Viracept 250 mg Compresse: Scheda Tecnica del Farmaco

Viracept 250 mg Compresse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Viracept 250 mg Compresse: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

VIRACEPT 250 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

VIRACEPT 250 mg compresse contiene 292,25 mg di nelfinavir mesilato corrispondenti a 250 mg di nelfinavir (come base libera). Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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VIRACEPT è indicato in combinazione con antiretrovirali nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore a 3 anni infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV‑1).

In pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, la scelta del nelfinavir deve basarsi sulla valutazione individuale della resistenza virale e sui trattamenti precedenti.

Vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con VIRACEPT deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura dell’infezione da HIV.

VIRACEPT compresse deve essere somministrato per via orale e deve essere sempre ingerito insieme al cibo (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti di età superiore a 13 anni: il dosaggio consigliato di VIRACEPT compresse è 1250 mg (cinque compresse da 250 mg) due volte al giorno oppure 750 mg (tre compresse da 250 mg) tre volte al giorno per via orale.

L’efficacia del trattamento due volte al giorno è stata confrontata con quella del trattamento tre volte al giorno principalmente in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi (vedere paragrafo 5.1, Proprietà farmacodinamiche).

Pazienti da 3 a 13 anni: per i bambini, la dose iniziale consigliata è di 50-55 mg/kg due volte al giorno o, in caso di somministrazione tre volte al giorno, 25-30 mg/kg di peso corporeo. Ai bambini non in grado di ingerire compresse, è possibile somministrare VIRACEPT polvere orale (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a VIRACEPT polvere orale).

La dose consigliata di VIRACEPT compresse da somministrare due volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni è la seguente:

Peso corporeokg	Numero di compresse di VIRACEPT 250�mg per dose*
da 18 a < 22	4
≥ 22	5

La dose consigliata di VIRACEPT compresse da somministrare tre volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni è la seguente:

Peso corporeokg	Numero di compresse di VIRACEPT 250�mg per dose*
da 18 a < 23	2
≥ 23	3

*Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 18 kg vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a VIRACEPT polvere orale.

Ridotta funzionalità renale ed epatica: non vi sono dati specifici relativi a pazienti con alterazione della funzionalità renale; non è quindi possibile fornire indicazioni specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate. Il nelfinavir è principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. Non vi sono dati sufficienti relativi a pazienti con alterata funzionalità epatica e non è quindi possibile fornire indicazioni specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate (vedere paragrafo 5.2). È necessaria cautela nel somministrare VIRACEPT a pazienti con funzionalità renale o epatica compromesse.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Co-somministrazione con medicinali con ridotta finestra terapeutica e che siano substrati del CYP3A4 [ad es. terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, pimozide, triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), derivati dell’ergotina; vedere paragrafo 4.5].

Co-somministrazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).

Preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate contemporaneamente a nelfinavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dell’efficacia clinica di nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

VIRACEPT non deve essere somministrato contemporaneamente ad omeprazolo a causa di una diminuzione nell’esposizione a nelfinavir e al suo metabolita attivo M8. Questo può portare a una perdita della risposta virologica e a una possibile insorgenza di resistenza a VIRACEPT (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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I pazienti devono essere informati che VIRACEPT non cura l’infezione da HIV, che essi possono continuare a sviluppare infezioni o altre malattie associate alla malattia da HIV, e che VIRACEPT non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione della malattia da HIV tramite rapporti sessuali o contaminazioni ematiche.

Per l’utilizzo durante la gravidanza e l’allattamento, vedere paragrafo 4.6.

Sindrome da riattivazione immunitaria:

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Epatopatie:

La sicurezza e l’efficacia di nelfinavir nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento anche alle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi farmaci.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Osteonecrosi:

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Alterazione della funzionalità renale:

È necessaria cautela nel somministrare VIRACEPT a pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia del nelfinavir nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite.

È necessaria cautela quando VIRACEPT viene somministrato insieme a medicinali induttori o inibitori e/o substrati di CYP3A4; tali associazioni possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere anche paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).

Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 da un punto di vista metabolico, cosicchè l’uso concomitante di VIRACEPT con simvastatina o lovastatina non è consigliabile per l’aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Si deve inoltre usare cautela se VIRACEPT viene somministrato in concomitanza con atorvastatina, che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. In questa situazione si deve considerare una riduzione del dosaggio di atorvastatina. Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Particolare attenzione deve essere usata quando viene prescritto sildenafil in pazienti trattati con inibitori della proteasi, compreso nelfinavir. La contemporanea somministrazione di un inibitore della proteasi e sildenafil porta ad un significativo incremento della concentrazione di sildenafil e può dar luogo ad un aumento degli eventi avversi associati a sildenafil, tra cui ipotensione, alterazioni del visus e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

Potenti induttori di CYP3A (ad es. fenobarbitale e carbamazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir. Il medico deve prendere in considerazione farmaci alternativi quando un paziente è in terapia con VIRACEPT (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’assorbimento di nelfinavir può essere ridotto in situazioni dove il pH gastrico è aumentato, indipendentemente dalla causa. Quando nelfinavir viene somministrato contemporaneamente ad omeprazolo, ciò può portare a una perdita della risposta virologica e pertanto l’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). Si raccomanda cautela nel somministrare nelfinavir con altri inibitori di pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).

VIRACEPT può portare ad una riduzione della AUC della fenitoina; perciò le concentrazioni di fenitoina devono essere controllate durante l’uso in associazione con VIRACEPT (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di VIRACEPT può causare una riduzione dell’AUC del metadone; perciò durante l’uso in associazione con VIRACEPT può essere richiesto un successivo aggiustamento della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

L’associazione di contraccettivi orali a base di noretindrone e 17 alfa-etinilestradiolo con VIRACEPT ha provocato una diminuzione dell’AUC del farmaco contraccettivo; pertanto devono essere presi in considerazione anche metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti che assumevano inibitori della proteasi hanno riportato la comparsa di diabete mellito, iperglicemia o aggravamento del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti l’iperglicemia era grave e, talora, associata anche a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche complicate che, in alcuni casi, necessitavano di terapia con farmaci che sono stati associati allo sviluppo di diabete o iperglicemia.

