Viread 204 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Viread 204 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Viread 204 mg: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Viread 204 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 204 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 137 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film a forma di capsula, di colore bianco, di dimensioni 15,4 mm x 7,3 mm, impresse da un lato con “GSI” e dall’altro lato con “250”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Infezione da HIV-1

Viread 204 mg compresse rivestite con film è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso tra 28 kg e meno di 35 kg, infetti da HIV-1, resistenti agli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici.

La scelta di utilizzare Viread per trattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse.

Infezione da epatite B

Viread 204 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso tra 28 kg e meno di 35 kg, con:

malattia epatica compensata ed evidenza di malattia immunitaria attiva, cioè con replicazione virale attiva e livelli sierici di ALT persistentemente elevati, oppure evidenza istologica d’infiammazione da moderata a grave e/o di fibrosi. Per quanto concerne la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere i paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV e/o nel trattamento dell’epatite B cronica.

Posologia

HIV-1 ed epatite B cronica

La dose raccomandata per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e dell’epatite B cronica nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso tra 28 kg e < 35 kg, che sono in

grado di deglutire le compresse rivestite con film, è di una compressa da 204 mg una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo.

Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Viread 123 mg e 163 mg compresse rivestite con film per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e dell’epatite B cronica nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso, rispettivamente, tra

17 kg e < 22 kg e tra 22 kg e < 28 kg.

Viread è disponibile anche sotto forma di granulato da 33 mg/g per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e dell’epatite B cronica nei pazienti pediatrici di età compresa tra

2 e < 12 anni, con peso corporeo < 17 kg o che non sono in grado di deglutire le compresse rivestite con film. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Viread 33 mg/g granulato.

La decisione di trattare i pazienti pediatrici deve essere basata su un’attenta considerazione delle necessità del singolo paziente e fare riferimento alle linee guida vigenti relative al trattamento dei pazienti pediatrici inclusi i dati istologici basali. Devono essere considerati attentamente i benefici della soppressione virologica a lungo termine con una terapia prolungata, rispetto ai rischi, tra cui la comparsa di un virus dell’epatite B resistente e le incertezze relative all’impatto nel lungo periodo in termini di tossicità ossea e renale (vedere paragrafo 4.4).

I livelli sierici di ALT devono essere persistentemente elevati per almeno 6 mesi prima di trattare i pazienti pediatrici con malattia epatica compensata causata da epatite B cronica HBeAg positiva, e per almeno 12 mesi nel caso dei pazienti con malattia HBeAg negativa.

Durata del trattamento nei pazienti pediatrici con epatite B cronica

La durata ottimale del trattamento non è nota. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi:

Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti-HBe in due campioni consecutivi di siero ad almeno 3-6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). Dopo l’interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA devono essere monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive.

Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione anche dopo il raggiungimento di una stabile soppressione virologica (es., per almeno 3 anni) purché, dopo l’interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA siano monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità l’appropriatezza per il paziente della terapia applicata.

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica una dose di Viread entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Viread al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Viread per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Viread, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l’assunzione di Viread, non è necessario che assuma un’altra dose.

Popolazioni speciali Compromissione renale

L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Se la terapia con Viread 204 mg compresse rivestite con film viene interrotta in pazienti coinfetti con HIV e virus dell’epatite B (HBV), tali pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini infetti da HIV-1 o con epatite B cronica sotto i 2 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Viread 204 mg devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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In generale

Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV, prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B).

HIV-1

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Epatite B

I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio della trasmissione di HBV a terzi attraverso contatto sessuale o contaminazione con il sangue. È necessario continuare a prendere opportune precauzioni.

Co-somministrazione con altri medicinali

Viread non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

Viread non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi

Quando tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, cosi come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento da assumere una volta al giorno, si sono osservate un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze.

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta

Effetti a livello renale

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d’insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione renale

La sicurezza renale con tenofovir è stata solo studiata a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 mL/min).

Effetti a livello osseo

Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).

Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD). In uno studio clinico controllato condotto per 144 settimane, in pazienti infetti da HIV in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pre-trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144^a settimana. Le diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96^a settimana. Tuttavia, in questo studio non ha aumentato il rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica

Gli effetti a lungo termine della tossicità a livello osseo e renale non sono noti con certezza. Non è inoltre possibile accertare pienamente la reversibilità della tossicità a livello renale. Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente caso per caso il rapporto beneficio/rischio del trattamento, per decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e per considerare la necessità d’integrazioni.

Effetti a livello renale

Nello studio clinico GS-US-104-0352 sono state segnalate reazioni avverse a livello renale coerenti con una tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra

2 e <12 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Monitoraggio della funzione renale

Si raccomanda di valutare la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) in tutti i pazienti prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil e deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale.

Gestione della funzione renale

Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico confermate < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) in qualsiasi paziente pediatrico che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Se si sospettano o si rilevano anomalie renali si deve richiedere un consulto nefrologico per valutare la possibile interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale

L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l’uso concomitante di tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, la funzione renale deve essere controllata settimanalmente.

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se tenofovir disoproxil viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione.

La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter – hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprietà nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale, incluso i trasportatori delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4, potrebbe essere modificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l’uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale, non è raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale

L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Tenofovir disoproxil non deve essere iniziato nei pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto nei pazienti pediatrici che sviluppano compromissione renale durante la terapia con tenofovir disoproxil.

Effetti a livello osseo

Viread può causare riduzione della BMD. Gli effetti delle variazioni della BMD associate a tenofovir disoproxil sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future sono incerti (vedere paragrafo 5.1).

Se si rilevano o si sospettano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, deve essere richiesto un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Malattia epatica

Tenofovir e tenofovir disoproxil non sono metabolizzati dagli enzimi epatici. Uno studio farmacocinetico è stato condotto in pazienti adulti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica. In questi pazienti non sono state osservate alterazioni farmacocinetiche significative (vedere paragrafo 5.2).

Esacerbazioni dell’epatite

Riacutizzazione durante il trattamento: Esacerbazioni spontanee dell’epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l’inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti le ALT sieriche possono aumentare (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi di ALT sieriche generalmente non si accompagnano ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I

pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico in seguito ad esacerbazione dell’epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia.

Riacutizzazione dopo interruzione del trattamento: Esacerbazioni acute dell’epatite sono state osservate anche in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B. Esacerbazioni

post-trattamento sono usualmente associate all’innalzamento di HBV DNA, e la maggior parte sembrano essere auto-limitanti. Comunque, sono state riportate severe esacerbazioni, compresi casi fatali. La funzione epatica deve essere monitorata ad intervalli ripetuti con follow up, sia clinici che di laboratorio, per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per epatite B. Se appropriato, la ripresa della terapia è giustificabile. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o con cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata, in quanto l’esacerbazione dell’epatite

post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Nei pazienti con malattia epatica scompensata, le riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi, e talvolta fatali.

Co-infezione da epatite C o D: Nei pazienti co-infetti con epatite da virus C o D, non sono disponibili dati sull’efficacia di tenofovir.

Co-infezione da HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti co-infetti HIV/HBV, a causa del rischio di sviluppo di resistenze all’HIV, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solamente come parte di un appropriato regime antiretrovirale di associazione. Durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART), i pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, mostrano un aumento nella frequenza di anomalie della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Ad ogni modo, occorre tenere conto che, durante la terapia con tenofovir, l’aumento delle ALT può essere parte della clearance dell’HBV (vedere sopra Esacerbazioni dell’epatite).

