Tranizolo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tranizolo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
TRANIZOLO 100 mg capsule
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 100 mg di itraconzolo Eccipienti: saccarosio 195 mg/capsula
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
Capsula allungata di gelatina rigida, rossa, opaca (misura 0).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Candidiasi vulvovaginale.
Candidiasi orale, dermatomicosi (es. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) ed onicomicosi (causate da dermatofiti e lieviti), pityriasis versicolor.
Sporotricosi linfocutanee, paracoccidioidomicosi, bastomicosi (in pazienti immunocompromessi) ed istoplasmosi.
Itraconazolo può essere usato per trattare pazienti affetti da aspergillosi invasive risultate resistenti o intolleranti all’amfotericina B.
Si deve prestare attenzione alle linee guida ufficiali riguardanti l’uso corretto degli agenti antimicotici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Le capsule di itraconazolo sono per uso orale.
Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo i pasti. Le capsule devono essere inghiottite intere.
Raccomandazioni posologiche per adulti ed adolescenti:
Candidiasi vulvovaginale: 200 mg al mattino e 200 mg alla sera per un giorno
Candidiasi orale:100 mg una volta al giorno per 2 settimane
Tinea corporis/cruris: 100 mg una volta al giorno per 2 settimane
Tinea pedis/manus: 100 mg una volta al giorno per 4 settimane
Pityriasis versicolor: 200 mg una volta al giorno per 1 settimana
Onicomicosi:
Terapia a cicli di trattamento
Un ciclo consiste di due capsule due volte al giorno per una settimana (400 mg/die), seguito da un periodo di tre settimane senza trattamento.
Un totale di 3 cicli viene somministrato per l’onicomicosi delle unghie dei piedi, due cicli sono raccomandati per l’onicomicosi delle unghie delle mani.
Trattamento continuo
Due capsule (200 mg/die) una volta al giorno per 3 mesi.
Il risultato del trattamento è visibile solo dopo la fine della somministrazione quando le unghie ricrescono.
Sporotricosi linfocutanea*: 100 mg una volta al giorno per 3 mesi.
Paracoccidiodomicosi*: 100 mg una volta al giorno per 6 mesi.
Blastomicosi*: 100 mg una volta al giorno, possono essere aumentati a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi.
Istoplasmosi*: 200 mg una volta al giorno, possono essere aumentati a 200 mg due volte al giorno, per 8 mesi.
Aspergillosi invasiva: inizio con una dose di 200 mg tre volte al giorno per 4 giorni e poi continuazione con 200 mg due volte al giorno fino a che le colture sono negative o fino a che le lesioni sono scomparse (2-5 mesi di durata) o almeno fino a quando è cessata la neutropenia.
*) I tempi di trattamento specificati sono medi e possono variare a seconda della gravità della malattia o della guarigione clinica e micologica.
Per le infezioni cutanee l’effetto clinico ottimale viene raggiunto 1-4 settimane dopo la cessazione del trattamento e per le infezioni delle unghie dopo 6-9 mesi. Questo avviene perché l’eliminazione di itraconazolo dalla pelle e dalle unghie avviene più lentamente che dal plasma.
Bambini (sotto i 12 anni):
Poiché i dati clinici sull’uso di itraconazolo (soluzione orale) nei pazienti pediatrici è limitata, il suo impiego nei bambini non è raccomandato a meno che il potenziale beneficio superi i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi delle infezioni micotiche: non sono disponibili dati di efficacia nei bambini neutropenici. L’esperienza disponibile sulla sicurezza è di una dose di 5 mg/kg/die somministrata in due assunzioni (vedere paragrafo 4.8).
Anziani:
I dati sull’itraconazolo negli anziani sono inadeguati per raccomandarne l’uso, a meno che i potenziali benefici superino i rischi.