È stato riportato un incremento di episodi emorragici, inclusi ematomi cutanei e emartri spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una quota ulteriore di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi non è stato sospeso o è stato ripreso se interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo di azione non sia stato chiarito. È quindi necessario rendere i pazienti emofilici consapevoli del possibile incremento di episodi emorragici.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Nelfinavir è principalmente metabolizzato attraverso gli isoenzimi CYP3A e CYP2C19 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione con prodotti medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che hanno ridotte finestre terapeutiche (ad esempio terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, pimozide, triazolam, midazolam orale, derivati dell’ergotina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3 e di seguito).

È necessaria cautela durante la somministrazione concomitante di medicinali che inducono CYP3A o medicinali potenzialmente tossici, anch’essi metabolizzati dal CYP3A (vedere paragrafo 4.3 e di seguito). In base a dati ottenuti in vitro, è improbabile che il nelfinavir inibisca altre isoforme di citocromo P450 alle concentrazioni comprese nell’intervallo terapeutico.

Altri agenti antiretrovirali:

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs):

Non si sono osservate interazioni clinicamente significative tra il nelfinavir e gli analoghi dei nucleosidi (specificamente zidovudina più lamivudina, stavudina, e stavudina più didanosina). Al momento non vi è evidenza di inadeguata efficacia della zidovudina nel SNC che possa essere associata alla modesta riduzione dei livelli plasmatici della zidovudina, se somministrata insieme a nelfinavir. Poiché si consiglia di assumere la didanosina a stomaco vuoto, VIRACEPT va somministrato (con cibo) un’ora dopo o più di 2 ore prima della didanosina.

Altri inibitori della proteasi (PIs):

Ritonavir: la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di 3 dosi di ritonavir da 500 mg due volte al giorno ha dato luogo ad un aumento del 152 % dell’AUC e ad un aumento del 156 % dell’emivita di eliminazione di nelfinavir. La somministrazione di una dose singola da 500 mg di ritonavir dopo sei dosi di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno ha dato luogo a un aumento minimo (8 %) dell’AUC plasmatica di ritonavir.

L’aggiunta di basse dosi di ritonavir (100 mg oppure 200 mg due volte al giorno) a nelfinavir 1250 mg due volte al giorno ha prodotto un aumento del 20 % dell’AUC plasmatica di nelfinavir dopo la somministrazione mattutina e un aumento del 39 % dopo la dose serale, allo stato stazionario. L’AUC del metabolita M8 di nelfinavir è aumentata del 74 % e dell’86 % dopo la dose mattutina e serale rispettivamente (vedere paragrafo 5.2 relativamente alla formazione e al successivo metabolismo di M8). Non vi sono state significative differenze tra le basse dosi di ritonavir (100 o 200 mg due volte al giorno) in termini di effetti sulle AUC di nelfinavir e M8. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata stabilita.

Indinavir: la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di indinavir 800 mg ogni 8 ore per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento dell’83 % dell’AUC plasmatica del nelfinavir e ad un aumento del 22 % dell’emivita di eliminazione del nelfinavir. La somministrazione di una singola dose di 800 mg di indinavir dopo la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento del 51 % delle concentrazioni AUC plasmatiche di indinavir, con un aumento di cinque volte delle concentrazioni minime misurate ad 8 ore, ma nessun incremento delle concentrazioni massime. La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita.

Saquinavir capsule di gelatina molle: la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di saquinavir capsule di gelatina molle 1200 mg tre volte al giorno per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 30 % dell’AUC plasmatica del nelfinavir. La somministrazione di una singola dose di 1200 mg di saquinavir capsule di gelatina molle dopo la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 392 % dell’AUC plasmatica del saquinavir.

Amprenavir: la contemporanea somministrazione di amprenavir 800 mg tre volte al giorno e nelfinavir 750 mg tre volte al giorno ha portato ad un lieve aumento delle AUC plasmatiche di nelfinavir e amprenavir ed un aumento del 189 % della C_min di amprenavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambe i medicinali quando nelfinavir e amprenavir vengono somministrati insieme.

Analoghi non nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NNRTIs):

Efavirenz: la contemporanea somministrazione di efavirenz 600 mg una volta al giorno e nelfinavir 750 mg tre volte al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di nelfinavir del 20 % senza variazione dell’AUC di efavirenz. Non è necessario un aggiustamento della dose quando efavirenz è somministrato con VIRACEPT.

Delavirdina: la contemporanea somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e delavirdina 400 mg tre volte al giorno ha portato ad un aumento del 107 % dell’AUC di nelfinavir e ad una diminuzione del 31 % dell’AUC di delavirdina. Questa combinazione non è consigliata dato che non è stata stabilita la sua sicurezza.

Nevirapina: l’attuale evidenza indica che è improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente significativa quando nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e nevirapina 200 mg due volte al giorno sono somministrati contemporaneamente. Non è necessario un aggiustamento della dose quando nevirapina è somministrata con VIRACEPT.

Induttori degli enzimi metabolici: la rifampicina riduce l’AUC plasmatica del nelfinavir dell’82% e il suo utilizzo concomitante con nelfinavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Altri potenti induttori di CYP3A (ad es. fenobarbital, carbamazepina) possono anch’essi ridurre le concentrazioni plasmatiche del nelfinavir. Se è necessaria una terapia con tali medicinali, i medici devono prendere in considerazione l’uso di farmaci alternativi quando il paziente assume VIRACEPT.

Rifabutina: la somministrazione concomitante di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e rifabutina 300 mg una volta al giorno provoca una riduzione del 32 % dell’AUC plasmatica del nelfinavir ed un aumento del 207 % dell’AUC plasmatica della rifabutina (vedere anche paragrafo 4.4). La somministrazione contemporanea di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno con metà della dose standard di rifabutina, 150 mg una volta al giorno, determina una riduzione del 23 % dell’AUC plasmatica di nelfinavir ed un aumento dell’83 % dell’AUC plasmatica di rifabutina. Al contrario, la somministrazione contemporanea di VIRACEPT 1250 mg due volte al giorno con metà della dose standard di rifabutina, 150 mg una volta al giorno, non comporta alcuna modifica dell’AUC plasmatica di nelfinavir. Quando nelfinavir 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno e rifabutina vengono somministrati insieme, è necessario ridurre la dose di rifabutina a 150 mg una volta al giorno.

