Trissil: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Trissil

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Trissil: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

TRISSIL 250 mg compresse rivestite con film TRISSIL 500 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film di TRISSIL contiene 250 mg di levofloxacina, come principio attivo, pari a 256,23 mg di levofloxacina emiidrata.

Ogni compressa rivestita con film di TRISSIL contiene 500 mg di levofloxacina, come principio attivo, pari a 512,46 mg di levofloxacina emiidrata.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo “Elenco degli eccipienti”.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compresse rivestite con film.

Compresse rivestite con film di colore pesca chiaro, con una linea di frattura.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Negli adulti con infezioni di lieve o moderata gravità, TRISSIL compresse è indicato nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:

Sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata in riferimento alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando si ritiene inopportuno l’impiego di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi ultimi non sono riusciti a risolvere l’infezione).

Riacutizzazione batterica di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata in riferimento alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando si ritiene inopportuno l’impiego di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi ultimi non sono riusciti a risolvere l’infezione).

Polmoniti acquisite in comunità (quando è ritenuto inopportuno l’utilizzo degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione).

Infezioni non complicate delle vie urinarie.

Infezioni complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti.

Prostatite batterica cronica.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli.

Prima di prescrivere TRISSIL, devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinolonici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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TRISSIL compresse viene somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.

TRISSIL compresse può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Considerata la bioequivalenza delle formulazioni orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio.

Posologia

Sono raccomandate le seguenti dosi di TRISSIL:

Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)

Indicazioni	Dosi giornaliere (in relazione alla gravità)	Durata del trattamento
Sinusite acuta	500 mg una volta al giorno	10-14 giorni
Bronchite cronica riacutizzata	da 250 a 500 mg una volta al giorno	7-10 giorni
Polmoniti acquisite in comunità	500 mg una o due volte al giorno	7-14 giorni
Infezioni non complicate delle vie urinarie	250 mg una volta al giorno	³ giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti	250 mg una volta al giorno	7-10 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg una volta al giorno	²⁸ giorni
Infezioni della pelle e dei tessuti molli	250 mg una volta al giorno o 500 mg una o due volte al giorno	⁷ – 14 giorni

Popolazioni speciali

Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

	Dosi
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Clearance della creatinina	Prima dose: 250 mg	Prima dose: 500 mg	Prima dose: 500 mg
50-20 ml/min	dosi succes sive: 125 mg/24 h	dosi successiv e: 250 mg/24 h	dosi succes sive: 250 mg/12 h

19-10 ml/min				dosi success ive: 125 mg/48 h	dosi successiv e: 125 mg/24 h	dosi success ive: 125 mg/12 h
< 10 ml/min
(incluse	e	diali	periton	dosi	dosi	dosi
emodialisi ambulatoriale continua*)		si	eale	success ive: 125 mg/48 h	successiv e: 125 mg/24 h	success ive: 125 mg/24 h

* Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Funzionalità epatica compromessa

Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto la levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.

Anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4“Tendinite e rottura del tendine”e “prolungamento dell’intervallo QT”).

Popolazione pediatrica

TRISSIL è controindicato nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione

Le compresse di TRISSIL devono essere inghiottite senza masticare con un quantitativo sufficiente di liquido. Possono essere divise alla linea di frattura per aggiustare la dose. Si possono assumere le compresse ai pasti o lontano dai pasti. Si devono prendere le compresse di TRISSIL almeno due ore prima o dopo l’assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio e magnesio) e sucralfato, poiché può venirne ridotto l’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

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TRISSIL compresse non deve essere somministrato:

a pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità alla levofloxacina o ad altri chinolonici o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,

a pazienti epilettici,

a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici,

a bambini o adolescenti nel periodo della crescita,

alle donne in gravidanza,

alle donne che allattano al seno.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta dopo l’assunzione di fluorochinoloni, specialmente nella popolazione anziana.

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell’aorta, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono all’aneurisma e alla dissezione dell’aorta (ad esempio sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, sindrome di Behcet, ipertensione, aterosclerosi nota).

In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso.

E’ molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati).