Uso con determinati agenti antivirali contro il virus dell’epatite C

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, ha mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per l’HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Nell’ambito della co- somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil. In particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale, devono essere considerati i potenziali rischi e i benefici associati alla somministrazione contemporanea di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es., atazanavir o darunavir). I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil, somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato, devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione

mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Eccipienti

Viread 204 mg compresse rivestite con film contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, è basso il potenziale d’interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450.

Terapie concomitanti non raccomandate

Viread non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

Viread non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.

Didanosina

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Medicinali escreti per via renale

Dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Dato che tacrolimus può avere effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil.

Altre interazioni

Le interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali sono riportate nella Tabella 1 sotto riportata (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”).

Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/Ritonavir	Atazanavir:	Non è raccomandato
(300 q.d./100 q.d.)	AUC: ↓ 25%	l’aggiustamento della dose.
	Cmax: ↓ 28%	L’aumento dell’esposizione a
	Cmin: ↓ 26%	tenofovir può potenziare gli eventi
	Tenofovir:	avversi associati, incluse patologie
	AUC: ↑ 37%	renali. La funzione renale deve
	Cmax: ↑ 34%	essere strettamente monitorata
	Cmin: ↑ 29%	(vedere paragrafo 4.4).
Lopinavir/Ritonavir	Lopinavir/ritonavir:	Non è raccomandato
(400 b.i.d./100 b.i.d.)	Nessun effetto significativo sui	l’aggiustamento della dose.
	parametri farmacocinetici di	L’aumento dell’esposizione a
	lopinavir/ritonavir.	tenofovir può potenziare gli eventi
	Tenofovir:	avversi associati, incluse patologie
	AUC: ↑ 32%	renali. La funzione renale deve
	Cmax: ↔	essere strettamente monitorata
	Cmin: ↑ 51%	(vedere paragrafo 4.4).
Darunavir/Ritonavir	Darunavir:	Non è raccomandato
(300/100 b.i.d.)	Nessun effetto significativo sui	l’aggiustamento della dose.
	parametri farmacocinetici di	L’aumento dell’esposizione a
	darunavir/ritonavir.	tenofovir può potenziare gli eventi
	Tenofovir:	avversi associati, incluse patologie
	AUC: ↑ 22%	renali. La funzione renale deve
	Cmin: ↑ 37%	essere strettamente monitorata
		(vedere paragrafo 4.4).

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
NRTI
Didanosina	La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina.	Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4). L’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1.
Adefovir dipivoxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	Tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4).

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipasvir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48%	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163%
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirine/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Rilpivirine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29%	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC:↓ 28% Cmax: ↓ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin : ↔	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
	Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63%	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
	Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21%
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70%
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/ Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Si prevede che la co- somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz diminuisca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. La co- somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata.
	Velpatasvir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57%
	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cs: ↑ 84%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ C min: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat).
	Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300%	L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4)
	Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%
	Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin : ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔

1 Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di

distanza) ha fornito risultati simili.

2 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

3 Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l’esposizione prevista a voxilaprevir nei pazienti con infezione da HCV.

Studi condotti con altri medicinali

Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co-somministrato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (boosterato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estradiolo.

Tenofovir disoproxil deve essere assunto col cibo poiché quest’ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Un elevato numero di dati in donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.

In letteratura, è stato dimostrato che l’esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al figlio se alle madri viene somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all’immunogloblina contro l’epatite B e al vaccino anti-epatite B ai neonati.

In tre studi clinici controllati, a 327 donne in gravidanza con infezione da HBV cronica è stato somministrato tenofovir disoproxil (245 mg) una volta al giorno dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2 mesi dopo il parto; le donne e i neonati sono stati seguiti fino a 12 mesi dopo il parto. Non sono emersi segnali di rischi per la sicurezza da questi dati.

Allattamento

Generalmente, se il neonato viene gestito adeguatamente per la prevenzione dell’epatite B alla nascita, una madre con epatite B può allattare il proprio neonato.

Tenofovir è escreto nel latte materno a livelli molto bassi e l’esposizione dei neonati attraverso il latte materno è considerata trascurabile. Sebbene i dati a lungo termine siano limitati, non sono state riportate reazioni avverse nei neonati allattati al seno e le madri infette da HBV trattate con tenofovir disoproxil possono allattare.

Come regola generale, si raccomanda che le madri infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

Fertilità

I dati clinici relativi all’effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilità sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che l’insorgenza di capogiri è stata osservata durante il trattamento con tenofovir disoproxil.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Viread (vedere paragrafo 4.4).

HIV-1: Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati.

Approssimativamente l’1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.

Epatite B: Approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil può manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entità. Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione avversa che si è manifestata con maggior frequenza è stata la nausea (5,4%).

Esacerbazioni acute dell’epatite sono state osservate sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2.

Studi clinici sull’ HIV-1: La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull’esperienza di due studi in cui 653 pazienti adulti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti adulti non esposti in precedenza sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg

(n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.

Studi clinici sull’epatite B: Da dati di studi clinici sull’HBV, la valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente sull’esperienza di due studi comparativi controllati, in doppio cieco,su

641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil. Dopo le prime 4 settimane di trattamento e dopo un declino iniziale di circa -4,9 mL/min (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault)

-3,9 mL/min/1,73 m² (utilizzando l’equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [modification of diet in renal disease, MDRD]), la velocità di declino annuale post basale della funzione renale, osservata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil era pari a -1,41 mL/min per anno (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) e a -0,74 mL/min/1,73 m² per anno (utilizzando l’equazione MDRD).

Pazienti con malattia epatica scompensata: Nei pazienti con malattia epatica scompensata, è stato valutato il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil in uno studio controllato in doppio cieco

(GS-US-174-0108), in cui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22).

Nelle 48 settimane, nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si è verificato un incremento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dL o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dL; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir. Dopo 168 settimane, il 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 14% (3/22) del gruppo entecavir ha manifestato il fallimento relativo alla tollerabilità. Il tredici per cento (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir, ha manifestato un incremento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dL o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dL.

Alla 168^a settimana, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso è stata del 13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, dell’11% (5/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir.

I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: In uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 settimane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil.

Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune

(≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

Frequenza	Tenofovir disoproxil
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune:	ipofosfatemia1
Non comune:	ipokaliemia1
Raro:	acidosi lattica

Frequenza	Tenofovir disoproxil
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune:	capogiro
Patologie gastrointestinali:
Molto comune:	diarrea, vomito, nausea
Comune:	flatulenza
Non comune:	pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune:	aumento delle transaminasi
Raro:	steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:	eruzione cutanea
Raro:	angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Non comune:	rabdomiolisi1, debolezza muscolare1
Raro:	osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1, 2, miopatia1
Patologie renali e urinarie:
Non comune:	aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi)
Raro:	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (incluso nefrite interstiziale acuta)2, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:	astenia

1 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale

condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

2 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o i programmi di accesso allargato con tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil negli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7319).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

HIV-1 ed epatite B:

Compromissione renale

Poiché Viread può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.

HIV-1:

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Epatite B:

Esacerbazioni dell’epatite durante il trattamento

Negli studi con pazienti mai esposti ai nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN e > 2 volte rispetto al basale, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil. L’aumento delle ALT aveva una mediana del tempo di insorgenza di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione ≥ 2 log₁₀ copie/mL della carica virale che ha preceduto o coincideva con l’incremento delle ALT. Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione della terapia HBV, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio relative ad esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

HIV-1:

La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GS-US-104-0352) condotti su 184 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) infetti da

HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/comparatore attivo (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state analoghe a quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8 Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1).

Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. In adolescenti infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo. Nei bambini infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati nei soggetti che erano passati a tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che erano rimasti in terapia con stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nello studio GS-US-104-0352, 8 su 89 pazienti pediatrici (9,0%) trattati con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil pari a 331 settimane) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil. In sette pazienti, i valori della velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimata erano compresi tra 70 e 90 mL/min/1,73 m². Tra questi,

3 pazienti hanno presentato una riduzione clinicamente significativa della GFR stimata, che è migliorata dopo l’interruzione di tenofovir disoproxil.

Epatite B cronica

La valutazione delle reazioni avverse si basa su uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0115) condotto su 106 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con epatite B cronica, trattati, per 72 settimane, con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) o placebo (n = 54), e su un altro studio randomizzato (studio GS-US-174-0144) condotto su 89 pazienti con epatite B cronica (di età compresa tra 2 e < 12 anni), trattati, per 48 settimane, con tenofovir disoproxil (n = 60) o placebo

(n = 29). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici condotti negli adulti con tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.8 Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1).

Nei pazienti pediatrici infetti da HBV di età compresa tra 2 e < 18 anni sono state osservate riduzioni della BMD. Gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Altre popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Esacerbazione dell’epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti infetti da HIV coinfetti con HBV, dopo interruzione della terapia con tenofovir disoproxil si sono verificate evidenze cliniche e di laboratorio di epatite (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafi 4.8 e 5.3) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto.

Gestione

Tenofovir può essere rimosso per emodialisi; la clearance mediana per emodialisi è 134 mL/min. Non è noto se tenofovir possa essere eliminato per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05AF07

Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici

Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente. Tenofovir difosfato ha una emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa HIV-1 e le HBV polimerasi virali legandosi in diretta competizione con il substrato naturale deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi incorporato nel DNA stesso. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ. Tenofovir non ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro, a concentrazioni fino a 300 µmol/L.

Dati relativi all’HIV

Attività in vitro degli antivirali HIV: La concentrazione di tenofovir necessaria per l’inibizione del 50% (EC₅₀) del wild-type di laboratorio HIV-1_IIIB è 1-6 µmol/L nelle linee di cellule linfoidi e

1,1 µmol/L contro gli isolati del sottotipo B di HIV-1 primario nelle PBMC. Il tenofovir è anche attivo contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e contro HIV_BaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe. Tenofovir è attivo in vitro contro HIV-2, con EC₅₀ di 4,9 µmol/L in cellule

MT-4.

Resistenza: Sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti (vedere Efficacia e sicurezza clinica) ceppi di HIV-1 aventi suscettibilità al tenofovir inferiore e una mutazione K65R nella transcrittasi inversa. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta a tenofovir.

Studi clinici in pazienti precedentemente trattati hanno stimato l’attività anti-HIV di tenofovir disoproxil 245 mg contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati indicano che i pazienti con HIV che presentavano 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs) che includevano sia la mutazione della transcrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta suscettibilità alla terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil.

Efficacia e sicurezza clinica

La dimostrazione dell’attività di tenofovir disoproxil in pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento e in pazienti non pretrattati è stata dimostrata in studi clinici della durata rispettivamente di 48 settimane e 144 settimane.

Nello studio GS-99-907, a 550 pazienti adulti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245 mg per 24 settimane. La media del conteggio basale di CD4 era 427 cellule/mm³, la media dell’HIV-1 RNA del plasma basale era 3,4 log₁₀ copie/mL (il 78% dei pazienti presentava una carica virale di < 5.000 copie/mL) e la durata media del precedente trattamento per HIV era di 5,4 anni. L’analisi genotipica basale d’isolati HIV raccolti da 253 pazienti ha rivelato che il 94% dei pazienti dimostrava mutazioni dell’HIV-1 in senso di resistenza associata a inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa, il 58% dimostrava mutazioni associate a inibitori della proteasi ed il 48% dimostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici di transcrittasi inversa.

Alla 24^a settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo rispetto al basale dei livelli di HIV-1 RNA del plasma log₁₀ (DAVG₂₄) era di -0,03 log₁₀ copie/mL e -0,61 log₁₀ copie/mL per i soggetti che assumevano placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (p < 0,0001). Una differenza statisticamente significativa in favore del tenofovir disoproxil 245 mg è stata notata nel cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24^a settimana (DAVG₂₄) per la conta di CD4 (+13 cellule/mm³ per il tenofovir disoproxil 245 mg rispetto a -11 cellule/mm³ per il placebo, valore p = 0,0008). La risposta antivirale a tenofovir disoproxil è stata durevole per 48 settimane (DAVG₄₈ è

stata -0,57 log₁₀ copie/mL, la proporzione di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 o 50 copie/mL era rispettivamente 41% e 18%). Otto pazienti (2%) trattati con 245 mg di tenofovir disoproxil hanno sviluppato la mutazione K65R entro le prime 48 settimane.

La fase dello studio GS-99-903 della durata di 144 settimane, in doppio cieco, controllato, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg versus stavudina, quando utilizzata in combinazione con lamivudina e efavirenz in pazienti adulti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale. La conta media basale di cellule CD4 era 279 cellule/mm³,

1’HIV-1 RNA plasmatico medio basale era 4,91 log₁₀ copie/mL, 19% dei pazienti avevano una infezione da HIV sintomatica e il 18% presentava AIDS. I pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA e conta CD4 basale. Il 43% dei pazienti aveva una carica virale basale

100.000 copie/mL e 39% aveva una conta di cellule CD4 < 200 cellule/mL.

Dall’analisi “intent to treat” (i dati mancanti e gli switch nella terapia antiretrovirale (ART) sono stati considerati come fallimenti), la proporzione dei pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 copie/mL e 50 copie/mL a 48 settimane di trattamento era rispettivamente 80% e 76% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg a confronto con 84% e 80% nel braccio trattato con stavudina. Alla

144^a settimana la percentuale di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto delle 400 copie/mL e

50 copie/mL è stata rispettivamente 71% e 68% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg verso 64% e 63% nel braccio trattato con stavudina.

La variazione media dal basale per HIV-1 RNA e la conta di CD4 alla 48^a settimana di trattamento era simile in entrambi i gruppi (-3,09 e -3,09 log₁₀ copie/mL; +169 e 167 cellule/mm³ rispettivamente nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg e nel gruppo trattato con stavudina). A 144 settimane di trattamento, la variazione mediana dal basale è rimasta simile in entrambi i gruppi (-3,07

e -3,03 log₁₀ copie/mL; +263 e +283 cellule/mm³ rispettivamente nei gruppi trattati con tenofovir disoproxil e stavudina). Una risposta consistente al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stata vista indipendentemente dai valori dell’HIV-1 RNA e della conta di CD4 al basale.