Fenitoina: la co-somministrazione di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e fenitoina 300 mg una volta al giorno non ha determinato modificazioni della concentrazione di nelfinavir. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di nelfinavir determina una riduzione dei valori dell’AUC della fenitoina e della fenitoina libera rispettivamente del 29 % e del 28 %. Non è richiesto alcun aggiustamento di dose per nelfinavir. Le concentrazioni di fenitoina devono esere monitorate durante la co-somministrazione con nelfinavir.

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): i livelli plasmatici di nelfinavir possono ridursi per l’uso concomitante di preparazioni a base di erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto all’induzione da parte dell’erba di S. Giovanni degli enzimi che metabolizzano i farmaci e/o delle proteine di trasporto. Preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere utilizzate contemporaneamente all’impiego di VIRACEPT. Se il paziente assume già l’erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la viremia e possibilmente i livelli plasmatici di nelfinavir. I livelli di nelfinavir possono aumentare con la cessata assunzione dell’erba di S. Giovanni e possono rendersi necessari aggiustamenti della dose di VIRACEPT. L’effetto di induzione dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione dell’assunzione (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori degli enzimi metabolici: la somministrazione concomitante di nelfinavir e di un forte inibitore di CYP3A, il chetoconazolo, ha dato luogo a un aumento del 35 % dell ‘AUC plasmatica del nelfinavir. Questo aumento non è stato considerato clinicamente rilevante, pertanto non è necessario modificare il dosaggio quando il chetoconazolo viene somministrato insieme a VIRACEPT. Sulla base dei profili metabolici non viene presunta alcuna interazione clinicamente rilevante del farmaco con altri inibitori specifici di CYP3A (ad es. fluconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina) anche se non se ne esclude la possibilità.

La co-somministrazione di nelfinavir con inibitori di CYP2C19 (ad esempio fluconazolo, fluoxetina, paroxetina, lansoprazolo, imipramina, amitriptilina e diazepam) può portare alla riduzione del processo di conversione di nelfinavir nel suo principale metabolita attivo M8 (tert-butil idrossi nelfinavir) con un aumento concomitante dei livelli plasmatici di nelfinavir (vedere paragrafo 5.2). Limitati dati clinici ricavati da pazienti che assumevano uno o più di questi prodotti medicinali insieme a nelfinavir indicano che non ci si attende un effetto clinicamente significativo su sicurezza ed efficacia. In ogni caso, tale effetto non può essere escluso.

Omeprazolo: la somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg due volte al giorno) e VIRACEPT (1250 mg due volte al giorno) a 19 volontari sani per 4 giorni ha determinato una riduzione dell’AUC media di nelfinavir del 36%, della C_max media del 37% e della C_min media del 39%. E’ stata osservata una riduzione dell’AUC media di M8 del 92%, della C_max media dell’89% e della C_min media del 75%. Quindi omeprazolo non deve essere somministrato in concomitanza a VIRACEPT (vedere paragrafo 4.4).

L’assorbimento di nelfinavir può essere ridotto in situazioni dove il pH gastrico è aumentato, pertanto non è raccomandato l’uso concomitante di VIRACEPT con inibitori di pompa protonica (vedere paragrafo 4.4); nel caso specifico dell’omeprazolo l’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA che sono altamente dipendenti dal metabolismo di CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al VIRACEPT. La somministrazione contemporanea di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e simvastatina 20 mg una volta al giorno, ha aumentato l’AUC plasmatica di simvastatina del 506 %. Dal momento che l’aumento delle concentrazioni degli inibitori della reduttasi HMG-CoA può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi medicinali con VIRACEPT. Il metabolismo di atorvastatina è dipendente in misura minore dal CYP3A4. La somministrazione contemporanea di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e atorvastatina 10 mg una volta al giorno, ha aumentato l’AUC di atorvastatina del 74 %. Quando usata in concomitanza con VIRACEPT, si deve somministrare la dose minore possibile di atorvastatina. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con gli inibitori della proteasi. Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina.

Metadone: la contemporanea somministrazione di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e metadone 80 ± 21 mg una volta al giorno in soggetti HIV negativi in terapia di mantenimento con metadone ha ridotto l’AUC del metadone del 47 %. In questo studio nessun soggetto ha manifestato sintomi di astinenza; tuttavia, a causa di modificazioni farmacocinetiche, è possibile che alcuni pazienti trattati con questa combinazione possano manifestare sintomi di astinenza e richiedere un aggiustamento della dose di metadone verso l’alto.

Altre potenziali interazioni (vedere anche paragrafo 4.3): il nelfinavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di terfenadina; il VIRACEPT, quindi, non deve essere somministrato insieme alla terfenadina a causa della potenziale induzione di aritmie cardiache gravi e/o potenzialmente letali. Poiché interazioni di natura simile sono probabili con astemizolo e cisapride, il VIRACEPT non deve essere somministrato insieme a tali farmaci. Midazolam è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. La somministrazione contemporanea con VIRACEPT può causare un notevole incremento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non è stato effettuato nessuno studio di interazione farmacologica per la somministrazione contemporanea di VIRACEPT e benzodiazepine. Sulla base dei dati disponibili per altri inibitori di CYP3A4, si attendono concentrazioni plasmatiche di midazolam significativamente più elevate quando midazolam è somministrato per via orale. Pertanto, VIRACEPT non deve essere somministrato contemporaneamente a midazolam orale (vedere paragrafo 4.3), mentre occorre cautela nella somministrazione contemporanea di VIRACEPT e midazolam somministrato per via parenterale. Dati sull’uso concomitante di midazolam somministrato per via parenterale e altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam. Se VIRACEPT viene utilizzato contemporaneamente a midazolam somministrato per via parenterale, ciò deve essere fatto in una unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente simile che assicuri un attento monitoraggio clinico e una gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Occorre considerare una modifica del dosaggio di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.

