Trozocina Sospensione Orale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Trozocina Sospensione Orale: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
TROZOCINA 2 g granulato per sospensione orale a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Il granulato per sospensione orale a rilascio prolungato contiene:
Principio attivo
Azitromicina biidrato equivalente a 2,0 g di azitromicina base. Eccipienti con effetti noti:
saccarosio 19,36 g e sodio 6,44 mmol (o 148 mg).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Granulato per sospensione orale a rilascio prolungato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento delle infezioni respiratorie da lievi a moderate causate da ceppi batterici sensibili, quali:
esacerbazione acuta di bronchite cronica;
sinusite acuta;
polmonite acquisita in comunità;
faringite/tonsillite.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti e adolescenti
Per gli adulti e gli adolescenti la dose raccomandata è un’unica dose di 2,0 g di granulato a rilascio prolungato.
In caso di vomito entro 5 minuti dalla somministrazione del granulato a rilascio prolungato di azitromicina, provvedere all’assunzione di una seconda dose.
Bambini
Trozocina non è raccomandata negli adolescenti al di sotto dei 12 anni di età.
Anziani
Il medesimo schema posologico indicato per gli adulti può essere applicato al paziente anziano.
Poiché gli anziani possono avere fattori di rischio aritmogeni, si raccomanda particolare cautela per il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4)
Compromissione renale
Non è richiesto un adeguamento della posologia in caso di alterata funzione renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min). Si racccomanda cautela nei soggetti con grave compromissione (GFR < 10 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con alterazione della funzione epatica da lieve a moderata non sono necessari adeguamenti della posologia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Si raccomanda di assumere Trozocina a stomaco vuoto (almeno 1 ora prima dell’inizio oppure 2 ore dopo il termine dei pasti); vedere paragrafo 5.2. Per la preparazione della sospensione vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità
Come con l’eritromicina e altri macrolidi, sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui l’edema angioneurotico e l’anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate a Trozocina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati.
Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici.
Epatotossicità
Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con compromissione epatica importante deve essere intrapreso con cautela.
Sono stati riportati casi di alterata funzione epatica, ittero colestatico, necrosi epatica ed epatite fulminante, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Per alcuni casi segnalati è stata ipotizzata una possibile correlazione con storia di malattie epatiche pregresse o concomitante assunzione di medicinali epatotossici. In caso di insorgenza di segni e sintomi di disfunzione epatica, quali improvvisa astenia associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, è necessario valutare la funzione epatica.
Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina in caso di sospetta insorgenzadi disfunzione epatica.
Derivati dell’ergotamina
In pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Al momento non sono disponibili dati sull’ interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, essendo quest’ultima teoricamente possibile deve essere evitata la contemporanea somministrazione di azitromicina ed ergotamina.
Diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD)
Incorso di terapia possono insorgeresuperinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.
Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile che può risultare refrattario alla terapia antibatterica e richiedere una colectomia.
Sono stati segnalati casi di CDAD, la cui gravità variava da diarrea lieve a colite fatale.
Nei pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico il C. difficile va considerato tra le possibili cause. Sono stati riportaticasi di CDAD anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici, pertanto un’attenta anamnesi anche remota potrebbe essere dirimente.
Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR < 10 ml/min.), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Prolungamento dell’intervallo QT
Durante il trattamento con macrolidi, inclusa azitromicina, sono state segnalate all’ECG alterazioni della ripolarizzazione cardiaca e allungamento dell’intervallo QT, che predispongono al rischio di sviluppare aritmie cardiache comprese torsioni di
punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è necessario valutare un bilancio rischio/beneficio in caso di:
– Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT..
Pazienti in trattamento con medicinali che possono determinare un prolungamento dell’intervallo QT, quali ad esempio chinidina, procainamide, dofetilide, amiodarone, sotalolo, cisapride, terfenadina, pimozide, citalopram, moxifloxacina, levofloxacina e cloroquina.
Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente in caso di ipopotassiemia e ipomagnesiemia.
Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.