Si può usare levofloxacina nel trattamento della sinusite batterica acuta e nella riacutizzazione acuta di bronchite cronica se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate.

La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli – il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Tendinite e rottura del tendine

La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla rottura del tendine stesso. Tendinite e rottura tendinea, a volte bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio della terapia con levofloxacina e sono state riportate fino a diversi mesi dopo la fine del trattamento. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti con più di 60 anni, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Nei pazienti anziani la dose giornaliera deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il

trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Malattia da Clostridium difficile

Se si manifesta una diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento durante o dopo la terapia con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (CDAD). La severità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita; la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8).

E’ pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di CDAD sospetta o confermata, deve essere interrotta immediatamente la terapia con levofloxacina e devono essere adottate immediate misure terapeutiche. In questo contesto clinico i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni. Levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3), e, come per altri chinolonici, deve essere usato con estrema cautela in pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, o in pazienti che ricevono terapie concomitanti con principi attivi come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8) il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi

I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato- deidrogenasi, possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni. Per tale ragione, se si vuole usare levofloxacina in questo tipo di pazienti, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emolisi.

Pazienti con compromissione renale

Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di TRISSIL devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità

Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il medico o recarsi al pronto soccorso in modo che vengano adottati opportuni trattamenti d’emergenza.

Reazioni bollose severe

Con levofloxacina sono stati riportati casi di reazioni cutanee bollose gravi, quali sindrome di Steven Johnson o necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti di contattare immediatamente il medico se si verificano reazioni cutanee e/o alle mucose, prima di continuare il trattamento.

Disglicemia

Come accade con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, inclusa sia ipoglicemia che iperglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Durante la terapia con levofloxacina è stata riscontrata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (es. lampada solare, solarium) durante il trattamento e per le 48 ore dopo la fine del trattamento al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche

Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.

Prolungamento dell’intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, devono essere somministrati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:

sindrome del QT lungo congenita,

assunzione contemporanea di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici),

squilibrio elettrolitico non compensato (per esempio ipokalemia, ipomagnesemia),

malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia). I pazienti anziani e le donne potrebbero essere più sensibili ai medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Pertanto, si deve esercitare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni (Vedere paragrafo 4.2 Anziani, 4.5, 4.8, 4.9).

Neuropatia periferica

In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente presenta sintomi da

neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile.

Patologie epatobiliari

Con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.

Esacerbazione della miastenia gravis

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno attività bloccante neuromuscolare e possono esasperare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializzazione, reazioni avverse gravi, incluso decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis.

Disturbi della vista

Se la visione diviene offuscata o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, deve consultare immediatamente un oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).

Superinfezione

L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può risultare nella crescita di organismi non sensibili. Se si verifica superinfezione in corso di terapia, vanno intraprese le opportune misure.

Interferenza con le analisi di laboratorio

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso- positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.

Levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Effetto di altri medicinali su TRISSIL

Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina

L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando TRISSIL compresse viene somministrato in concomitanza con sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). La

somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne l’assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non vengano assunte nelle 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di TRISSIL (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina.

Sucralfato

Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di TRISSIL compresse, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di TRISSIL compresse (vedere paragrafo 4.2).

Teofillina, fembufen o antiinfiammatori non steroidei simili

In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.

In presenza di fembufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione della levofloxacina.

La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (del 24%) e con probenecid (del 34%).

Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con medicinali che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Altre informazioni rilevanti

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.

Effetto di TRISSIL su altri medicinali

Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT

Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di Classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 prolungamento dell’intervallo QT).

Altre informazioni importanti

In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.

Altre forme di interazione

Cibo

Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, TRISSIL compresse può essere somministrato indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).Allattamento

TRISSIL è controindicato in donne che allattano al seno. Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che

sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Fertilità

Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri, vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad es. durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).

04.8 Effetti indesiderati

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Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.

Le reazioni avverse di seguito riportate sono descritte in accordo alla classificazione sistemico-organica MedDRA.

