzato o esperto in teratologia, per consulenza e valutazione.

Allattamento:
Non è stato determinato se la talidomide venga escreta nel latte umano.
Gli studi eseguiti su animali hanno mostrato che la talidomide viene escreta nel latte mammario.
Pertanto durante la terapia con talidomide si deve interrompere l´allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia, la talidomide può indurre sonnolenza e vista offuscata (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto i pazienti, durante il trattamento con talidomide, devono essere sconsigliati di guidare veicoli, usare macchinari o eseguire mansioni pericolose.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Reazioni avverse possono verificarsi nella maggioranza dei pazienti che assumono
talidomide.
Le reazioni avverse osservate con maggior frequenza in associazione
all´uso di talidomide in
combinazione con melfalan e prednisone sono: neutropenia, leucopenia, stipsi,
sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia,
trombocitopenia, capogiri, disestesia, tremore ed edema periferico. Le reazioni avverse
clinicamente importanti associate all´uso di talidomide in combinazione con
melfalan e prednisone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia
polmonare, neuropatia periferica, gravi reazioni cutanee compresa Sindrome di
Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica, sincope, bradicardia e capogiri
(vedere i paragrafi 4-2, 4-4 e 4-5). Nella Tabella 2 sono riportate solo le reazioni avverse per le quali può essere
ragionevolmente stabilita una relazione causale con il trattamento.
Le frequenze
riportate sono basate sulle osservazionieffettuate durante uno studio clinico registrativo comparativo che valutava
l´effetto della talidomide in combinazione con melfalan e prednisone in pazienti
affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato.
Oltre alle reazioni
avverse riscontrate in questo studio di riferimento, dopo la Tabella 2
vengono indicate le reazioni avverse correlate alla talidomide in combinazione
con desametasone e quelle emerse dall´esperienza post-marketing.Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a
<1/10); non comune(da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10-000 a <1/1000); molto raro (<1/10-000),
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
In ciascun gruppo di frequenza le reazioni
avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Frequenza
delle reazioni avverse alla talidomide in combinazione con melfalan e
prednisone.

Classificazione per sistemi e organi	Molto Comune	Comune
Patologie cardiache		Insufficienza cardiacaBradicardia
Patologie del sistema emolinfopoietico	NeutropeniaLeucopenia Anemia Linfopenia Trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia periferica*Tremore Capogiri Parestesia Disestesia Sonnolenza	Disturbi dellacoordinazione
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche		Embolia polmonare*Malattia polmonare interstiziale Broncopneumopatia Dispnea
Patologie gastrointestinali	Stipsi	VomitoSecchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo		Eruzioni cutanee tossicheEsantemaSecchezza cutanea
Infezioni ed infestazioni		Polmonite
Patologie vascolari		Trombosi venosaprofonda*
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione	Edema periferico	PiressiaAsteniaMalessere
Disturbi psichiatrici		Stato confusionaleDepressione

* – Vedere la sezione particolareggiata che segue Oltre alle reazioni avverse descritte sopra, in altri studi clinici eseguiti con
talidomide in combinazione con desametasone sono descritte le seguenti reazioni
avverse: affaticamento (molto comune); ischemia transitoria (comune), sincope
(comune), capogiro (comune)i, ipotensione (comune), alterazioni
dell´umore (comune), ansia (comune), visione offuscata (comune), nausea e
dispepsia (comuni) e accidente cerebrovascolare (non comuni), perforazione
diverticolare, peritonite (non comuni), ipotensione ortostatica e bronchite (non
comuni). Ulteriori reazioni
avverse correlate all´esperienza post-marketing con talidomide e non osservate
nello studio registrativo comprendono: necrolisi epidermica tossica, occlusione
intestinale, ipotiroidismo e disfunzione sessuale. Patologie del
sistema emolinfopoietico:Le reazioni avverse riguardanti
le patologie ematologiche vengono riportate rispetto al braccio di confronto,
dato che questo comparatore esercita anch´esso un effetto significativo su
queste patologie (Tabella 3).Tabella 3: Confronto delle patologie ematologiche indotte dalla combinazione di
melfalan, prednisone (MP) e
melfalan, prednisone, talidomide (MPT) nello studio IFM 99-06 (vedere paragrafo
5-1).

	n (% di pazienti)
	MP (n=193)	MPT (n=124)
	Grado 3 e 4*
Neutropenia	57 (29,5)	53 (42,7)
Leucopenia	32 (16,6)	32 (25,8)
Anemia	28 (14,5)	17 (13,7)
Linfopenia	14 (7,3)	15 (12,1)
Trombocitopenia	19 (9,8)	14 (11,3)