Donne ed anzianisembrano più predisposti a sviluppare un’alterazione dell’intervallo QT farmaco indotta.
Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Trozocina contiene 19,36 g di saccarosio per dose. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio– galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Trozocina contiene 148 mg (o 6,44 mmol) di sodio per dose equivalente a 7,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Si raccomanda cautela nel somministrare azitromicina a pazienti che assumono altri medicinali che potrebbero potenzialmente provocare un prolungamento dell’intevallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Antiacidi
La somministrazione contemporanea di azitromicina granulato a rilascio prolungato e una dose unica di 20 ml di alluminio idrossido + magnesio idrossido non ha influito sull’assorbimento dell’azitromicina né per la velocità né per la quantità.
Tutti gli altri studi di interazione sono stati effettuati con le formulazioni di azitromicina a rilascio immediato (compresse e polvere per sospensione orale), con un’esposizione totale di azitromicina comparabile (schemi posologici da 500 mg a 1200 mg).
Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT.
È stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in sei pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.
È stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati dellaglicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento
con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente. L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450
L’azitromicina non induce e non inibisce il citocromo P450. Ergotamina
A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergotamina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della HMG-CoA reduttasi
Test di laboratorio non hanno dimostrato un effetto dell’azitromicina sull’attività
della HMG CoA reduttasi.
Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza.
La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione al fluconazolo.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina che non hanno fatto osservare reazioni avverse clinicamente significative.
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Nei volontari sani di sesso maschile, non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.
La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci.
Terfenadina
Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina, tuttavia nei casi di interazione segnalati non è stato possibile stabilire o escludere una correlazione
In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/Sulfametoxazolo
Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
Non sono stati condotti studi di interazione tra azitromicina ed altri anticoagulanti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Da studi sugli animali è noto che azitromicina attraversa la placenta ma non sono disponibili dati clinici sul rischio in donne in gravidanza. La somministrazione di azitromicina durante la gravidanza deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il nascituro.
Allattamento
È stato riportato che l’azitromicina è escreta nel latte materno, ma non sono disponibili studi. La somministrazione di azitromicina durante l’allattamento con latte materno deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il bambino.
Fertilità
Studi sui ratti hanno riportato una riduzione del tasso di fertilità. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti di azitromicina sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Tuttavia, in caso di insorgenza di disturbi della vista o di effetti indesiderati che possano compromettere l’attenzione si raccomanda l’astensione dalla guida di veicoli e dall’utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Nella tabella sottostanti sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione di studi clinici e nel post-marketing, classificate per sistemi, organi e frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue:
Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000,
<1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
|
Molto comun e (≥1/10 ) |
Comune (≥1/100, <1/10) |
Non comune (≥1/1.000, <1/100) |
Raro (≥1/10.000, <1/1.000) |
Frequenza non nota | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni | ed | Candidosi |
Colite |
pseudo | |||
| Infestazioni | Infezioni | membranosa | |||||
| vaginali | (vedere | ||||||
| Polmoniti | paragrafo 4.4) | ||||||
| Infezioni | |||||||
| micotiche | |||||||
| Infezioni | |||||||
| batteriche | |||||||
| Faringiti | |||||||
| Gastroenterit | |||||||
| i | Disturbi | ||||||
| respiratori | |||||||
| Riniti | |||||||
| Candidosi | |||||||
| orale | |||||
|---|---|---|---|---|---|
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Patologie del sistema emolinfopoietic o |
Leucopenia Neutropenia Eosinofilia |
Trombocitopen ia Anemia emolitica |
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| Disturbi del sistema immunitario | Angioedema Ipersensibilit à |
Reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4) |
|||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia | ||||
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo Insonnia | Agitazione |
Agitazione Aggressività Ansia Delirio Allucinazioni |