Sono stati utilizzati i seguenti valori di frequenza:

molto comune: ≥ 1/10, comune: ≥ 1/100, < 1/10,

non comune: ≥ 1/1000, ≤ 1/100, raro:

≥ 1/10000, ≤ 1/1000,

molto raro: ≤ 1/10000,

non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

All’interno dei diversi gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati vengono riportati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezione micotica inclusa infezione da candida

Patogeni resistenti

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia, eosinofilia.

Raro: trombocitopenia, neutropenia.

Non nota: pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: angioedema, ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4).

Non nota: shock anafilattico^a, shock anafilattoide^a(vedere paragrafo 4.4).

aLe reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia.

Raro: ipoglicemia, particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4).

Non nota: iperglicemia, coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4)Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Non comune: ansia, stato confusionale, nervosismo.

Raro: reazioni psicotiche (con ad es. allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni anomali, incubi.

Non nota: reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri.

Non comune: sonnolenza, tremori, disgeusia.

Raro: convulsioni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), parestesie.

Non nota: neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4), neuropatia periferica sensomotoria (vedere paragrafo 4.4), parosmia inclusa anosmia, discinesia, disordini extrapiramidali, ageusia, sincope, ipertensione intracranica benigna.

Patologie dell’occhio

Raro: disturbi della vista quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4).

Non nota: perdita temporanea della vista (vedere paragrafo 4.4), uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Raro: tinnito.

Non nota: perdita dell’udito, riduzione dell’udito.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia, palpitazioni.

Non nota: tachicardia ventricolare che può portare ad arresto cardiaco, aritmia ventricolare e torsione di punta (riportate soprattutto in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT), elettrocardiogramma con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).

Patologie vascolari

Raro: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Non nota: broncospasmo, polmonite allergica.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, vomito.

Non comune: dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi.

Non nota: diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di un’enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4), pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento degli enzimi epatici (ALT – AST, fosfatasi alcalina, GGT).

Non comune: aumento della bilirubina ematica.

Non nota: ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta letale, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4), epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo^b

Non comune: rash, prurito, orticaria, iperidrosi.Non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4), vasculite

b leucocitoclastica, stomatite.

Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia.

Raro: disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), compresa tendinite (es. tendine di Achille), indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.4).

Non nota: rabdomiolisi, rottura del tendine (es. tendine di Achille) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), rottura dei legamenti, rottura muscolare, artrite.

Patologie renali ed urinarie

Non comune: aumento della creatinina ematica

Raro: insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia.

Raro: piressia.

Non nota: dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità).

Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:

Attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.

Segnalazioni delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con TRISSIL compresse sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi compulsivi, prolungamento

dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali: nausea, erosioni della mucosa.

Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio, si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina. Non sono noti antidoti specifici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni Codice ATC: J01MA12.

La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.

Meccanismo d’azione

In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.

Relazione PK/PD

Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la _{massima concentrazione sierica}(C max) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione in gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’è generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I valori di MIC breakpoint (mg/l), raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito:

Breakpoints clinici, espressi in MIC, per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (20-06-2006):

Patogeno	Sensibile			Resistente
Enterobatteriaceae	¹	mg/l	> 2	mg/l
Pseudomonas spp.	¹	mg/l	> 2	mg/l
Acinetobacter spp.	¹	mg/l	> 2	mg/l
Staphylococcus spp.	¹	mg/l	> 2	mg/l
S. pneumoniae ¹	²	mg/l	> 2	mg/l
Streptococcus A, B, C, G	¹	mg/l	> 2	mg/l
H. influenzae – M. catharralis	¹	mg/l	> 1	mg/l
Breakpoint non-specie correlati	¹	mg/l	> 2	mg/l
¹Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di separare la distribuzione di MIC ”wild type”. I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi. evidenza che le specie in questione sono un buon target (Enterococcus, Neisseria, anaerobi Gram negativi).

I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento.