La mutazione K65R si è verificata in una percentuale leggermente più alta di pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil rispetto al gruppo del controllo attivo (2,7% verso 0,7%). In tutti i casi la resistenza ad efavirenz o lamivudina o ha preceduto o è stata coincidente con lo sviluppo di K65R. Otto pazienti hanno presentato virus HIV con K65R nel braccio tenofovir disoproxil 245 mg; in 7 di questi si è verificato durante le prime 48 settimane di trattamento e nell’ultimo alla 96^a settimana. Non è stato osservato lo sviluppo di altre K65R fino a 144 settimane. Un paziente del braccio tenofovir disoproxil ha sviluppato la sostituzione K70E nel virus. Sia dall’analisi genotipica sia fenotipica non sono emerse evidenze di altre resistenze al tenofovir.

Dati relativi all’HBV

Attività antivirale HBV in vitro: L’attività antivirale in vitro di tenofovir verso l’HBV è stata studiata sulla linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC₅₀ per tenofovir erano nell’intervallo tra 0,14 e

1,5 µmol/L, con valori di CC₅₀ (50% della concentrazione citotossica) > 100 µmol/L.

Resistenza: Non sono state identificate mutazioni HBV associate alla resistenza a tenofovir disoproxil (vedere Efficacia e sicurezza clinica). In test cellulari i ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V, associate a resistenza verso lamivudina e telbivudina, hanno mostrato suscettibilità a tenofovir, nell’intervallo da 0,7 a 3,4 volte rispetto al ceppo selvatico del virus. Ceppi HBV, che esprimono le mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V, associati a resistenza verso entecavir, hanno mostrato suscettibilità a tenofovir in un intervallo da 0,6 a 6,9 volte, rispetto al ceppo selvatico del virus. Ceppi HBV, che esprimonole mutazioni rtA181V e rtN236T, associate a resistenza ad adefovir dipivoxil, hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 2,9 a 10 volte rispetto alceppo selvatico del virus. I virus che contengono la mutazione rtA181T rimangono sensibili a tenofovir con valori di EC₅₀ 1,5 volte rispetto al ceppo selvatico del virus.

Efficacia e sicurezza clinica

Nella malattia compensata e scompensata, la dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil si basa sulle risposte virologiche, biochimiche e sierologiche nel trattamento di adulti con epatite B cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa. I pazienti trattati comprendevano i pazienti non esposti in precedenza (naive), i pazienti con precedente esperienza di trattamento con lamivudina, i pazienti con precedente esperienza di trattamento con adefovir dipivoxil e i pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o ad adefovir dipivoxil al basale. I benefici nei pazienti compensati sono stati dimostrati anche sulla base di risposte istologiche.

Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata alla 48ª settimana (studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103)

I risultati a 48 settimane su pazienti adulti con malattia epatica compensata, ottenuti da due studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, di confronto tra tenofovir disoproxil e adefovir dipivoxil, sono presentati nella Tabella 3 sottostante. Lo studio GS-US-174-0103 è stato condotto su

266 pazienti HBeAg positivi (randomizzati e trattati) mentre lo studio GS-US-174-0102 è stato condotto su 375 pazienti (randomizzati e trattati) negativi per HBeAg e positivi per HBeAb.

In entrambi questi studi, tenofovir disoproxil è risultato essere significativamente superiore ad adefovir dipivoxil, relativamente all’endpoint primario di efficacia di risposta completa (definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/mL e miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è

stato anche associato a percentuali di pazienti significativamente più elevate con HBV DNA

< 400 copie/mL, se confrontate con il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg. Per quanto riguarda la risposta istologica (definita come miglioramento all’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell), alla 48^a settimana entrambi i trattamenti hanno prodotto risultati simili (vedere la Tabella 3 sottostante).

Nello studio GS-US-174-0103, alla 48^a settimana, una percentuale significativamente più alta di pazienti in terapia con tenofovir disoproxil rispetto al gruppo trattato con adefovir dipivoxil ha raggiunto la normalizzazione delle ALT e la perdita di HBsAg (vedere la Tabella 3 sottostante).

Tabella 3: Parametri di efficacia, a 48 settimane, in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi

	Studio 174-0102 (HBeAg negativi)		Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
Parametro	Tenofovir disoproxil 245 mg n = 250	Adefovir dipivoxil 10 mg n = 125	Tenofovir disoproxil 245 mg n = 176	Adefovir dipivoxil 10 mg n = 90
Risposta completa (%)a	71*	49	67*	12
Istologia Risposta istologica (%)b	72	69	74	68
Mediana della riduzione di HBV DNA rispetto al valore basalec (log10 copie/mL)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV DNA (%) < 400 copie/mL (< 69 UI/mL)	93*	63	76*	13
ALT (%) ALT normalizzated	76	77	68*	54
Sierologia (%) Perdita HBeAg/ sieroconversione Perdita HBsAg/ sieroconversione	n/a 0/0	n/a 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

* Valore p versus adefovir dipivoxil < 0,05.

a Risposta completa definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/mL e miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell.

^b Miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell. ^c Il cambiamento medio dal valore basale di HBV DNA riflette meramente la differenza tra l’HBV DNA al basale e il limite d’identificazione (Limit of Detection, LOD) del test.

d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti che, al basale, avevano ALT superiori ai livelli normali (ULN).

n/a = non applicabile.

Tenofovir disoproxil è stato associato ad una percentuale significativamente più elevata di pazienti con HBV DNA non rilevabile (< 169 copie/mL [< 29 UI/mL], il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas Taqman), quando paragonato ad adefovir dipivoxil (nello studio GS-US-174-0102; 91%, 56% e nello studio GS-US-174-0103; 69%, 9%), rispettivamente.

Quando gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 sono stati combinati la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata comparabile nei pazienti esposti in precedenza ai nucleosidi

(n = 51), nei pazienti non esposti in precedenza ai nucleosidi (n = 375) e nei pazienti con ALT nella norma (n = 21) e non nella norma (n = 405) al basale. Quarantanove dei 51 pazienti esposti in precedenza ai nucleosidi erano stati precedentemente esposti in precedenza ai lamivudina. Il 73% dei pazienti pretrattati con nucleosidi e il 69% dei pazienti non esposti hanno raggiunto la risposta completa al trattamento; il 90% dei pazienti esposti ai nucleosidi e l’88% dei pazienti non esposti ha raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/mL. Tutti i pazienti con livelli di ALT normali,

al basale, e l’88% dei pazienti con ALT non nella norma, al basale, hanno raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/mL.

Esperienza negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, oltre le 48 settimane

Negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, i pazienti, dopo aver ricevuto il trattamento in doppio cieco per 48 settimane (sia tenofovir disoproxil 245 mg, sia adefovir dipivoxil 10 mg), sono passati, senza interruzione del trattamento, alla terapia, in aperto, con tenofovir disoproxil. Il 77% e il 61% dei pazienti partecipanti, rispettivamente, agli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, ha proseguito lo studio per 384 settimane. Alle settimane 96, 144, 192, 240, 288 e 384, la soppressione virologica, le risposte biochimiche e sierologiche sono state mantenute con il trattamento prolungato con tenofovir disoproxil (vedere le Tabelle 4 e 5 sottostanti).