Allo stesso modo, la somministrazione concomitante di nelfinavir con amiodarone, chinidina, pimozide e derivati dell’ergotina è controindicata. Per quanto riguarda altri composti che sono substrato del CYP3A (ad esempio i calcio antagonisti come bepridil, immunosoppressori quali tacrolimus e ciclosporina, e sildenafil) le concentrazioni plasmatiche possono risultare aumentate qualora tali sostanze vengano somministrate insieme al VIRACEPT; quindi, i pazienti vanno monitorati per rilevare gli eventuali effetti tossici associati a tali medicinali.

Contraccettivi orali: la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e di una combinazione di contraccettivi orali che comprendeva 0,4 mg di noretindrone e 35 mcg di 17 alfa-etinil estradiolo per 7 giorni ha dato luogo ad una riduzione del 47 % dell’AUC plasmatica dell’etinilestradiolo e ad una riduzione del 18 % dell’AUC plasmatica del noretindrone. È necessario prendere in considerazione l’impiego di metodi contraccettivi alternativi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gli studi sulla tossicità a livello della riproduzione condotti su ratti a dosi in grado di fornire esposizione sistemica paragonabile a quella osservata con la dose clinica non hanno dimostrato alcun evento avverso correlato al trattamento. Si ha limitata esperienza clinica su donne in gravidanza. VIRACEPT va somministrato in gravidanza soltanto se il beneficio atteso giustifica il possibile rischio per il feto.

Le donne affette da HIV non devono assolutamente allattare per evitare la trasmissione dell’HIV. Studi condotti su ratti in allattamento hanno mostrato che il nelfinavir viene escreto nel latte. Non si hanno dati sull ‘escrezione del nelfinavir nel latte materno umano. Le madri devono interrompere l’allattamento durante la terapia con VIRACEPT.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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VIRACEPT non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Esperienza derivante da studi clinici con VIRACEPT 250 mg compresse:

La sicurezza di VIRACEPT 250 mg compresse è stata studiata nel corso di studi clinici controllati con più di 1300 pazienti.

La maggior parte dei pazienti in questi studi ha assunto o una dose di 750 mg tre volte al giorno da sola o in combinazione con analoghi nucleosidici oppure una dose di 1250 mg due volte al giorno in combinazione con analoghi nucleosidici.

La reazione avversa riportata più di frequente dai pazienti (n=514) sottoposti a terapia con VIRACEPT in due studi clinici di fase III, in doppio cieco, è stata la diarrea (70,6 %, n=350). La diarrea è stata di intensità lieve o moderata nel 97,7 % di questi 350 pazienti. Benchè una analisi formale dell’intervallo di tempo necessario per la comparsa di diarrea non sia stata eseguita, la comparsa di diarrea generalemente si verifica a poca distanza dall’inizio della terapia con VIRACEPT; l’insorgenza di diarrea è meno frequente in pazienti che sono stati in terapia con VIRACEPT per periodi di tempo più lunghi. Inoltre, più di 4000 pazienti di età superiore o uguale a 13 anni in studi allargati hanno assunto VIRACEPT ad una dose di 750 mg tre volte al giorno. La maggior parte degli eventi avversi è stata di intensità lieve.

Nel corso dei due studi clinici di fase III, in doppio cieco, le reazioni avverse di intensità da moderata a grave, documentate dai ricercatori come almeno possibilmente correlate al VIRACEPT o di correlazione sconosciuta in ≥ 2 % dei pazienti trattati con VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno (n=200) in combinazione con analoghi nucleosidici (per 24 settimane), hanno incluso i seguenti effetti indesiderati:

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: diarrea (25,9 %), flatulenza (2,5 %), nausea (4,5 %).

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (3,0 %).

I dati di sicurezza fino a 48 settimane sono disponibili per 554 pazienti di uno studio che confronta VIRACEPT 1250 mg due volte al giorno (n=344) con VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno (n=210), entrambi in combinazione con lamivudina e stavudina. L’incidenza di reazioni avverse di intensità da moderata a grave, riferite dai ricercatori come almeno possibilmente correlate al VIRACEPT o di correlazione sconosciuta in ≥ 2 % dei pazienti trattati, è risultata simile nei due bracci dello studio (due volte al giorno e tre volte al giorno): diarrea (21,2 % contro 18,2 %), nausea (2,9 % contro 3,3 %) ed eruzioni cutanee (1,7 % contro 1,4 %).

Le marcate anormalità cliniche di laboratorio (passaggio dal grado 0 al grado 3 o 4, o passaggio dal grado 1 al grado 4) riportate in ≥ 2 % dei pazienti trattati con VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno (per 24 settimane) nel corso degli stessi studi hanno incluso l’aumento della creatinchinasi (3,9 %) e la diminuzione dei neutrofili (4,5 %). In meno del 2 % dei pazienti che hanno assunto VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno si è verificato un aumento significativo delle transaminasi, talora accompagnato da segni e sintomi clinici di epatite acuta. Alcuni di questi pazienti erano portatori cronici noti dei virus dell’epatite B e/o C. Ad eccezione della diarrea, non si sono rilevate differenze significative negli eventi avversi riportati dai pazienti trattati con VIRACEPT rispetto ai bracci di controllo con zidovudina più lamivudina o stavudina da sola.

Nello studio che confronta VIRACEPT 1250 mg due volte al giorno con VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno, entrambi in combinazione con lamivudina e stavudina, le incidenze di marcate anormalità cliniche di laboratorio (passaggio dal grado 0 al grado 3 o 4, o passaggio dal grado 1 al grado 4) riportate in ≥ 2 % dei pazienti sono state: AST (2 % contro 1 %), ALT (3 % contro 0 %), neutropenia (2 % contro 1 %).

Esperienza post-marketing:

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate durante l’esperienza post-marketing:

Infezioni e infestazioni:

Raro (≥ 0,01 % – ≤ 0,1 %): epatite, alterazioni degli enzimi epatici e ittero quando nelfinavir viene utilizzato in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Alterazioni del sistema immunitario:

Non comune (≥ 0,1 % – ≤ 1 %): reazioni di ipersensibilità comprendenti broncospasmo, febbre, prurito, edema facciale ed eruzioni cutanee (maculopapulose o bollose).