* Criteri OMS Teratogenicità:Il rischio di morte
intrauterina o di gravi anomalie congenite, in primo luogo focomelia, è estremamente alto.
La
talidomide non deve essere mai usata durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4-6). Eventi tromboembolici:Un aumentato rischio di TVP e
di EP è stato riportato in pazienti trattati con talidomide (vedere paragrafo
4-4). Neuropatia periferica:La neuropatia periferica è una
reazione avversa molto comune, potenzialmente grave, del trattamento con
talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4-4).
La
neuropatia periferica generalmente insorge
nell´arco di mesi a seguito dell´uso cronico, per quanto esistano casi anche
dopo un uso relativamente breve.
L´incidenza di eventi neuropatici causa di
ritiro, riduzione o interruzione della dose aumenta parallelamente alla dose
cumulativa e alla durata della terapia.
A volte, i sintomi possono
comparire dopo la fine del trattamento con talidomide e possono risolversi
lentamente o non risolversi del tutto.

04.9 Sovradosaggio

Indice

La letteratura riporta diciotto casi di sovradosaggio per dosi fino a 14,4 g.
Non sono stati riportati casi di morte e tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele.
Non esistono antidoti specifici al sovradosaggio da talidomide.
In caso di sovradosaggio, devono essere monitorati i segni vitali del paziente e devono essere garantite le adeguate terapie di sostegno per mantenere i valori pressori e lo stato respiratorio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica:
agente immunosoppressivo, codice ATC:
LO4AX 02.

La talidomide presenta un centro chirale e viene utilizzata nella pratica clinica nelle forme racemiche (+)-(R)- e (-)-(S)-talidomide.
Lo spettro di attività della talidomide non è pienamente caratterizzato.

La talidomide mostra attività immunomodulante, antinfiammatoria e potenziale attività antineoplastica.
Dati provenienti da studi in vitro e da sperimentazioni cliniche suggeriscono che gli effetti immunomodulatori, antinfiammatori ed antineoplastici della talidomide possono essere correlati alla soppressione dell´iperproduzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-), alla sotto modulazione di selezionate molecole di adesione cellulare, coinvolte nella migrazione leucocitica e nell´attività antiangiogenica.
La talidomide è anche un sedativo ipnotico, non barbiturico, attivo a livello centrale.
Non ha effetti antibatterici.
Efficacia clinica:
I risultati dello studio IFM 99.06, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, su gruppi paralleli, in cui la talidomide è stata usata in combinazione con melfalan e prednisone per 12 cicli di 6 settimane nel trattamento di pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo, hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza.
In questo studio, l´età dei pazienti variava tra 65 e 75 anni, con il 41% (183/447) dei pazienti di età pari o superiore a 70 anni.
La dose mediana di talidomide era di 217 mg e oltre il 40% dei pazienti è stato trattato per 9 cicli.
Le dosi di melfalan e prednisone erano di 0,25 mg/kg/die e 2 mg/kg/die rispettivamente, nei giorni da 1 a 4 di ciascun ciclo di 6 settimane.

In seguito all´analisi per-protocol, è stato eseguito un aggiornamento dello studio IFM 99.06, che fornisce dati di follow-up per ulteriori 15 mesi.
La sopravvivenza complessiva mediana (OS) è risultata pari a 51,6 ± 4,5 e 33,2 ± 3,2 mesi nei gruppi di trattamento con MPT e MP rispettivamente (IC al 97,5% 0,42 – 0,84).
Questa differenza di 18 mesi è statisticamente significativa, con un hazard ratio per la riduzione del rischio di morte nel braccio MPT pari a 0,59, intervallo di confidenza al 97,5% di 0,42 – 0,84 e valore p
<0,001 (vedere Figura 1).

Figura 1:
Sopravvivenza totale in base al trattamento 1 0.8 0.6 Proporzione 0.4 0.2 Trattamento MP MP -T O/N (Osservazioni/ N.
totale di pazienti) 128/196 62/125 Tempi medi i sopravvivenza ± se (mese) 33,.2 ± 3,.2 51.,6 ± 4.,5 0 0 12 24 36 48 60 72 84 Tempo dalla randomizzazione (mesi)

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento:
L´assorbimento della talidomide, dopo la somministrazione orale, è lento.
Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 2.5 ore dopo la somministrazione.
La cosomministrazione di alimenti ha ritardato l´assorbimento ma non ne ha alterato l´entità complessiva.