Tabella 4: Parametri di efficacia a 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimane di trattamento, in aperto, in pazienti compensati HBeAg negativi

	Studio 174-0102 (HBeAg negativi)
Parametroa	Tenofovir disoproxil 245 mg n = 250						Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg n = 125
Settimana	96b	144e	192g	240i	288l	384o	96c	144f	192h	240j	288m	384p
HBV DNA (%) < 400 copie/mL (< 69 UI/mL)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%) ALT normalizzated	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Sierologia (%) Perdita HBeAg/ sieroconversione Perdita HBsAg/ sieroconversione	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 1/1n	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0k	n/a 1/1n	n/a 1/1n

^a Basato sull’algoritmo Long Term Evaluation (Analisi LTE) – Vengono inclusi nel denominatore i pazienti che hanno interrotto la terapia, in qualunque momento, prima della 384^a settimana, a causa di un definito obiettivo del protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla 384^a settimana.

b 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 48 settimane, in aperto.

c 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 48 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti che, al basale, avevano ALT superiori ai livelli normali (ULN).

e 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 96 settimane, in aperto.

f 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 96 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

g 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 144 settimane, in aperto.

h 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 144 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

i 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 192 settimane, in aperto.

j 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 192 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

^k Un paziente di questo gruppo è diventato HBsAg negativo per la prima volta alla visita eseguita alla 240^a settimana e stava ancora partecipando allo studio al momento del cut-off dei dati. La perdita di HBsAg del soggetto, tuttavia, è stata confermata in modo definitivo alla visita successiva.

l 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 240 settimane, in aperto.

m 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 240 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

n I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, escludendo i dati raccolti dopo l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil, in aperto, (KM-tenofovir disoproxil).

48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 336 settimane, in aperto.

p 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 336 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto. n/a = non applicabile.

Tabella 5: Parametri di efficacia a 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimane di trattamento, in aperto, in pazienti compensati HBeAg positivi

	Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
Parametroa	Tenofovir disoproxil 245 mg n = 176						Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg n = 90
Settimana	96b	144e	192h	240j	288m	384o	96c	144f	192i	240k	288n	384p
HBV DNA (%) < 400 copie/mL (< 69 UI/mL)	76	72	68	64	61	56	74	71	72	66	65	61
ALT (%) ALT normalizzated	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57	56
Sierologia (%) Perdita HBeAg/ sieroconversione	26/ 23	29/ 23	34/ 25	38/ 30	37/ 25	30/ 20	24/ 20	33/ 26	36/ 30	38/ 31	40/ 31	35/ 24
Perdita HBsAg/ sieroconversione	5/ 4	8/ 6g	11/ 8g	11/ 8l	12/ 8l	15/ 12l	6/ 5	8/ 7g	8/ 7g	10/ 10l	11/ 10l	13/ 11l

^a Basato sull’algoritmo Long Term Evaluation (Analisi LTE) – Vengono inclusi nel denominatore i pazienti che hanno interrotto la terapia, in qualunque momento, prima della 384^a settimana, a causa di un definito obiettivo del protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla 384^a settimana.

b 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 48 settimane, in aperto.

c 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 48 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti che, al basale, avevano ALT superiori ai livelli normali (ULN).

e 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 96 settimane, in aperto.

f 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 96 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

g I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, includendo i dati raccolti dopo l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil, in aperto (KM-ITT).

h 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 144 settimane, in aperto.

i 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 144 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

j 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 192 settimane, in aperto.

k 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 192 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

l I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, escludendo i dati raccolti dopo l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil, in aperto (KM-tenofovir disoproxil).

m 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 240 settimane, in aperto.

n 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 240 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da 336 settimane, in aperto.

p 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da 336 settimane di tenofovir disoproxil, in aperto.

Per 331/489 pazienti che avevano proseguito gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, a 240 settimane erano disponibili dati accoppiati relativi alla biopsia epatica, al basale e alla

240^a settimana (vedere Tabella 6 seguente). Il 95%(225/237) dei pazienti non affetti da cirrosi, al basale, e il 99% (93/94) dei pazienti affetti da cirrosi, al basale, non presentava alcuna variazione o presentava un miglioramento della fibrosi (punteggio di fibrosi secondo Ishak). Dei 94 pazienti affetti da cirrosi, al basale (punteggio di fibrosi secondo Ishak: 5-6), il 26% (24) non ha presentato alcuna variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak e il 72% (68) ha presentato una regressione della cirrosi entro la 240^a settimana, con una riduzione del punteggio di fibrosi secondo Ishak di almeno

2 punti.

Tabella 6: Risposta istologica (%) alla 240^a settimana, rispetto al basale, in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi

	Studio 174-0102 (HBeAg negativi)		Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
	Tenofovir disoproxil 245 mg n = 250c	Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg n = 125d	Tenofovir disoproxil 245 mg n = 176c	Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg n = 90d
Risposta istologicaa,b	88	85	90	92
(%)	[130/148]	[63/74]	[63/70]	[36/39]

^a La popolazione impiegata per l’analisi istologica includeva solo pazienti per cui erano disponibili dati della biopsia epatica (mancanti = esclusi) alla 240^a settimana. La risposta dopo l’aggiunta di emtricitabina è esclusa (totale di 17 soggetti in entrambi gli studi).

b Miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti, senza peggioramento dell’indice di Knodell della fibrosi.

c 48 settimane di tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguite da un massimo di 192 settimane, in aperto.

d 48 settimane di adefovir dipivoxil, in doppio cieco, seguite da un massimo di 192 settimane con tenofovir disoproxil, in aperto.

Esperienza nei pazienti con co-infezione da HIV e precedente trattamento con lamivudina

In uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, a 48 settimane, di tenofovir disoproxil 245 mg in pazienti adulti co-infetti con HIV-1 ed epatite B cronica, con precedente trattamento con lamivudina (studio ACTG 5127), i livelli medi plasmatici di HBV DNA, al basale, nei pazienti

randomizzati nel braccio tenofovir sono stati 9,45 log₁₀ copie/mL (n = 27). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stato associato ad un cambiamento medio di HBV DNA sierico, rispetto al basale, nei pazienti per i quali erano disponibili dati a 48 settimane, di -5,74 log₁₀ copie/mL (n = 18). Inoltre, a 48 settimane, il 61% dei pazienti risultava avere livelli di ALT normali.

Esperienza nei pazienti con replicazione virale persistente (studio GS-US-174-0106)

In uno studio randomizzato, in doppio cieco (studio GS-US-174-0106), su pazienti adulti

HBeAg positivi e HBeAg negativi, con viremia persistente (HBV DNA ≥ 1.000 copie/mL) durante il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per più di 24 settimane, è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg o tenofovir disoproxil 245 mg più 200 mg di emtricitabina. Al basale, il 57% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil rispetto al 60% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil, erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Complessivamente, a 24 settimane, il trattamento con tenofovir disoproxil ha determinato nel 66% (35/53) dei pazienti valori di HBV DNA

< 400 copie/mL (< 69 UI/mL), contro il 69% (36/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil (p = 0,672). Inoltre, il 55% (29/53) dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil avevano livelli di HBV DNA non rilevabile (< 169 copie/mL [< 29 UI/mL]; il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas TaqMan), contro il 60% (31/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil (p = 0,504). La comparazione tra i gruppi di trattamento oltre le 24 settimane è stata difficile da interpretare in quanto gli sperimentatori avevano l’opzione d’intensificare il trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil in aperto. Sono in corso studi a lungo termine, in pazienti HBV monoinfetti, per valutare il rapporto beneficio/rischio della bi-terapia con emtricitabina più tenofovir disoproxil.