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:

Raro (≥ 0,01 % – ≤ 0,1 %): comparsa di diabete mellito o esacerbazione di diabete mellito esistente.

Alterazioni del sistema vascolare:

Raro (≥ 0,01 % – ≤ 0,1 %): aumento dell’emorragia spontanea nei pazienti con emofilia.

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:

Raro (≥ 0,01 % – ≤ 0,1 %): distensione addominale.

Non comune (≥ 0,1 % – ≤ 1 %): vomito, pancreatite/incremento delle amilasi.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: raro (≥ 0,01 % – ≤ 1 %) : la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

Molto raro (≤ 0,01 %), comprese segnalazioni isolate: eritema multiforme.

Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

Raro (≥ 0,01 % – ≤ 0,1 %): con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici, sono stati riportati aumento della CPK, mialgia, miosite e rabdomiolisi.

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalitá metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio

Indice

L’esperienza nell’uomo relativa al sovradosaggio acuto con VIRACEPT è limitata. Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con nelfinavir. Se necessario, l’eliminazione del nelfinavir non assorbito va effettuata inducendo il vomito o mediante lavanda gastrica. La somministrazione di carbone attivo può anch’essa essere usata per aiutare l’eliminazione del nelfinavir non assorbito. Poichè il nelfinavir è altamente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi contribuisca in maniera significativa ad eliminarlo dal circolo ematico.

Dosi eccessive di nelfinavir potrebbero teoricamente essere associate ad un prolungamento dell’intervallo Q-T come rilevato da un esame elettrocardiografico (vedere anche paragrafo 5.3). Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti trattati con dosi eccessive di farmaco.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05A E04.

Meccanismo d’azione: la proteasi dell’HIV è un enzima necessario per la segmentazione proteolitica dei precursori poliproteici virali nelle singole proteine trovate nell’HIV infettivo. La segmentazione di queste poliproteine virali è essenziale per la maturazione del virus infettivo. Il nelfinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi dell’HIV e impedisce la segmentazione delle poliproteine generando particelle virali non mature e non infettive.

Attività antivirale in vitro: l’attività antivirale in vitro del nelfinavir è stata dimostrata sia nelle infezioni da HIV acute che croniche in linee cellulari linfoblastoidi, linfociti del sangue periferico e monociti/macrofagi. Il nelfinavir è risultato attivo contro una vasta gamma di ceppi di laboratorio e di isolati clinici di HIV-1 e contro il ceppo ROD di HIV-2. La CE₉₅ (concentrazione efficace al 95 %) di nelfinavir oscillava da 7 a 111 nM (con una media di 58 nM). Il nelfinavir ha mostrato un effetto additivo all’attività sinergica contro l’HIV in combinazione con gli inibitori della transcriptasi inversa zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) senza un aumento della citotossicità.

Resistenza al farmaco: isolati di HIV con una sensibilità ridotta al nelfinavir sono stati selezionati in vitro. Isolati di HIV provenienti da pazienti selezionati trattati con nelfinavir da solo o in combinazione con inibitori della trascriptasi inversa sono stati valutati in termini di cambiamenti fenotipici (n=19) e genotipici (n=195, di cui 157 valutabili) durante studi clinici per un periodo da 2 a 82 settimane. In più del 10 % dei pazienti con isolati virali valutabili sono state trovate una o più mutazioni nella proteasi virale alle posizioni aminoacidiche 30, 35, 36, 46, 71, 77 e 88. Dei 19 pazienti per i quali erano state effettuate le analisi fenotipiche e genotipiche su isolati clinici, 9 pazienti mostravano una ridotta sensibilità (da 5 a 93 volte) al nelfinavir in vitro. Gli isolati provenienti da tutti i 9 pazienti possedevano una o più mutazioni nel gene per la proteasi virale. Il sito di mutazione più frequente sembrava essere la posizione aminoacidica 30.

L’incidenza complessiva della mutazione D30N nella proteasi virale degli isolati valutabili (n=157) provenienti da pazienti in terapia con nelfinavir da solo o con nelfinavir in associazione con zidovudina e lamivudina o stavudina è stata del 54,8 %. L’incidenza complessiva delle altre mutazioni associate con resistenze primarie all’inibitore della proteasi è stata del 9,6 % per la sostituzione L90M, mentre le sostituzioni in posizione 48, 82 e 84 non sono state osservate.

Resistenza crociata: isolati di HIV provenienti da 5 pazienti in terapia con nelfinavir hanno manifestato una riduzione di sensibilità al nelfinavir in vitro da 5 a 93 volte, quando messi in confronto con isolati presi al basale, ma non hanno mostrato una riduzione di sensibilità a indinavir, ritonavir, saquinavir o amprenavir in vitro. Al contrario, dopo terapia con ritonavir, 6 su 7 isolati clinici con ridotta sensibilità al ritonavir (da 8 a 113 volte) in vitro rispetto al basale hanno mostrato anche una ridotta sensibilità al nelfinavir in vitro (da 5 a 40 volte). Un isolato di HIV ottenuto da un paziente in terapia con saquinavir ha mostrato una ridotta sensibilità al saquinavir (7 volte) ma non ha esibito una concomitante riduzione di sensibilità al nelfinavir. La resistenza crociata tra nelfinavir e gli inibitori della trascriptasi inversa è poco probabile a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti. Gli isolati clinici (n=5) con ridotta sensibilità a zidovudina, lamivudina o nevirapina rimangono completamente sensibili al nelfinavir in vitro.

Dati di farmacodinamica clinica: è stato provato che il trattamento con nelfinavir da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali riduce il carico virale ed aumenta la conta dei linfociti CD4 nei pazienti sieropositivi HIV-1. La riduzione dell’HIV-RNA osservata con nelfinavir in monoterapia è stata meno marcata e di una durata inferiore. Gli effetti del nelfinavir (da solo o combinato con altri agenti antiretrovirali) sui marker biologici dell’attività della malattia, conta dei linfociti CD4 e RNA virale, sono stati valutati in parecchi studi cui hanno partecipato pazienti affetti da HIV-1.