Compromissione epatica
L’itraconazolo è principalmente metabolizzato nel fegato. Una lieve diminuzione della biodisponibilità orale è stata osservata in pazienti cirrotici, benché ciò non abbia significatività statistica. L’emivita terminale è risultata solo lievemente, ma significativamente da un punto di vista statistico aumentata. Se necessario la dose deve essere aggiustata. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale
La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere inferiore in pazienti con insufficienza renale. Può essere preso in considerazione un adattamento della dose. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici. L’itraconazolo non può essere eliminato mediante dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Diminuita acidità gastrica:
L’assorbimento dell’itraconazolo è alterato quando l’acidità gastrica è ridotta. Per informazioni sui pazienti con acloridria o in trattamento con inibitori delle secrezione acida o che assumono medicinali ad azione antiacidi, vedere paragrafo 4.4.
L’alterato assorbimento in pazienti con AIDS e neutropenici, può portare a bassi livelli ematici di itraconazolo ed a mancanza di efficacia. In questi casi può essere indicato il monitoraggio dei livelli ematici e se necessario un aggiustamento della dose.
04.3 Controindicazioni
ipersensibilità all’itraconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
l’assunzione contemporanea dei seguenti medicinali con Tranizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.5):
substrati metabolizzati del CYP3A4 che possono prolungare l’intervallo QT per es. terfenadina, astemizolo, bepridil, mizolastina, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levomethadyl), chinidina, sertindolo e pimozide sono controindicati con le capsule di Itraconazolo. La co-somministrazione può causare aumento dei livelli plasmatici di questi substrati che può portare a un prolungamento dell’intervallo QT e in rari casi torsioni di punta.
inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come simvastatina, lovastatina e atorvastatina
triazolam e midazolam per via orale
alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergotamina (metilergonovina)
eletriptano
Le capsule di itraconazolo non devono essere somministrate a pazienti con evidente disfunzione ventricolare come insufficienza cardiaca congestizia (ICC) o anamnesi positiva per ICC, tranne che per il trattamento di infezioni con pericolo di vita o di altre gravi infezioni. Vedere paragrafo 4.4.
Le capsule di itraconazolo non devono essere impiegate durante la gravidanza (tranne che nei casi potenzialmente fatali). Vedere paragrafo 4.6.
Le donne in età fertile in trattamento con itraconazolo devono prendere precauzioni contraccettive. È necessario far uso di un metodo anticoncezionale affidabile fino alla comparsa delle prime mestruazioni in seguito alla conclusione del trattamento con itraconazolo.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità crociata
Non vi sono informazioni riguardo all’ipersensibilità incrociata tra itraconazolo e altri agenti antimicotici azolici. Occorre prestare attenzione nel prescrivere itraconazolo a pazienti con ipersensibilità verso altri agenti azolici.
Effetti cardiaci
In uno studio su volontari sani con itraconazolo per via intravenosa, è stata osservata una diminuzione transitoria asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, che si è risolta prima dell’infusione successiva. La rilevanza clinica di queste osservazioni relativamente alle formulazioni per via orale non è nota.
È stato dimostrato che l’itraconazolo ha un effetto inotropico negativo ed è stato associato con casi di insufficienza cardiaca congestizia. L’insufficienza cardiaca è stata riportata con maggiore frequenza nelle segnalazioni spontanee relative alla dose giornaliera totale da 400 mg che in quelle relative a dosi giornaliere totali inferiori, il che suggerisce la possibilità che il rischio di insufficienza cardiaca aumenti con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.
L’itraconazolo non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia a meno che i benefici non superino nettamente i rischi. Occorre considerare per la valutazione individuale dei rischi/benefici i fattori come la gravità dell’indicazione, lo schema posologico (ad es. la dose giornaliera totale) ed i fattori di rischio individuali per l’insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio includono la malattia cardiaca, come la malattia ischemica e valvolare; una significativa malattia polmonare, come la malattia polmonare cronica ostruttiva; e l’insufficienza renale ed altre condizioni edematose. Occorre informare questi pazienti dei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, e devono essere trattati con cautela e devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento; se tali segni o sintomi dovessero verificarsi durante il trattamento, l’uso di itraconazolo deve essere sospeso.
Gli inibitori dei canali del calcio possono avere effetti inotropici negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo. Inoltre l’itraconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori dei canali del calcio. Pertanto deve essere necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di itraconazolo ed inibitori dei canali del calcio (vedere paragrafo 4.5) a causa del rischio aumentato di ICC.