I valori di breakpoint non-specie correlati sono stati determinati soprattutto sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specifiche specie. Questi valori sono da utilizzare solo per le specie per le quali non è stato trovato un breakpoint specifico e non per quelle specie dove i test di sensibilità non sono raccomandati o per le quali non c’è sufficiente

Nella tabella di seguito sono riportati i breakpoints per levofloxacina, raccomandati dal CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute, precedentemente chiamato NCCLS), che distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, espressi come valori di MIC (μg/ml) e come aloni di inibizione su disco (diametro della zona di inibizione in mm utilizzando un disco da 5 μg di levofloxacina).

Breakpoints, espressi in MIC e aloni di inibizione, per levofloxacina raccomandati dal CLSI (M100-S17, 2007):

Patogeno	Sensibile	Resistente
Enterobatteriaceae	≤ 2 μg/ml – ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml – ≤ 13 mm
Non Enterobatteriaceae	≤ 2 μg/ml – ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml – ≤ 13 mm
Acinetobacter spp.	≤ 2 μg/ml – ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml – ≤ 13 mm
Stenotrophomonas maltophilia	≤ 2 μg/ml – ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml – ≤ 13 mm
Staphylococcus spp.	≤ 1 μg/ml – ≥ 19 mm	≥ 4 μg/ml – ≤ 15 mm
Enterococcus spp.	≤ 2 μg/ml – ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml – ≤ 13 mm
H. influenzae – M. catharralis ¹	≤ 2 μg/ml – ≥ 17 mm
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 μg/ml – ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml – ≤ 13 mm
Streptococco beta-emolitico	≤ 2 μg/ml – ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml – ≤ 13 mm
¹L’assenza o la rara possibilità di comparsa di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati oltre quella dei “sensibili”. Per i ceppi che danno risultati che fanno pensare a una categoria “non sensibile”, l’identificazione del microrganismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati da un laboratorio di riferimento che utilizza il metodo standard di diluizione del CLSI.

Spettro antibatterico

La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo. E’ auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.

E’ opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità del prodotto in almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie comunemente sensibili Batteri Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aures * meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococchi di gruppo C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus

pneumoniae * Streptococcus pyogenes *

Batteri Aerobi Gram-negativi

Burkholderia cepacia** Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para- influenzae * Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Batteri Anaerobi Peptostreptoc occus Altri

Chlamydophila pneumoniae *

Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Batteri Aerobi Gram- positivi

Enterococcus faecalis *

Staphylococcus aures meticillino- resistente Staphylococcus spp coagulasi negativo

Batteri Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii

* Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens *

Batteri Anaerobi

Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus** Bacteroides thetaiotamicron** Bacteroides

vulgatus** Clostridium difficile**

*L’efficacia clinica è stata dimostrata nei ceppi sensibili isolati nelle indicazioni cliniche approvate.

**Sensibilità intermedia naturale

Altre informazioni

Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora.

La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa.

Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina.

Distribuzione

Il legame della levofloxacina con proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno.

Lo steady-state viene raggiunto in circa 3 giorni.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:

Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento

Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8,3 μg/g e 10,8 μg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo un’ora dalla somministrazione.

Penetrazione nel tessuto polmonare

La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta di circa 11,3 μg/g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.

Penetrazione nel liquido di bolla

Il massimo della concentrazione di levofloxacina di circa 4 e 6,7 μg/ml nel liquido di bolla si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.

Penetrazione nel liquido cerebro-spinale

La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.

Penetrazione nel tessuto prostatico

Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 μg/g, 8,2 μg/g e 2,0 μg/g dopo 2,6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.

Concentrazione nelle urine

Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e

200 mg/l.

Metabolismo

La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano

pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale ed endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t

½ : 6-8 ore).

L’escrezione è prevalentemente renale ( > 85% della dose somministrata). Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.

Linearità

Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella.

CI CR (ml/min)	< 20	20-40	50-80
CI R (ml/min)	¹³	²⁶	⁵⁷
t (h)	³⁵	²⁷	⁹

Soggetti anziani

Non vi sono differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.

Differenze tra i sessi

Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica della levofloxacina.

Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale carcinogenico e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.

Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico. Studi nel topo hanno evidenziato un’attività fototossica di levofloxacina solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi. Come per altri fluorochinoloni, levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nel ratto e nel cane, soprattutto nell’animale giovane.