L’efficacia del regime due volte al giorno rispetto al regime tre volte al giorno è stata valutata con le compresse di VIRACEPT 250 mg in pazienti naive agli inibitori della proteasi. Uno studio in aperto, randomizzato, ha confrontato l’efficacia nel ridurre l’HIV-RNA da parte di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno con quella ottenuta con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi e trattati contemporaneamente con stavudina (30-40 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno).

Percentuale di pazienti con HIV-RNA inferiore al limite di determinazione (test sensibile e ultrasensibile) alla settimana 48
Test	Analisi	Viracept due volte al giorno (%)	Viracept tre volte al giorno (%)	95�% CI
Sensibile	Dati osservati	135/164 (82�%)	146/169 (86�%)	(-12, +4)
	LOCF	145/200 (73�%)	161/206 (78�%)	(-14, +3)
	ITT (NC = F)	135/200 (68�%)	146/206 (71�%)	(-12, +6)
Ultrasensibile	Dati osservati	114/164 (70�%)	125/169 (74�%)	(-14, +5)
	LOCF	121/200 (61�%)	136/206 (66�%)	(-15, +4)
	ITT (NC = F)	114/200 (57�%)	125/206 (61�%)	(-13, +6)

LOCF = Last observation carried forward

ITT = Intention to Treat

NC = F: pazienti che non hanno completato il trattamento = fallimenti

Il trattamento due volte al giorno ha prodotto livelli massimi di concentrazione plasmatica di nelfinavir significativamente più elevati, da un punto di vista statistico, rispetto al trattamento tre volte al giorno. Sono state osservate differenze minime, statisticamente non significative, in altri parametri farmacocinetici, ma nessuna favorisce un trattamento rispetto all’altro. Sebbene lo studio 542 non abbia mostrato differenze statisticamente significative tra i due trattamenti per quanto riguarda l’efficacia in una popolazione di pazienti principalmente naive al trattamento con antiretrovirali, la valenza di questi risultati in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali non è nota.

In uno studio di 297 pazienti sieropositivi HIV-1 ai quali sono stati somministrati zidovudina e lamivudina più nelfinavir (2 dosaggi differenti) o zidovudina e lamivudina da sole, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 288 cellule/mm³ e l’HIV-RNA plasmatico medio al basale è stato di 5,21 log₁₀ copie/ml (160.394 copie/ml). La riduzione media dell’HIV-RNA plasmatico usando un test PCR (< 400 copie/ml) a 24 settimane è stata di 2,33 log₁₀ nei pazienti che hanno assunto la terapia di associazione con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno, in confronto a 1,34 log₁₀ nei pazienti che hanno assunto zidovudina e lamivudina da sole. A 24 settimane, la percentuale dei pazienti i cui livelli plasmatici di HIV-RNA erano diminuiti al di sotto del limite di sensibilità del test (< 400 copie/ml) era 81 % per il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 8 % per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. La conta media delle cellule CD4 a 24 settimane era aumentata di 150 cellule/mm³ per il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 95 cellule/mm³ per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. A 48 settimane, circa il 75 % dei pazienti trattati con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina si è mantenuto sotto il livello di sensibilità del test (< 400 copie/ml); l’aumento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 198 cellule/mm³ a 48 settimane in questo gruppo.

Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità, non sono state osservate sostanziali differenze tra il gruppo trattato due volte al giorno e quello trattato tre volte al giorno: in ciascun braccio gli eventi avversi sono insorti nella stessa percentuale di pazienti, indipendentemente dalla loro intensità o dalla loro correlazione al farmaco in fase di studio.

I livelli plasmatici di alcuni inibitori della proteasi dell’HIV-1, metabolizzati prevalentemente ad opera del CYP3A4, possono essere incrementati dalla co-somministrazione di piccole dosi di ritonavir, che agisce inibendo questo processo metabolico. I criteri di trattamento con diversi inibitori della proteasi, che presentano questo tipo di interazione, prevedono la co-somministrazione di piccole dosi di ritonavir (potenziamento) allo scopo di innalzare i livelli plasmatici e ottimizzare l’efficacia dell’azione antivirale. I livelli plasmatici di nelfinavir, metabolizzato prevalentemente dal CYP2C19 e solo in parte dal CYP3A4, non sono incrementati in maniera significativa dalla co-somministrazione di ritonavir e quindi la co-somministrazione di nelfinavir con piccole dosi di ritonavir non sembra essere benefica. Due studi hanno paragonato la sicurezza e l’efficacia del nelfinavir (non potenziato) con inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, ciascuno in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

M98-863 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in 653 pazienti naive agli antiretrovirali con lo scopo di confrontare lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno n=326) con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno n=327), ciascuno in associazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) e stavudina (40 mg due volte al giorno). I livelli basali mediani dell’HIV-1 RNA erano 4,98 log₁₀ copie/ml e 5,01 log₁₀ copie/ml nei gruppi nelfinavir e lopinavir/ritonavir rispettivamente. La conta basale mediana dei linfociti CD4+ era 232 cellule/mm³ in entrambi i gruppi. Alla settimana 48, il 63 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 75 % di quelli del gruppo lopinavir/ritonavir avevano valori di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre il 52 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 67 % di quelli del gruppo lopinavir/ritonavir presentavano valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato mancante = inefficacia). L’incremento medio della conta di CD4+ rispetto al valore basale alla settimana 48 era pari a 195 cellule/mm³ e 207 cellule/mm³ rispettivamente per il gruppo nelfinavir e il gruppo lopinavir/ritonavir. Nel corso di 48 settimane di terapia, da un punto di vista statistico una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel braccio lopinavir/ritonavir presentava valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml rispetto al braccio nelfinavir.