Effetti epatici
Si sono verificati casi molto rari di epatotossicità grave, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta letale, con l’uso di itraconazolo. La maggior parte di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una epatopatia preesistente, erano trattati per altre indicazioni sistemiche, avevano altre significative condizioni mediche e/o assumevano altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non presentavano fattori di rischio per la malattia epatica. Alcuni di questi casi si sono osservati entro il primo mese del trattamento, alcuni addirittura entro la prima settimana. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio della funzione epatica in pazienti che ricevono il trattamento con itraconazolo. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente ai loro medici i segni e i sintomi dell’epatite come anoressia, nausea, vomito, fatica, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente sospeso e occorre procedere al monitoraggio epatico. Non si deve iniziare il trattamento in pazienti con aumentati enzimi epatici o con epatopatie attive, o che hanno già sofferto di tossicità epatica con altri farmaci, a meno che il beneficio atteso superi il rischio di un danno epatico. In tali casi è necessario il monitoraggio degli enzimi epatici.
Riduzione dell’acidità gastrica
L’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di Itraconazolo viene compromesso quando l’acidità gastrica è ridotta. I pazienti che assumono anche farmaci che neutralizzano l’acidità (come idrossido di alluminio), devono assumere questi farmaci almeno 2 ore dopo l’assunzione delle capsule di itraconazolo. Si consiglia di somministrare le capsule di itraconazolo con liquidi che contengono CO 2 (ad esempio la cola) in quei pazienti con acloridria come ad esempio alcuni pazienti con AIDS e pazienti che assumono soppressori della secrezione acida (quali antagonisti H2, inibitori della pompa protonica).
Uso in pediatria
I dati clinici relativi all’uso di itraconazolo nei pazienti pediatrici sono limitati. Itraconazolo capsule non deve essere somministrato ai pazienti pediatrici a meno che il possibile beneficio superi i rischi potenziali.
Uso negli anziani
I dati clinici relativi all’uso di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Itraconazolo capsule non deve essere somministrato a questi pazienti a meno che il possibile beneficio superi i rischi potenziali.
Compromissione della funzionalità epatica
L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal fegato. Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo per via orale nei pazienti con alterata funzione epatica. In questa popolazione di pazienti il farmaco deve essere somministrato con cautela (vedere paragrafo 5.2). L’emivita terminale dell’itraconazolo è piuttosto prolungata in pazienti che soffrono di cirrosi epatica. La biodisponibilità orale di itraconazolo è ridotta nei pazienti che soffrono di cirrosi epatica. Può essere considerato un adeguamento della dose.
Compromissione renale
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo per via orale nei pazienti con alterata funzione renale. In questa popolazione di pazienti il farmaco deve essere somministrato con cautela. La biodisponibilità orale di itraconazolo può essere inferiore in pazienti con insufficienza renale. Può essere considerato un adeguamento della dose.
Perdita dell’udito
Nei pazienti in trattamento con itraconazolo è stata segnalata una transitoria o permanente perdita dell’udito. Molte di queste segnalazioni includevano la somministrazione concomitante di chinidina, che è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La perdita di udito si risolve di norma alla sospensione del trattamento, può tuttavia persistere in alcuni pazienti.
Pazienti immunocompromessi
La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta in alcuni pazienti immunocompromessi (quali i pazienti neutropenici, i pazienti affetti da AIDS ed i pazienti che si sono sottoposti a trapianto di organo) sottoposti a trattamento aggressivo con chemioterapici ed antibiotici. Per questi pazienti è pertanto raccomandato monitorare la concentrazione di itraconazolo nel plasma e se necessario aumentare la dose.
Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita
A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) Itraconazolo 100 mg capsule non è raccomandato come terapia iniziale in pazienti con infezioni micotiche sistemiche ad immediato pericolo di vita.
Pazienti con AIDS
Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante deve valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.
Neuropatia
Se si verifica neuropatia, che può essere attribuita all’itraconazolo, il trattamento deve essere sospeso.