||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiro Sonnolenza Disgeusia Parestesie |
Sincope Convulsioni Ipoestesie Iperattività psicomotoria Anosmia Ageusia Parosmia Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) |
||
|
Patologie dell’occhio |
Disabilità visiva |
||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Disturbi auricolari Vertigini |
Compromissio ne dell’udito incluso sordità e/o tinnito |
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| Patologie cardiache | Palpitazioni |
Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia (vedere paragrafo 4.4) inclusa tachicardia ventricolare Prolungament o del QT (vedere paragrafo 4.4) |
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|
Patologie vascolari |
Vampate di calore |
Ipotensione |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea, Epistassi | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestinal i | Diarrea | Vomito, Dolore addominale Nausea |
Costipazione Flatulenza Dispepsia Gastrite Disfagia Distensione addominale Secchezza della bocca Eruttazione Ulcerazione della bocca Ipersecrezion e salivare |
Pancreatite Scolorimento della lingua | |
| Patologie epatobiliari | Alterata funzionalità epatica Ittero colestatico |
Insufficienza epatica (che raramente ha portato al decesso, vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatica |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Rash Prurito Orticaria Dermatite Secchezza della pelle Iperidrosi |
Pustolosi esantematic a acuta generalizzat a (AGEP) Reazioni di fotosensibilit à Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) |
Sindrome di Stevens- Johnson Necrolisi epidermica tossica Eritema multiforme | ||
|
Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo |
Osteoartrite Mialgia Dolore di schiena Dolore al collo |
Artralgia | |||
| Patologie renali | Disuria | Insufficienza |
| e urinarie | Dolore renale |
renale acuta Nefrite interstiziale |
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|---|---|---|---|---|---|
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Metrorragia Disturbi testicolari | ||||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne |
Dolore nel sito di iniezione *Infiammazion e del sito di iniezione |
Edema Astenia Malessere Affaticament o Edema del volto Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico |
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| Esami diagnostici | Diminuzione della conta dei linfociti Aumento della conta degli eosinofili Diminuzione del bicarbonato ematico Aumento dei basofili Aumento dei monociti Aumento dei neutrofili |
Aumento dell’aspartat o amino transferasi Aumento dell’alanino amino transferasi Aumento della bilirubinemia Aumento dell’urea ematica Aumento della creatininemi a Anormalità della potassiemia Aumento della fosfatasi alcalina ematica Aumento del cloro Aumento del glucosio |
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Aumento delle piastrine Diminuzione dell’ematocri to Aumento del bicarbonato Anormalità del sodio |
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|---|---|---|---|---|---|
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Complicazion i post procedurali |
*solo con la polvere per soluzione per infusione
Reazioni avverse correlate alla profilassi e trattamento del Mycobacterium Avium Complex, segnalate nel corso distudi clinici e durante il post- marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o prolungato, nel tipo o nella frequenza:
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Molto (≥1/10) |
comune |
Comune <1/10) |
(≥1/100, |
Non comune (≥1/1.000, <1/100) |
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|---|---|---|---|---|---|---|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia | |||||
| Patologie del sistema nervoso |
Capogiro Emicrania Parestesia Disgeusia |
Ipoestesia | ||||
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Patologie dell’occhio |
Compromissione della vista |
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Sordità |
Compromissione dell’udito Tinnito |
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| Patologie cardiache | Palpitazioni | |||||
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea Dolore addominale Nausea Flatulenza Disturbi addominali Perdita delle feci |
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|
Patologie epatobiliari |
Epatite | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione Prurito | cutanea |
Sindrome Stevens-Johnson Reazioni fotosensibilità |
di di |
||
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico |
Artralgia | |||||
|
e del tessuto connettivo |
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|---|---|---|---|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Affaticamento | Astenia Malessere |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Nell’esperienza con azitromicina, gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico – Macrolidi, codice ATC: J01FA10.
L’azitromicina è la prima di una sotto-classe di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall’eritromicina. Chimicamente è derivata dall’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A.
La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.