APV30002 è uno studio randomizzato, in aperto, condotto in 649 pazienti naive al trattamento con antiretrovirali e con malattia da HIV in fase avanzata, con lo scopo di confrontare fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg una volta al giorno n=322) con nelfinavir (1250 mg due volte al giorno n=327), ciascuno in associazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) e abacavir (300 mg due volte al giorno). Il livello basale mediano di HIV-1 RNA era 4,8 log₁₀ copie/ml in entrambi i gruppi di trattamento. La conta basale mediana dei linfociti CD4+ era 177 e 166 x 10⁶ cellule/l rispettivamente nel gruppo nelfinavir e nel gruppo fosamprenavir/ritonavir. Alla settimana 48, la non-inferiorità è stata dimostrata con il 68 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 69 % di quelli del gruppo fosamprenavir/ritonavir che presentava concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre nel 53 % dei pazienti trattati con nelfinavir e nel 55 % di quelli trattati con fosamprenavir/ritonavir tale valore era inferiore a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato mancante = inefficacia). L’incremento mediano della conta dei CD4+ nel corso delle 48 settimane, rispetto al basale, era di 207 cellule/mm³ per il gruppo nelfinavir e 203 cellule/mm³ per quello fosamprenavir/ritonavir. Il fallimento virologico è risultato maggiore nel gruppo nelfinavir (17 %) rispetto al gruppo fosamprenavir/ritonavir (7 %). La resistenza agli NRTI, emergente dal trattamento, è risultata significativamente meno frequente con fosamprenavir/ritonavir rispetto a nelfinavir (13 % contro 57 %; p<0,001).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Le proprietà farmacocinetiche del nelfinavir sono state valutate in volontari sani ed in pazienti affetti da HIV. Non si sono osservate sostanziali differenze tra i volontari sani e i pazienti affetti da HIV.

Assorbimento: a seguito dell’assunzione di una singola dose orale o di dosi orali multiple da 500 a 750 mg (due o tre compresse da 250 mg) con il cibo, le concentrazioni plasmatiche massime del nelfinavir sono state sempre raggiunte dopo 2-4 ore.

Dopo dosaggi multipli con 750 mg ogni 8 ore per 28 giorni (equilibrio dinamico), le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) sono state in media di 3‑4 mcg/ml e le concentrazioni plasmatiche prima della somministrazione della dose successiva (minime) sono state di 1-3 µg/ml. Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.

Uno studio farmacocinetico in pazienti HIV positivi ha confrontato dosi multiple pari a 1250 mg due volte al giorno con dosi multiple pari a 750 mg tre volte al giorno per 28 giorni. I pazienti trattati con VIRACEPT due volte al giorno (n=10) hanno raggiunto una C_max di nelfinavir pari a 4,0 ± 0,8 mcg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 2,2 ± 1,3 mcg/ml e 0,7 ± 0,4 mcg/ml. I pazienti trattati con VIRACEPT tre volte al giorno (n=11) hanno raggiunto un picco di concentrazione plasmatica (C_max) di nelfinavir pari a 3,0 ± 1,6 mcg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 1,4 ± 0,6 mcg/ml e 1,0 ± 0,5 mcg/ml. La differenza tra le concentrazioni di valle al mattino e al pomeriggio o sera dei due regimi è stata inoltre osservata in volontari sani che sono stati valutati ad intervalli precisi di 8 o 12 ore.

I profili farmacocinetici del nelfinavir risultano simili quando il farmaco viene somministrato due volte al giorno e tre volte al giorno. Nei pazienti, l’AUC_0-24 del nelfinavir con la somministrazione 1250 mg due volte al giorno era di 52,8 ± 15,7 mcg×h/ml (n=10) e con la somministrazione 750 mg tre volte al giorno era di 43,6 ± 17,8 mcg×h/ml (n=11). Durante tutta la durata della somministrazione per entrambi i regimi terapeutici, le concentrazioni di valle del farmaco risultano almeno venti volte maggiori del valore medio dell’IC95. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della correlazione dei risultati in vitro con la potenza del farmaco e la risposta terapeutica.

Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.

La biodisponibilità assoluta di VIRACEPT non è stata determinata.

Effetto del cibo sull’assorbimento gastrointestinale: le concentrazioni plasmatiche massime e l’area massima sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo sono state costantemente di 2-3 volte superiori con l’assunzione di cibo rispetto all’assunzione del farmaco a digiuno. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche con l’assunzione di cibo è risultato indipendente dal contenuto in grassi dei pasti consumati. Gli effetti della composizione del pasto sulle concentrazioni di nelfinavir sono stati valutati in uno studio con utilizzo della formulazione da 250 mg in compresse rivestite con film. L’AUC e la C_max di nelfinavir allo stato stazionario sono state rispettivamente del 15 % e del 20 % più alte quando le dosi erano assunte dopo un pasto di 800 kcal/50 % di grassi rispetto a quelle viste dopo un pasto leggero (350 kcal/33 % di grassi), suggerendo che la composizione del pasto ha un minor effetto sull’esposizione al nelfinavir preso in dosaggi multipli rispetto a quanto poteva essere previsto sulla base dei risultati degli studi con dosaggio singolo.

Distribuzione: sia negli animali che nell’uomo, i volumi di distribuzione stimati (2-7 l/kg) hanno superato la quantità totale d’acqua corporea, suggerendo un’ampia penetrazione del nelfinavir nei tessuti. Sebbene non sia stato condotto alcuno studio sugli esseri umani, studi basati sulla somministrazione di una singola dose di 50 mg/kg di ¹⁴C-nelfinavir ai ratti hanno mostrato che le concentrazioni nel cervello erano inferiori rispetto alle concentrazioni in altri tessuti, ma superavano la CE₉₅ in vitro per l’attività antivirale. Il nelfinavir nel siero ha un alto legame proteico (≥ 98 %).

Metabolismo: nelfinavir immodificato si ritrovava nell’82-86 % della radioattività plasmatica totale dopo la somministrazione di una singola dose orale di 750 mg di ¹⁴C-nelfinavir. in vitro, molteplici isoforme di citocromo P-450, inclusi CYP3A, CYP2C19/C9 e CYP2D6, sono responsabili del metabolismo del nelfinavir. Un metabolita ossidativo principale e parecchi metaboliti ossidativi secondari sono stati trovati nel plasma.