Disturbi del metabolismo dei carboidrati
Questo medicinale contiene saccarosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi- isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Resistenza crociata
In caso di candidosi sistemica, se si sospetta il coinvolgimento di ceppi di Candida resistenti al fluconazolo, non è possibile essere certi che questi siano suscettibili all’itraconazolo, ragion per cui la loro suscettibilità deve essere verificata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.
Possibili interazioni
Potenzialmente Itraconazolo può dar luogo a interazioni clinicamente importanti con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).
Itraconazolo non deve essere usato nelle 2 settimane successive all’interruzione del trattamento con medicinali che inducono il CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici subterapeutici di itraconazolo e quindi all’insuccesso del trattamento.
L’uso concomitante di itraconazolo con alcaloidi della segale cornuta come l’ergotamina può portare a più elevati livelli di questi alcaloidi a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte dell’itraconazolo. Questo può portare a sintomi di ergotismo.
Uso prolungato
L’uso a lungo termine (più lunghi di 6 mesi o più lunghi di 6 mesi cumulativi) non è raccomandato eccetto quando non vi siano alternative terapeutiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Farmaci che interferiscono con l’assorbimento dell’itraconazolo:
Farmaci che riducono l’acidità gastrica diminuiscono l’assorbimento di Itraconazolo capsule (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci che agiscono sul metabolismo dell’itraconazolo Itraconazolo viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A4.
Sono stati condotti studi di interazione con rifampicina, rifabutina e fenitoina che sono potenti induttori del CYP3A4. Dato che la biodisponibilità di itraconazolo e idrossi-itraconazolo è diminuita in questi studi in misura tale che l’efficacia può essere ampiamente ridotta. Si raccomanda di non associare itraconazolo a questi potenti induttori enzimatici. Non sono disponibili studi di interazione con altri induttori dell’enzima come carbamazepina, hypericum perforatum (Erba di San Giovanni), fenobarbital e isoniazide, ma ci si possono aspettare effetti simili. Inoltre l’itraconazolo non deve essere somministrato entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento con qualunque medicinale induttore del CYP3A4.
Potenti inibitori di questo enzima CYP3A4 come ritonavir, indinavir, saquinavir, sildenafil, tadalafil, alcuni agenti antineoplastici, sirolimus, claritromicina ed eritromicina possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo. Per l’uso concomitante con sildenafil si raccomanda una riduzione della dose a 25 mg.
Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci:
Itraconazolo può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati dalla famiglia enzimatica 3A del citocromo P450. In tale caso si può verificare un aumento e/o un prolungamento dei loro effetti, inclusi quelli indesiderati. Quando si utilizza in concomitanza un altro farmaco, consultare la sua scheda tecnica per quanto riguarda il suo metabolismo. Dopo l’interruzione del trattamento, i livelli plasmatici di itraconazolo diminuiscono gradualmente, a seconda della dose e della durata del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Questo deve essere considerato nel valutare l’effetto inibitorio di itraconazolo su farmaci in co-somministrazione.
Esempi sono:
I seguenti farmaci sono controindicati durante il trattamento con itraconazolo:
Terfenadina, astemizolo, bepridil, pimozide, levacetilmetadolo (levomethadyl), cisapride, dofetilide, mizolastina, chinidina e sertindolo sono controindicati con itraconazolo poiché la co-somministrazione può risultare in un aumento dei livelli plasmatici di queste sostanze che può portare a prolungamento del QTC ed in rare occasioni a torsioni di punta.
inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come simvastatina, atorvastatina e lovastatina.
alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergotamina (metilergonovina). Per l’interazione con gli alcaloidi dell’ergot vedere paragrafo 4.4
Si raccomanda di prestare attenzione alla co-somministrazione dell’itraconazolo con i calcio antagonisti, a causa di un possibile aumento del rischio di ICC. Oltre alle possibili interazioni farmacocinetiche che coinvolgono il CYP3A4 ed il metabolismo del farmaco, i calcio antagonisti possono avere un effetto inotropo negativo che andrebbe ad addizionarsi a quello dell’itraconazolo.
I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e si raccomanda di monitorare i loro livelli plasmatici, gli effetti e gli effetti indesiderati. Il loro dosaggio, deve essere ridotto, se necessario, se somministrati contemporaneamente a itraconazolo:
Itraconazolo può potenziare l’effetto del warfarin. Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina se si usa questa associazione.