Esperienza nei pazienti con malattia epatica scompensata a 48 settimane (studio GS-US-174-0108) Lo studio GS-US-174-0108 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato, condotto su pazienti con malattia epatica scompensata, al fine di valutare la sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil (n = 45), emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) ed entecavir (n = 22). Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, i pazienti avevano, al basale, un punteggio CPT medio di 7,2, livelli medi di HBV DNA di 5,8 log₁₀ copie/mL e livelli medi plasmatici di ALT di 61 U/L. Il quarantadue percento (19/45) dei pazienti aveva avuto un precedente trattamento di almeno sei mesi con lamivudina, il 20% (9/45) era stato precedentemente trattato con adefovir dipivoxil e 9 pazienti su 45 (20%) avevano, al basale, mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil. Gli obiettivi (endpoint) co-primari di sicurezza erano costituiti dall’interruzione dovuta ad un evento

avverso e l’incremento confermato di creatinina plasmatica ≥ 0,5 mg/dL o dalla conferma del valore di fosfato sierico < 2 mg/dL.

Nei pazienti con punteggio CPT ≤ 9, il 74% (29/39) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e il 94% (33/35) di quello trattato con emtricitabina più tenofovir disoproxil hanno raggiunto livelli di HBV DNA < 400 copie/mL dopo 48 settimane di trattamento.

Nel complesso, i dati derivati da questo studio sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive relative alla comparazione tra emtricitabina + tenofovir disoproxil versus tenofovir disoproxil (vedere la Tabella 7 sotto riportata).

Tabella 7: Parametri di sicurezza ed efficacia nei pazienti scompensati a 48 settimane

	Studio 174-0108
Parametro	Tenofovir disoproxil 245 mg (n = 45)	Emtricitabina 200 mg/ tenofovir disoproxil 245 mg (n = 45)	Entecavir (0,5 mg o 1 mg) n = 22
Fallimento della tollerabilità (interruzione permanente del medicinale sperimentale dovuta ad un evento avverso emergente durante il trattamento) n (%)a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Aumento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dL, rispetto al basale, o valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dL n (%)b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNA n (%) < 400 copie/mL n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (%) ALT normali	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
Diminuzione ≥ 2 punti in CPT rispetto al basale n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Cambiamento medio del punteggio CPT, rispetto al basale	-0,8	-0,9	-1,3
Cambiamento medio del punteggio MELD, rispetto al basale	-1,8	-2,3	-2,6

^a valore p di confronto dei bracci contenenti tenofovir in associazione versus il braccio entecavir = 0,622.

^b valore p di confronto dei bracci contenenti tenofovir in associazione versus il braccio entecavir = 1,000.

Esperienza nello studio GS-US-174-0108, oltre le 48 settimane

All’analisi basata sull’equazione “soggetti che non hanno completato il trattamento/che hanno cambiato trattamento = fallimento”, alla 168^a settimana, il 50% (21/42) dei soggetti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil, il 76% (28/37) dei soggetti che hanno ricevuto emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 52% (11/21) dei soggetti che hanno ricevuto entecavir ha raggiunto valori di HBV DNA

< 400 copie/mL.

Esperienza in pazienti con HBV resistente alla lamivudina (studio GS-US-174-0121), dopo 240 settimane

L’efficacia e la sicurezza di 245 mg di tenofovir disoproxil sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), condotto su pazienti HBeAg positivi e

HBeAg negativi (n = 280) con malattia epatica compensata, viremia (HBV DNA ≥ 1.000 UI/mL) ed

evidenza genotipica di resistenza alla lamivudina (rtM204I/V +/- rtL180M). Solamente cinque presentavano, al basale, mutazioni associate a resistenza verso adefovir. Centoquarantuno e

139 soggetti adulti sono stati randomizzati, rispettivamente, ai bracci di trattamento con tenofovir disoproxil e con emtricitabina più tenofovir disoproxil. Le caratteristiche demografiche, al basale, erano simili tra i due bracci di trattamento: al basale, il 52,5% dei soggetti era HBeAg negativo, il 47,5% era HBeAg positivo, il livello medio di HBV DNA era, rispettivamente,, di 6,5 log₁₀ copie/mL e le ALT medie erano 79 U/L.

Dopo 240 settimane di trattamento, 117 soggetti su 141 (83%) randomizzati a tenofovir disoproxil avevano HBV DNA < 400 copie/mL e 51 pazienti su 79 (65%) presentavano normalizzazione delle ALT. Dopo 240 settimane di trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil, 115 soggetti su 139 (83%) avevano HBV DNA < 400 copie/mL e 59 soggetti su 83 (71%) presentavano normalizzazione delle ALT. Alla 240^a settimana,tra i soggetti HBeAg positivi randomizzati a tenofovir disoproxil, 16 su 65 (25%) hanno presentato perdita di HBeAg e 8 su 65 (12%) hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe. Alla 240^a settimana, nei soggetti HBeAg positivi, randomizzati a emtricitabina più tenofovir disoproxil, 13 su 68 (19%) hanno presentato perdita di HBeAg e 7 su 68 (10%) hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe. Entro la 240^a settimana, due soggetti randomizzati a tenofovir disoproxil hanno presentato perdita di HBsAg, ma non sieroconversione ad anti-HBs. Cinque soggetti randomizzati a emtricitabina più tenofovir disoproxil hanno presentato perdita di HBsAg e 2 di questi 5 soggetti hanno presentato sieroconversione ad anti-HBs.

Resistenza clinica

Quattrocentoventisei pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 250) e HBeAg positivi

(GS-US-174-0103, n = 176), inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con tenofovir disoproxil e successivamente trasferiti al trattamento, in aperto, con tenofovir disoproxil, sono stati valutati per modifiche genotipiche dell’HBV polimerasi, rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/mL dopo 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) e 384 (n = 2) settimane di monoterapia con tenofovir disoproxil, hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil.

Duecentoquindici pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 125) e HBeAg positivi

(GS-US-174-0103, n = 90), inizialmente randomizzati al trattamento, in doppio cieco, con adefovir dipivoxil e successivamente trasferiti al trattamento, in aperto, con tenofovir disoproxil, sono stati valutati per modifiche genotipiche dell’HBV polimerasi rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/mLdopo 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1),

192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) e 384 (n = 2) settimane di monoterapia con tenofovir disoproxil, hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil.

Nello studio GS-US-174-0108, 45 pazienti (inclusi i 9 pazienti che, al basale, presentavano mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil) hanno assunto tenofovir disoproxil per un massimo di 168 settimane. Alla 48^a settimana, i dati genotipici da coppie d’isolati HBV, al basale e in trattamento, erano disponibili per 6/8 pazienti con HBV DNA > 400 copie/mL. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil.

Un’analisi genotipica è stata condotta dopo la 48^a settimana per 5 soggetti del braccio tenofovir disoproxil. In nessun soggetto sono state riscontrate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil.

Nello studio GS-US-174-0121, 141 pazienti che avevano, al basale, sostituzioni associate a resistenza a lamivudina, hanno assunto tenofovir disoproxil per un massimo di 240 settimane.

Complessivamente, 4 pazienti hanno presentato un episodio viremico (HBV DNA > 400 copie/mL) nel loro ultimo periodo di trattamento con tenofovir disoproxil. Tra questi, i dati di sequenza da coppie di isolati HBV, al basale e in trattamento, erano disponibili per 2 pazienti su 4. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil.