Meccanismo d’azione:
L’azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L’azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S. Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro all’azitromicina
Breakpoints di sensibilità per azitromicina
| MIC (mg/L) | |||
|---|---|---|---|
| Sensibile | Resistente | ||
| Staphylococcus spp. | 1 | > 2 | |
| Streptococcus pneumoniae Streptococco | b |
0.25 0.25 |
> 0.5 > 0.5 |
|
emolitico a Haemophilus influenzae b Moraxella catarrhalis |
— 0.25 |
— > 0.5 |
|
| Neisseria gonorrhoeaec | — | —- | |
Breakpoints di sensibilità per azitromicina
MIC (mg/L)
Sensibile Resistente
a include i gruppi A, B, C, G.
b Le prove cliniche sull’efficacia dei macrolidi nelle infezioni respiratorie da H. influenzae sono contrastanti a causa degli alti tassi di guarigione spontanea. In caso di necessità di testare qualsiasi macrolide contro questa specie, i cut-off epidemiologici (ECOFF) dovrebbero essere utilizzati per rilevare ceppi con resistenza acquisita. L’ECOFF per azitromicina è 4 mg / L.
c L’azitromicina viene sempre utilizzata insieme ad un altro agente efficace. A scopo di test con l’obiettivo di rilevare i meccanismi di resistenza acquisiti, l’ECOFF è di 1 mg / L. EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; Version 10.0 valid from 2020-01-01; MIC = Concentrazione Minima Inibente.
Spettro antibatterico
L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino- resistenti. Alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.
L’azitromicina dimostra in vitro attività nei confronti di un’ampia gamma di batteri che comprende:
Batteri Gram-positivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili):
S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri streptococchi emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di frequente tra i batteri Gram-positivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino-resistente (PRSP).
Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi:
Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all’azitromicina, anche se l’azitromicina è stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.
Anaerobi:
Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia. Altre specie batteriche:
Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum.
Patogeni opportunisti associati all’infezione da HIV, MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.
*L’efficacia di azitromicina contro le specie descritte è stata dimostrata in studi clinici.
In seguito alla valutazione degli studi condotti su bambini, l’uso di azitromicina non è raccomandato per il trattamento della malaria, né come monoterapia né associato con clorochina o farmaci a base di artemisinina, poiché non è stata stabilita una non inferiorità rispetto ai medicinali raccomandati per il trattamento della malaria non complicata.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Azitromicina granulato a rilascio prolungato è una formulazione a rilascio modificato in grado di fornire un ciclo completo di terapia antibatterica in una dose orale unica. I dati emersi da studi di farmacocinetica condotti su soggetti adulti sani mostrano che, a seguito di somministrazione di una dose unica di azitromicina granulato a rilascio prolungato, si raggiungono concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) più elevate ed esposizioni sistemiche (AUC) maggiori rispetto quelle riscontrate con i dosaggi delle formulazioni a rilascio immediato.
Assorbimento
Il granulato a rilascio prolungato è formulato appositamente per rilasciare lentamente l’azitromicina nell’intestino tenue.
La biodisponibiiltà relativa di azitromicina granulato a rilascio prolungato rispetto alla formulazione di azitromicina sachet (non commercializzata in Italia) è pari all’83%. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono dopo circa 2,5 ore. Nei casi in cui è stata somministrata una dose unica di azitromicina 2,0 g granulato a rilascio prolungato a soggetti sani a seguito di pasto ricco di grassi, la concentrazione plasmatica massima e l’esposizione sistemica sono aumentate (rispettivamente del 115% e del 23%). Invece, in soggetti sani a seguito di un pasto standard, la concentrazione plasmatica massima è aumentata del 119%, ma l’esposizione sistemica non ha subito variazioni.
Dai risultati degli studi clinici si evince quindi che azitromicina granulato a rilascio prolungato sia tollerata meglio se somministrata a digiuno.
Distribuzione
In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.
Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina
più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando cosi che il farmaco è altamente distribuito a livello tissutale.
L’elevata distribuzione del farmaco a livello tissutale può essere clinicamente rilevante.
Il legame plasmatico dell’azitromicina dipende dalla concentrazione: infatti scende dal 51% a 0,02 μg/ml fino al 7% a 2,0 μg/ml. A seguito di somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce ampiamente in tutto l’organismo con un apparente volume di distribuzione allo steady-state di 31.1 l/kg.