Il metabolita ossidativo principale, M8 (tert-butil idrossi nelfinavir), ha un’attività antivirale in vitro uguale a quella del farmaco di origine e la sua formazione è catalizzata dal citocromo polimorfico CYP2C19. L’ulteriore degradazione di M8 sembra essere catalizzata da CYP3A4. In soggetti con attività normale del CYP2C19, i livelli plasmatici di questo metabolita sono circa il 25 % della concentrazione plasmatica totale correlata al nelfinavir. Ci si aspetta che in pazienti con bassa attività del CYP2C19 o in pazienti che assumono in concomitanza forti inibitori del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5), i livelli plasmatici di nelfinavir siano elevati mentre i livelli di tert-butil idrossi nelfinavir siano trascurabili o non misurabili. Limitati dati clinici suggeriscono che i pazienti con concentrazioni plasmatiche del metabolita molto basse o non misurabili e concentrazioni di nelfinavir elevate non mostrano una risposta virologica ridotta o un profilo di sicurezza differente quando confrontati con l’intera popolazione dello studio.

Eliminazione: le stime della clearance orale dopo la somministrazione di dosi singole (24-33 l/h) e di dosi multiple (26-61 l/h) indicano che il nelfinavir mostra una biodisponibilità epatica medio-alta. L’emivita terminale nel plasma è stata mediamente da 3,5 a 5 ore. La maggior parte (87 %) di una dose orale di 750 mg contenente ¹⁴C-nelfinavir è stata recuperata nelle feci; la radioattività fecale complessiva è data dal nelfinavir (22 %) e da numerosi metaboliti ossidativi (78 %). Solo l’1-2 % della dose si ritrova nell’urina, dove il nelfinavir non metabolizzato rappresenta la componente maggiore.

Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche:

Farmacocinetica nei bambini e negli anziani: nei bambini tra i 2 ed i 13 anni di età, la clearance del nelfinavir somministrato per via orale è circa 2-3 volte più alta che negli adulti, con forte variabilità interindividuale. La somministrazione di VIRACEPT polvere orale o compresse con il cibo, ad una dose di circa 25-30 mg/kg tre volte al giorno, porta a concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario simili a quelle dei pazienti adulti sottoposti a trattamento con 750 mg tre volte al giorno.

In uno studio prospettico aperto è stata studiata la farmacocinetica dei due regimi di trattamento con VIRACEPT (due volte al giorno e tre volte al giorno) in 18 bambini, con età compresa tra 2 e 14 anni, infettati dall’HIV. I bambini con peso inferiore a 25 kg hanno ricevuto 30-37 mg/kg di nelfinavir tre volte al giorno o 45-55 mg/kg di nelfinavir due volte al giorno. I bambini al di sopra dei 25 kg hanno ricevuto 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno.

La C_min, la C_max e l’AUC_0-24 sono risultate significativamente più alte con la somministrazione due volte al giorno rispetto a quella tre volte al giorno. In aggiunta, nella somministrazione due volte al giorno, 14 pazienti su 18 (78 %) e 11 su 18 (61 %) hanno raggiunto valori di C_min pari a 1-3 mcg/ml e valori di C_max pari a 3-4 mcg/ml, mentre nella somministrazione tre volte al giorno solo 4 pazienti su 18 (22 %) e 7 su 18 (39 %) hanno raggiunto questi valori.

Non si hanno dati disponibili sugli anziani.

Farmacocinetica in pazienti con alterata funzionalità epatica: la farmacocinetica di nelfinavir dopo somministrazione di una singola dose di 750 mg è stata studiata in pazienti con alterata funzionalità epatica e in volontari sani. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica (da classe A a classe C secondo Child-Turcotte) è stato osservato un aumento del 49%-69% dell’AUC di nelfinavir rispetto a quanto osservato nel gruppo dei volontari sani. Sulla base dei risultati di questo studio non è possibile dare delle raccomandazioni specifiche riguardanti le dosi di nelfinavir da utilizzare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nel corso di studi in vitro, canali di potassio (hERG) derivati da cloni di cellule cardiache umane sono stati inibiti da alte concentrazioni di nelfinavir e del suo metabolita attivo M8. I canali di potassio hERG sono stati inibiti al 20% in presenza di concentrazioni di nelfinavir e di M8 che sono, rispettivamente, circa quattro-cinque volte e settanta volte superiori rispetto ai valori medi dei livelli terapeutici di farmaco libero nell’uomo. All’opposto, con dosaggi simili non è stato osservato nessun effetto che suggerisca prolungamento dell’intervallo Q-T dell’ECG nei cani o negli isolati di tessuto cardiaco. La rilevanza clinica di questi dati in vitro rimane sconosciuta. Comunque, basandosi su dati di altri prodotti noti per provocare un prolungamento dell’intervallo Q-T, un blocco dell’attività dei canali di potassio hERG superiore al 20% potrebbe essere clinicamente rilevante. Perciò, il potenziale effetto di prolungamento del Q-T deve essere tenuto in considerazione in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).

Tossicità acuta e cronica: studi sulla tossicità orale acuta e cronica sono stati condotti sul topo (500 mg/kg/die), sul ratto (fino a 1.000 mg/kg/die) e sulla scimmia (fino a 800 mg/kg/die). Nei ratti si sono riscontrati un aumentato peso del fegato e ipertrofia dose-dipendente del follicolocita tiroideo. Nelle scimmie si sono osservati dimagrimento e declino fisico generale, unitamente a segni di tossicità gastrointestinale generale.

Mutagenicità: studi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica hanno dimostrato che il nelfinavir non ha alcuna attività mutagena o genotossica.

Carcinogenesi: nei topi e nei ratti sono stati condotti studi di carcinogenesi orale della durata di due anni con nelfinavir mesilato. Nei topi, dopo somministrazione di dosi fino a 1000 mg/kg/die non si è avuta alcuna evidenza di effetto oncogenico. Nei ratti, dopo somministrazione di 1000 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza, rispetto ai controlli, di adenomi e carcinomi del follicolocita tiroideo. L’esposizione sistemica è risultata 3-4 volte maggiore di quella ottenuta con le dosi terapeutiche raccomandate per l’uomo. Dopo somministrazione di 300 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza di adenomi del follicolocita tiroideo. Il trattamento cronico con nelfinavir ha dimostrato nei ratti di produrre effetti compatibili con una induzione enzimatica, responsabile dello sviluppo della neoplasia tiroidea nei ratti ma non nell’uomo. La rilevanza di questi dati indica come sia improbabile che nelfinavir possa essere carcinogenetico nell’uomo.