Inibitori della HIV-proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir
Poiché gli inibitori della HIV-proteasi sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche se usati in associazione.
Alcuni agenti antineoplastici come gli alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel e trimetressato
L’itraconazolo può inibire il metabolismo di questi farmaci. La clearance del busolfan è diminuita del 20% quando somministrato in associazione.
Calcio antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 come diidropiridine e verapamil.
Alcuni agenti immuno-soppressori: ciclosporina, rapamicina (nota anche come sirolimus) e tacrolimus L’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguenza di possibili effetti collaterali. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus, sirolimus devono essere monitorate se usati assieme all’itraconazolo.
Alcuni glicocorticoidi come budesonide, desametasone (itraconazolo riduce la clearance del desametasone somministrato per via endovenosa del 68%), fluticasone e metilprednisolone (itraconazolo inibisce il metabolismo del metilpresnisolone. È stato osservato un incremento di 4 volte dell’esposizione ed un aumento di 2 volte dell’emivita. Vi è un rischio di effetti collaterali steroidei, in particolare durante un lungo trattamento se la dose non viene adeguata).
Digossina (per inibizione della glicoproteina P)
Itraconazolo è noto per inibire il P-gp. La concomitante somministrazione di digossina e itraconazolo ha portato ad aumentate concentrazioni plasmatiche di digossina con sintomi di tossicità alla digossina. Ciò suggerisce una diminuita clearance urinaria della digossina poiché l’itraconazolo può inibire l’azione della P-glicoproteina che trasporta la digossina dalle cellule del tubulo renale nelle urine. I livelli plasmatici della digossina devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante con itraconazolo.
Medicinali indicati per il trattamento della disfunzione erettile, quali sildenafil e tadalafil
Itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con conseguenti possibili effetti indesiderati.
La somministrazione concomitante di itraconazolo ed alprazolam porta ad una riduzione del 60% della clearance dell’alprazolam. Le aumentate concentrazioni plasmatiche possono potenziare e prolungare gli effetti ipnotici e sedativi.
Buspirone
La somministrazione concomitante di itraconazolo e buspirone (dose orale singola) ha dato luogo ad un significativo aumento (19 volte) della biodisponibilità. L’aggiustamento della dose è necessario quando itraconazolo e buspirone vengono somministrati in associazione.
Altri: Alfentanile, brotizolam, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, ebastina, fentanile, alofantrina, midazolam e.v., reboxetina, repaglinide, rifabutina
Resta da stabilire l’importanza degli aumenti di concentrazioni e la loro rilevanza clinica di questi cambiamenti durante la co-somministrazione con itraconazolo.
Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e AZT (zidovudina) e fluvastatina. Itraconazolo non ha dimostrato effetti inducenti sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.
Effetti sul legame con le proteine:
Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Itraconazolo non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).
Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’uso di Itraconazolo durante la gravidanza. Nella fase di esperienza post-marketing, si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di itraconazolo.
Studi epidemiologici sull’esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.
Donne in età fertile:
Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con itraconazolo in capsule e continuarle ad usare fino alla mestruazione successiva al periodo di fine del trattamento con itraconazolo.
Allattamento
Solo una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare itraconazolo ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso. In caso di dubbio la paziente non deve allattare al seno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti di itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si è alla guida di veicoli e si usano macchinari bisogna tener conto che in alcuni casi può manifestarsi la possibilità di reazioni avverse, quali capogiri, disturbi visivi e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
La seguente tabella mostra gli effetti indesiderati riscontrati in alcuni studi clinici con itraconazolo capsule e/o segnalati spontaneamente nel periodo successivo alla commercializzazione del farmaco per tutte le formulazioni di itraconazolo.
In circa il 9% dei pazienti possono manifestarsi effetti indesiderati durante la somministrazione di itraconazolo. Nell’uso a lungo termine (circa 1 mese) l’incidenza degli effetti indesiderati è stata più alta (circa 15%).