In uno studio pediatrico (GS-US-174-0115), 52 pazienti (inclusi 6 pazienti che presentavano, al basale, mutazioni associate a resistenza a lamivudina), hanno inizialmente assunto tenofovir disoproxil, in cieco, per un massimo di 72 settimane e poi 51/52 pazienti sono passati a tenofovir disoproxil, in

aperto (gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil). Sono state eseguite valutazioni genotipiche in tutti i pazienti all’interno di questo gruppo con HBV DNA > 400 copie/mL dopo 48 (n = 6), 72

(n = 5), 96 (n = 4), 144 (n = 2) e 192 settimane (n = 3). Cinquantaquattro pazienti (inclusi 2 pazienti che presentavano, al basale, mutazioni di resistenza a lamivudina) avevano inizialmente ricevuto, in cieco, un trattamento placebo per 72 settimane e 52/54 pazienti avevano proseguito con tenofovir disoproxil (gruppo PLB-tenofovir disoproxil). Sono state eseguite valutazioni genotipiche in tutti i pazienti all’interno di questo gruppo con HBV DNA > 400 copie/mL dopo 96 (n = 17), 144 (n = 7) e 192 settimane (n = 8). In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil.

In uno studio pediatrico (GS-US-174-0144), i dati genotipici ottenuti da coppie di isolati HBV, al basale e in trattamento, di pazienti che avevano ricevuto tenofovir disoproxil erano disponibili per 9/10 pazienti con HBV DNA plasmatico > 400 copie/mL. Alla 48^a settimana, in questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil.

Popolazione pediatrica

HIV-1: Nello studio GS-US-104-0321, 87 pazienti infetti da HIV-1 con precedente esperienza di trattamenti, di età compresa tra 12 e < 18 anni, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 45) o placebo (n = 42) in associazione con un regime di base ottimizzato (optimised background regimen, OBR) per 48 settimane. A causa delle limitazioni dello studio, non è stato dimostrato un beneficio di tenofovir disoproxil rispetto al placebo sulla base dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA alla

settimana 24. Tuttavia, è atteso un beneficio per la popolazione di pazienti adolescenti sulla base dell’estrapolazione dei dati relativi agli adulti e sui dati farmacocinetici comparativi (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil o placebo, lo Z-score medio della BMD della colonna lombare è stato, rispettivamente, -1,004 e -0,809 e lo Z-score medio della BMD totale è stato -0,866 e -0,584, rispettivamente, al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase in doppio cieco) sono state -0,215 e -0,165 per lo Z-score della BMD della colonna lombare e -0,254

e -0,179 per lo Z-score della BMD totale nei gruppi del tenofovir disoproxil e del placebo, rispettivamente. Il tasso medio di aumento della BMD è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil in confronto al gruppo placebo. Alla settimana 48, sei adolescenti del gruppo tenofovir disoproxil e un adolescente del gruppo placebo hanno manifestato una riduzione significativa della BMD della colonna lombare (definita come riduzione > 4%). In 28 pazienti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,341 per la colonna lombare e di -0,458 per tutto il corpo.

Nello studio GS-US-104-0352, 97 pazienti pretrattati di età compresa tra 2 e < 12 anni, con soppressione virologica stabile sotto regimi terapeutici contenenti stavudina o zidovudina, sono stati randomizzati alla sostituzione di stavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil (n = 48) o alla prosecuzione del regime originale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, nell’83% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil e nel 92% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/mL. La differenza nella percentuale di pazienti che hanno mantenuto < 400 copie/mL alla settimana 48 è stata principalmente influenzata dal maggior numero d’interruzioni del trattamento nel gruppo tenofovir disoproxil. Escludendo i dati mancanti, nel 91% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil e nel 94% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/mL alla settimana 48.

Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil oppure con stavudina o zidovudina, lo Z-score medio della BMD della colonna lombare è stato, rispettivamente, -1,034 e -0,498 e lo Z-score medio della BMD totale è stato,

rispettivamente, -0,471 e -0,386 al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase randomizzata) sono state 0,032 e 0,087 per lo Z-score della BMD della colonna lombare e -0,184

e -0,027 per lo Z-score della BMD totale rispettivamente, nei gruppi tenofovir disoproxil e stavudina o zidovudina. Il tasso medio di aumento del tessuto osseo nella colonna lombare alla settimana 48 è stato simile nel gruppo tenofovir disoproxil e nel gruppo stavudina o zidovudina. L’aumento del

tessuto osseo totale è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil in confronto al gruppo stavudina o zidovudina. Un soggetto trattato con tenofovir disoproxil e nessun soggetto trattato con stavudina o zidovudina ha presentato una riduzione significativa (> 4%) della BMD della colonna lombare alla settimana 48. Nei 64 soggetti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,012 per la colonna lombare e di -0,338 per tutto il corpo. Gli Z-score della BMD non sono stati aggiustati in base al peso e all’altezza.

Nello studio GS-US-104-0352, 8 pazienti pediatrici su 89 (9,0%) esposti a tenofovir disoproxil hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil: 331 settimane).

Epatite B cronica: Nello studio GS-US-174-0115, 106 pazienti HBeAg negativi e HBeAg positivi di età compresa tra 12 e < 18 anni, con infezione cronica da HBV [HBV DNA ≥ 10⁵ copie/mL, livelli sierici elevati di ALT (≥ 2 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN) o pregressi livelli sierici elevati di ALT nei 24 mesi precedenti], sono stati trattati con 245 mg di tenofovir disoproxil

(n = 52) o placebo (n = 54) per 72 settimane. I pazienti non dovevano essere stati esposti in precedenza (naive) a tenofovir disoproxil, ma potevano avere ricevuto regimi a base d’interferone (> 6 mesi prima dello screening) o qualsiasi altra terapia nucleosidica/nucleotidica orale anti-HBV non contenente tenofovir disoproxil (> 16 settimane prima dello screening). In totale, alla 72^a settimana, nell’88% (46/52) dei pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e nello 0% (0/54) dei pazienti del gruppo placebo, sono stati riscontrati valori di HBV DNA < 400 copie/mL. Nel 74% (26/35) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil, i livelli di ALT erano normalizzati alla 72^a settimana, in confronto al 31% (13/42) del gruppo placebo. La risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è stata comparabile nei pazienti non esposti in precedenza (naive) ai nucleosidi/nucleotidi (n = 20) e nei pazienti esposti in precedenza ai nucleosidi/nucleotidi (n = 32), compresi i pazienti resistenti alla lamivudina (n = 6). Nel 95% dei pazienti non esposti in precedenza (naive) ai nucleosidi/nucleotidi, nell’84% dei pazienti pretrattati con nucleosidi/nucleotidi e nell’83% dei pazienti resistenti alla lamivudina, sono stati raggiunti valori di HBV DNA < 400 copie/mL alla settimana 72. Trentuno pazienti su 32 pretrattati con nucleosidi/nucleotidi avevano avuto un precedente trattamento con lamivudina. Alla 72^a settimana, nel 96% (27/28) dei pazienti con attività immunologica (HBV DNA

≥ 10⁵ copie/mL, livelli sierici di ALT > 1,5 volte l’ULN) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e nello 0% (0/32) dei pazienti del gruppo placebo sono stati riscontrati valori di HBV DNA

< 400 copie/mL. Nel 75% (21/28) dei pazienti con attività immunologica del gruppo tenofovir disoproxil i livelli ALT sono risultati nella norma alla 72^a settimana, in confronto al 34% (11/32) del gruppo placebo.