Distribuzione:
�ˆ stato rilevato che la proteina plasmatica legante gli enantiomeri (+)-(R) e (-)-(S) è pari al 55% e 65% rispettivamente.
Nei pazienti maschi, la talidomide è presente nel liquido seminale a livelli simili alle concentrazioni plasmatiche.
Pertanto, alla luce dei noti e gravi effetti teratogeni, i pazienti di sesso maschile, durante il trattamento con talidomide e fino a 1 settimana dopo la conclusione del trattamento, devono usare il preservativo se la partner è in gravidanza o è potenzialmente fertile e non adotta una contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.4).

Metabolismo:
Allo stato attuale delle conoscenze, nell´uomo, l´esatto percorso metabolico e di eliminazione della talidomide non è completamente noto.
I dati disponibili indicano che il medicinale viene eliminato prevalentemente per idrolisi non enzimatica.
Il metabolismo epatico della talidomide, catalizzato dal citocromo P450, è minimo.
I dati di studi effettuati in vitro indicano che il prednisone potrebbe dare origine a induzione enzimatica che potrebbe ridurre la distribuzione sistemica dei medicinali assunti in concomitanza.
La rilevanza clinica in vivo di questi risultati non è nota.

Eliminazione:
L´emivita media di eliminazione della talidomide nel plasma dopo l´assunzione di dosi orali singole comprese fra 50 mg e 400 mg varia da 5,5 a 7,3 ore.
L´area sotto la curva (AUC) è proporzionale alla dose in condizioni di monodose.
Non è stata osservata tempo-dipendenza della farmacocinetica.

Insufficienza epatica e renale:
La farmacocinetica della talidomide in pazienti con insufficienza renale o epatica non è nota.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nel cane maschio, dopo un anno di somministrazione sono stati osservati tappi reversibili nei canalicoli biliari a esposizioni superiori a 1,9 volte quella umana.

�ˆ stata riscontrata una diminuzione delle conte piastriniche negli studi su topi e ratti, che in questi ultimi sembra correlata alla talidomide ed avveniva a esposizioni superiori a 2,4 volte l´esposizione umana.
Tale diminuzione non ha provocato segni clinici.

In uno studio di un anno sul cane, nelle femmine è stato osservato ingrossamento e/o colorazione blu delle ghiandole mammarie e prolungamento del ciclo estrale a esposizioni rispettivamente pari a 1,8 o superiori a 3,6 volte quella umana.
La rilevanza per l´uomo è sconosciuta.

L´effetto della talidomide sulla funzione tiroidea è stato valutato sia nei ratti che nei cani.
Non sono stati osservati effetti nei cani, mentre nei ratti è stata rilevata una apparente riduzione dose-dipendente del T4 totale e libero, più consistente nelle femmine.

Nel corso di una serie standard di test di genotossicità della talidomide, non sono emersi effetti mutageni o genotossici.
Non sono state osservate evidenze di carcinogenicità ad esposizioni di circa 15, 13 e 39 volte l´AUC stimata della dose iniziale raccomandata, rispettivamente nei topi, nei ratti maschi e nei ratti femmine.

Gli studi condotti su animali hanno dimostrato differenze nella suscettibilità delle specie agli effetti teratogenici della talidomide.
�ˆ stato provato che la talidomide è teratogena nell´uomo.
Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilità né nei maschi, né nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi.

Uno studio di tossicità peri- e postnatale condotto sul coniglio, nel quale la talidomide è stata somministrata a dosi fino a 500 mg/kg/die, ha provocato aborti, un aumento del numero di nati morti e una ridotta capacità di sopravvivenza dei cuccioli durante l´allattamento.
Nei cuccioli di madri trattate con talidomide si è riscontrato un numero più elevato di aborti, un ridotto aumento del peso corporeo, alterazioni dell´apprendimento e mnemoniche, ridotta fertilità e minor indice di gravidanza.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto delle capsule:
Lattosio anidro Cellulosa microcristallina Crospovidone (tipo A) Povidone (K90) Acido stearico Silice colloidale anidra Rivestimento della capsula:
Gelatina Biossido di titanio (E171) Inchiostro da stampa:
Gomma lacca Ossido di ferro nero (E172) Propilenglicole

06.2 Incompatibilità

Indice

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister di PVC/PE/Aclar/alluminio contenente 14 capsule.

Formato della confezione:
28 capsule (due blister) in una confezione a portafoglio.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Tutte le capsule inutilizzate devono essere restituite al farmacista alla fine del trattamento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
/h2>

Pharmion Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA Regno Unito Tel.:
+44 (0)1753 240600 Fax:
+44 (0)1753 240899

Informazioni dettagliate sul medicinale sono disponibili sul sito web dell´Agenzia Europea per i M