Eliminazione
L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell’attività antimicrobica dell’azitromicina.
Le concentrazioni plasmatiche di azitromicina a seguito di una dose unica di 2,0 g di azitromicina granulato a rilascio prolungato diminuiscono secondo uno schema polifasico, con un’emivita di eliminazione terminale di 59 ore. Si ritiene che la prolungata emivita terminale sia dovuta ad un aumento del volume di distribuzione apparente.
Nella tabella seguente sono riportati i parametri farmacocinetici correlati alla formulazione granulato a rilascio modificato e a dosaggio unico e quelli relativi alla formulazione in compresse da 500 mg a rilascio immediato, con un regime posologico di 3 giorni.
| Parametri farmacocinetici † | Regime posologico | |
|---|---|---|
|
Azitromicina Rilascio Modificato [n=41]** |
Azitromicina Rilascio Immediato
3 a 3 giorni* [n=12] |
|
| Cmax (μg/ml) |
0,821 (0,281) |
0,441 (0,223) |
| Tmax ‡ (hr) |
5,0 (2,0-8,0) |
2,5 (1,0-4,0) |
| AUC0-24 (μg•hr/ml) |
8,62 (2,34) |
2,58 (0,84) |
| AUC0-∞*** (μg•hr/ml) |
20,0 (6,66) |
17,4 (6,2) |
| T1/2 (hr) |
58,8 (6,91) |
71,8 (14,7) |
|
Fonte: Sezione 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Cmax = Concentrazione sierica massima; Tmax = Tempo per raggiungere la Cmax; AUC = Area sotto la curva vs. tempo; t1/2 = emivita terminale † Parametri a rilascio modificato e a rilascio immediato ottenuti da studi di PK separati; ‡ Mediana (range); * Valori Cmax,Tmax, e AUC0-24 solo per il Giorno 1; **n = 21 per AUC0-∞ e t1/2; *** AUC totale per i regimi a 1 giorno e a 3 giorni |
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Studi di farmacocinetica su popolazioni speciali Anziani
Uno studio condotto su volontari sani con le formulazioni a rilascio immediato di azitromicina ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (<40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Alterata funzionalità renale
A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina nelle sue formulazioni a rilascio immediato, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC0-120 (8.8 g-h/ml vs. 11.7 g-h/ml), Cmax (1.0 g/ml vs. 1.6 g/ml) e CLr (2.3 ml/min./kg vs. 0.2 ml/min.kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min.) e il gruppo con funzionalità renale normale.
Alterata funzionalità epatica
Nell’esperienza con azitromicina, nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina causa
una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Glicerolo dibeenato, poloxamero 407, saccarosio, sodio fosfato tribasico anidro, magnesio idrossido, idrossipropilcellulosa, gomma xantana, silice colloidale anidra, titanio diossido, aroma di ciliegia, aroma di banana.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale.
Tenere il flacone ben chiuso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone contenente 2,0 g di azitromicina biidrato da ricostituire con 60 ml di acqua. Il farmaco è confezionato in un flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino, inserito in un involucro di protezione.
Un tappo dosatore di polipropilene è annesso alla confezione per misurare l’acqua necessaria alla ricostituzione.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione della sospensione
Aprire il contenitore spingendo e ruotando il tappo a prova di bambino.
Usare il tappo dosatore annesso alla confezione per misurare il quantitativo di acqua necessario alla ricostituzione: in totale sono necessari 60 ml di acqua.
Richiudere il contenitore con il tappo originale e agitare bene prima dell’uso. Assumere per intero tutta la sospensione cosi ricostituita.
La sospensione orale ricostituita deve essere assunta immediatamente dopo la preparazione.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Alfasigma S.p.A. via Ragazzi del ’99, n. 5 – 40133 Bologna (BO)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
sospensione orale a rilascio prolungato: AIC n. 027948102
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 febbraio 2008 Data del rinnovo più recente: novembre 2006
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/04/2021