Nell’ambito di studi clinici in cui erano stati arruolati 2104 pazienti affetti da dermatomicosi e onicomicosi e trattati con itraconazolo, le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state di origine gastrointestinale, dermatologica ed epatica.
All’interno di ogni classe organica gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza con cui si manifestano:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000,
<1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Leucopenia
Non nota: neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Ipersensibilità*
Non nota: reazione anafilattica, reazione anafilattoide e reazioni allergiche, edema angioneurotico, malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: Ipokaliemia, ipertrigliceridemia
Patologie del sistema nervoso
Non comune: parestesia, mal di testa, capogiri Raro: ipoestesia
Non nota: neuropatia periferica*
Patologie dell’occhio
Raro: Disturbi della vista
Non nota: visione annebbiata e diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raro: tinnito
Non nota: perdita dell’udito transitoria o permanente*
Patologie cardiache
Non nota: insufficienza cardiaca congestizia*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, nausea
Non comune: disgeusia, flatulenza, vomito, dispepsia, diarrea e costipazione Raro: pancreatite
Patologie epatobiliari
Non comune: iperbilirubinemia, aumento dell’alanina transferasi, aumento dell’aspartato amino transferasi
Raro: aumento reversibile degli enzimi epatici Molto raro: ittero colestatico
Non nota: insufficienza epatica acuta fatale*, grave epatotossicità*, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash cutaneo
Non comune: orticaria, alopecia, prurito
Non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità
Patologie dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie
Raro: pollachiuria
Non nota: incontinenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: disturbi mestruali Non nota: disfunzione erettile Non comune: edema
Raro: piressia
* Vedere paragrafo 4.4.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di itraconazolo (soluzione orale) è stata valutata in 250 pazienti pediatrici di età compresa da 6 mesi a 14 anni che hanno partecipato a cinque studi clinici in aperto. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di itraconazolo (soluzione orale) e hanno fornito dati di sicurezza per la profilassi delle infezioni fungine o per il trattamento della candidosi orale o infezioni fungine sistemiche. Sulla base dei dati di sicurezza raccolti da questi studi clinici, le reazioni avverse molto comuni riportate in pazienti pediatrici sono state vomito (36,0%), piressia (30,8%), diarrea (28,4%), infiammazione delle mucose (23,2%), rash (22,8%), dolore addominale (17,2%), nausea (15,6%), ipertensione (14,0%) e tosse (11,2%). La natura delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici è simile a quella osservata in soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici.
04.9 Sovradosaggio
Non vi sono dati disponibili.
Nel caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere trattati con misure di supporto. Entro la prima ora dopo l’ingestione deve essere effettuata una lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno può essere somministrato carbone attivo.
Itraconazolo non può essere eliminato con emodialisi. Non è disponibile alcun antidoto specifico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici. Codice ATC: J02A C02
Proprietà generali
Itraconazolo è un composto triazolico sintetico con azione antimicotica contro dermatofiti, lieviti,
Aspergillus spp. ed altri miceti patogeni.
Meccanismo d’azione
Itraconazolo inibisce la biosintesi dell’ergosterolo, il più importante sterolo della membrana cellulare di lieviti e miceti, a concentrazioni di solito tra 0,025 e 0,8 µg/ml. Questo causa cambiamenti della permeabilità e dei componenti lipidici della membrana.
Microbiologia
I seguenti organismi sono considerati sensibili all’itraconazolo:
Dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum),
Lieviti (Candida albicans e altra Candida spp., Pityrosporum ovale, Cryptococcus neoformans, Candida glabrata)
Aspergillus fumigatus ed altri Aspergillus spp.,
Miceti dimorfi: Sporothrix schenckii, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Fonsecaea spp.,
Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.
Candida glabrata, Candida krusei e Candida tropicalis sono generalmente le meno sensibili tra le specie di Candida, con ceppi isolati che mostrano resistenza in vitro all’itraconazolo.
Le specie più importanti non inibite dall’itraconazolo sono: Zygomycetes (ad es. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.
La sensibilità in vitro è influenzata da: dimensione dell’inoculo, temperatura di incubazione, fase di sviluppo del fungo ed in particolare dal terreno di cultura usato. Pertanto possono essere trovate considerevoli differenze nei valori di CMI.
Altre informazioni
La resistenza agli azoli sembra svilupparsi lentamente e spesso è il risultato di numerose mutazioni genetiche. Sono stati riportati diversi meccanismi di resistenza. Un meccanismo riguarda una diminuita affinità della 14α-demetilasi per gli azoli. Questo può causare una sovraespressione o una mutazione puntiforme in ERG11, il gene che codifica la 14α-demetilasi. Più comunemente la resistenza agli azoli risulta da un’espressione micotica di un sistema di pompa ad efflusso. Non sembra che i miceti possano trasferire geni resistenti da un organismo ad un altro e spesso i casi isolati in clinica non sono correlati tra di loro. La resistenza micotica probabilmente non risulta da una riduzione su larga scala della sensibilità dei miceti come provato nel caso della resistenza batterica. Resistenza crociata tra antimicotici azolici è stata riportata in pazienti clinicamente resistenti al clotrimazolo. Finora aumenti molteplici della CMI dell’itraconazolo sono stati osservati solo in mutanti selezionati in laboratorio di Aspergillus fumigatus.
Popolazione pediatrica
In studio clinico di fase III non controllato in aperto in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 0 e 14 anni (mediana 5 anni), sono state studiate la tollerabilità e la sicurezza di itraconazolo (soluzione orale) nella profilassi delle infezioni fungine. La maggior parte dei pazienti (78%) è stata sottoposta a trapianto allogenico di midollo osseo per neoplasie ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg/die di itraconazolo soluzione orale in dose singola o suddivisa. A causa del disegno dello studio, non è derivata alcuna conclusione formale in materia di efficacia. I più comuni eventi avversi considerati definitivamente o possibilmente correlati all’itraconazolo sono stati vomito, funzionamento anomalo del fegato e dolore addominale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
I livelli plasmatici variano fortemente tra individui, sia a dosi singole sia a dosi ripetute.
Assorbimento
I livelli plasmatici massimi di sostanza attiva immodificata si raggiungono in 2-5 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità orale assoluta dell’itraconazolo è del 55%. La biodisponibilità massima dopo assunzione orale si ottiene se l’itraconazolo viene assunto direttamente dopo un pasto.
Distribuzione
Il legame di itraconazolo con le proteine plasmatiche è del 99,8%. Nel sangue il 5% dell’itraconazolo è legato alle cellule ematiche, il 95% alle proteine plasmatiche e solo lo 0,2% è libero. La concentrazione di itraconazolo nel sangue intero è il 60% della concentrazione plasmatica.
I livelli tissutali in tessuti contenenti cheratina, specialmente cute ed unghie, sono fino a 4 volte più elevate di quelle nel plasma. L’eliminazione dell’itraconazolo è in relazione alla rigenerazione dell’epidermide, per le unghie l’eliminazione è determinata dalla velocità di crescita. Pertanto livelli terapeutici continuano ad esistere nella cute per 2-4 settimane dopo un trattamento di poche settimane; per le unghie questo periodo è di 6-9 mesi.
Itraconazolo viene escreto nella pelle attraverso le ghiandole sebacee ed in minor misura attraverso quelle sudoripare. Esso inoltre raggiunge la pelle attraverso i cheratinociti dello strato basale. Inoltre l’itraconazolo mostra buona penetrazione in altri tessuti che vengono attaccati da infezioni fungine. Concentrazioni di 2-3 volte quelle del plasma, sono state misurate in polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli.
Nel tessuto vaginale la concentrazione terapeutica permane per 2-3 giorni dopo 2 somministrazioni di 2 capsule in un giorno.
Dopo un trattamento di 3 giorni con 2 capsule una volta al giorno una concentrazione terapeutica continua ad essere presente nel tessuto vaginale per 2 giorni.
Metabolismo
Itraconazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato principalmente dall’isoenzima CYP3A4. Uno dei metaboliti è l’idrossi-itraconazolo che in vitro mostra un’azione antifungina paragonabile a quella di
itraconazolo. I livelli determinati usando dosaggi biologici sono circa 3 volte più alti dei livelli di itraconazolo determinati con HPLC.
Eliminazione
L’emivita terminale dell’itraconazolo è di 17 ore dopo somministrazione singola ed aumenta a 34-42 ore dopo somministrazioni ripetute. Le farmacocinetiche dell’itraconazolo non sono lineari, di conseguenza la sostanza attiva si accumula nel plasma dopo somministrazioni multiple. Le concentrazioni alla stato stazionario si raggiungono in 15 giorni con un Cmax che raggiunge 0.5 µg/ml dopo 100 mg di itraconazolo una volta al giorno, 1,1 µg/ml dopo 200 mg una volta al giorno e 2,0 µg/ml dopo 200 mg due volte al giorno. Alla sospensione del trattamento le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo scendono quasi sotto il limite di determinazione entro 7 giorni. A causa del meccanismo di saturazione durante la metabolizzazione epatica, la clearance dell’itraconazolo decresce ai dosaggi più elevati.
Il 3-18% della dose assunta viene escreta con le feci come itraconazolo immodificato. Il contenuto di itraconazolo immodificato nelle urine è minore dello 0,03%.
Nel fegato l’itraconazolo viene metabolizzato in un ampio numero di metaboliti che sono escreti con le feci e le urine. Circa il 40% di questo è secreto con le urine.
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica in bambini neutropenici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni in cui itraconazolo (soluzione orale) è stato somministrato alla dose di 5 mg/kg una o due volte al giorno. L’esposizione di itraconazolo è stata alquanto più alta nei bambini più grandi (da 6 a 14 anni) rispetto ai bambini più piccoli. In tutti i bambini, le concentrazioni plasmatiche efficaci di itraconazolo sono state raggiunte entro 3-5 giorni dopo l’inizio del trattamento e sono state mantenute durante il trattamento.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità subacuta e cronica hanno mostrato effetti indesiderati su adrenali, fegato e ovaie di ratti femmina. Il metabolismo dei grassi è risultato alterato nei ratti. Studi non clinici non hanno indicato una capacità di indurre mutazioni genetiche. Effetti tossici clinicamente rilevanti sono comparsi a livelli plasmatici. La rilevanza clinica degli effetti osservati negli animali non è nota.
In studi preclinici in ratti maschi, vi è stata una più elevata incidenza di sarcoma dei tessuti molli dopo 2 anni di trattamento. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.
Non vi è evidenza di influenza primaria sulla fertilità durante il trattamento con itraconazolo. Itraconazolo è risultato causare un aumento dose-dipendente della tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità in ratti e topi a dosi elevate. Nei ratti la teratogenicità consiste in difetti scheletrici maggiori; nel topo consiste in encefalocele e macroglossia.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula:
Sfere di zucchero (saccarosio/amido di mais) Ipromellosa (E464)
Sorbitano stearato (E491) Silice colloidale idrata (E551)
Cappuccio/corpo della capsula: Gelatina
Ossido di ferro rosso (E172) Titanio biossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
5 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di PVC/PVDC/alluminio.
Blister contenenti: 4, 6, 7, 8, 14, 15, 16,18, 28, 30, 50, 60, 84, 100, 140, 150, 280, 300, 500 capsule in
strip.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A. Via D. Scarlatti, 31- 20124 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 4 capsule AIC n. 037093010/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 6 capsule AIC n. 037093022/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 7 capsule AIC n. 037093034/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 8 capsule AIC n. 037093046/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 14 capsule AIC n. 037093059/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 15 capsule AIC n. 037093061/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 16 capsule AIC n. 037093073/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 18 capsule AIC n. 037093085/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 28 capsule AIC n. 037093097/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 30 capsule AIC n. 037093109/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 50 capsule AIC n. 037093111/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 60 capsule AIC n. 037093123/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 84 capsule AIC n. 037093135/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 100 capsule AIC n. 037093147/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 140 capsule AIC n. 037093150/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 150 capsule AIC n. 037093162/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 280 capsule AIC n. 037093174/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 300 capsule AIC n. 037093186/M
Tranizolo 100 mg Capsule rigide, 500 capsule AIC n. 037093198/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
20 Ottobre 2006 / 3 Novembre 2009
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-