Dopo 72 settimane di trattamento randomizzato, in cieco, ogni soggetto poteva passare al trattamento con tenofovir disoproxil, in aperto, fino alla settimana 192. Dopo 72 settimane, la soppressione virologica è stata mantenuta per coloro che ricevevano tenofovir disoproxil, in doppio cieco, seguito da tenofovir disoproxil, in aperto (gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil): alla

192^a settimana, l’86,5% (45/52) dei soggetti del gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil aveva valori di HBV DNA < 400 copie/mL92. Tra i soggetti che hanno ricevuto il placebo durante il periodo in doppio cieco, la percentuale di soggetti con valori di HBV DNA < 400 copie/mL è salita bruscamente dopo aver iniziato il trattamento in aperto con tenofovir disoproxil (gruppo

PLB-tenofovir disoproxil): alla 192^a settimana, il 74,1% (40/54) dei soggetti del gruppo PLB-tenofovir disoproxil aveva valori di HBV DNA < 400 copie/mL. Alla 192^a settimana, nel gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil, la percentuale di soggetti con valori delle ALT normalizzati era del 75,8% (25/33) tra coloro che erano HBeAg positivi al basale e del 100,0% (2 su 2 soggetti) tra coloro che erano HBeAg negativi al basale. Alla 192^a settimana, si sono registrate percentuali simili di soggetti che hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe nei gruppi tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil e PLB-tenofovir disoproxil (rispettivamente, 37,5% e 41,7%).

I dati della densità minerale ossea (BMD) dello studio GS-US-174-0115 sono riassunti nella Tabella 8:

Tabella 8: Valutazione della densità minerale ossea, al basale, dopo 72 e 192 settimane

	Basale		72a settimana		192a settimana
	Tenofovir disoproxil- tenofovir disoproxil	PLB- tenofovir disoproxil	Tenofovir disoproxil- tenofovir disoproxil	PLB- tenofovir disoproxil	Tenofovir disoproxil- tenofovir disoproxil	PLB- tenofovir disoproxil
Z-score medio della BMD (SD) spina lombarea	-0,42 (0,762)	-0,26 (0,806)	-0,49 (0,852)	-0,23 (0,893)	-0,37 (0,946)	-0,44 (0,920)
Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) spina lombarea	NA	NA	-0,06 (0,320)	0,10 (0,378)	0,02 (0,548)	-0,10 (0,543)
Z-score della BMD (SD) corpo interoa	-0,19 (1,110)	-0,23 (0,859)	-0,36 (1,077)	-0,12 (0,916)	-0,38 (0,934)	-0,42 (0,942)
Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) corpo interoa	NA	NA	-0,16 (0,355)	0,09 (0,349)	-0,16 (0,521)	-0,19 (0,504)
BMD spina lombare minimo decremento 6%b	NA	NA	1,9% (1 soggetto)	0%	3,8% (2 soggetti)	3,7% (2 soggetti)
BMD corpo completo minimo decremento 6%b	NA	NA	0%	0%	0%	1,9% (1 soggetto)
Aumento % medio BMD spina lombare	NA	NA	5,14%	8,08%	10,05%	11,21%
Aumento % medio BMD corpo intero	NA	NA	3,07%	5,39%	6,09%	7,22%

NA = Non applicabile

a Z-score della BMD non aggiustati per altezza e peso

^b

Endpoint primario di sicurezza fino alla 72^a settimana

Nello studio GS-US-174-0144, 89 pazienti HBeAg negativi e HBeAg positivi, di età compresa

tra 2 e < 12 anni, con epatite B cronica, hanno ricevuto tenofovir disoproxil in dose da 6,5 mg/kg, fino a una dose massima di 245 mg, (n = 60) o placebo (n = 29) una volta al giorno per 48 settimane. Al momento dello screening, i soggetti non dovevano essere stati esposti in precedenza (naive) a tenofovir disoproxil e dovevano avere HBV DNA > 10⁵ copie/mL (~ 4,2 log₁₀ UI/mL) e ALT > 1,5 × il limite superiore della norma (ULN). Alla 48^a settimana, nel 77% (46/60) dei pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e nel 7% (2/29) dei pazienti del gruppo placebo, sono stati riscontrati valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL). Alla 48^a settimana, i livelli di ALT sono risultati normalizzati nel 66% (38/58) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil e nel 15% (4/27) del gruppo placebo. Alla 48^a settimana, il 25% (14/56) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil e il 24% (7/29) dei pazienti del gruppo placebo ha raggiunto la sieroconversione HBeAg.

Alla 48^a settimana, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è stata comparabile nei pazienti non esposti in precedenza (naive)e nei pazienti esposti, con il 76% (38/50) dei soggetti non esposti e l’80% (8/10) dei pazienti esposti che ha raggiunto valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL). Alla 48^a settimana, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è stata simile anche nei soggetti HBeAg negativi e i soggetti HBeAg positivi, al basale, con il 77% (43/56) dei soggetti HBeAg positivi e il 75,0% (3/4) dei soggetti HBeAg negativi che ha raggiunto valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL). Al basale, la distribuzione dei genotipi di HBV era simile tra il gruppo tenofovir disoproxil e il gruppo placebo. La maggior parte dei soggetti apparteneva al genotipo C (43,8%) o D (41,6%), mentre i genotipi A e B avevano una frequenza inferiore e paragonabile (6,7% ciascuno).

Solo un soggetto randomizzato nel gruppo tenofovir disoproxil, al basale, presentava il genotipo E. In generale, le risposte al trattamento con tenofovir disoproxil sono state simili per i genotipi A, B, C ed

E [alla 48^a settimana, il 75-100% dei soggetti ha raggiunto valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL)], con un tasso di risposta più basso nei soggetti con infezione da genotipo D (55%).

I dati della densità minerale ossea (BMD) dello studio GS-US-174-0144 sono riassunti nella Tabella 9:

Tabella 9: Valutazione della densità minerale ossea al basale e alla 48^a settimana

	Basale		48a settimana
	Tenofovir disoproxil	PLB	Tenofovir disoproxil	PLB
Z-score medio della BMD (SD) spina lombarea	0,02 (0,977)	-0,29 (1,229)	-0,11 (0,983)	-0,11 (1,234)
Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) spina lombarea	NA	NA	-0,12 (0,411)	-0,14 (0,330)
Z-score medio della BMD (SD) corpo intero	0,11 (0,743)	-0,05 (1,497)	-0,34 (0,939)	0,20 (1,299)
Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) corpo intero	NA	NA	-0,18 (0,334)	0,22 (0,446)
BMD spina lombare minimo decremento 4%b	NA	NA	18,3% (11 soggetti)	6,9% (2 soggetti)
BMD corpo completo minimo decremento 4%	NA	NA	6,7% (4 soggetti)	0%
Aumento % medio BMD spina lombareb	NA	NA	3,8%	7,6%
Aumento % medio BMD corpo completo	NA	NA	4,5%	8,9%

NA = Non applicabile

a Z-score della BMD disponibili solo per un gruppo limitato di soggetti con dati di riferimento corrispondenti.

^b

Endpoint secondario fino alla 48^a settimana

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Viread in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per HIV ed epatite B cronica (vedere

paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Tenofovir disoproxil è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente convertito

in vivo in tenofovir e formaldeide.

Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir difosfato.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil a pazienti infetti da HIV, questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La somministrazione di dosi multiple di tenofovir disoproxil con un pasto a pazienti con infezione da HIV ha indotto in media (%CV) valori di tenofovir C_max, AUC e C_min rispettivamente di 326 (36,6%) ng/mL, 3.324 (41,2%) ng∙h/mL e

64,4 (39,4%) ng/mL. Le concentrazioni massime di tenofovir sono state osservate nel siero entro 1 ora dall’assunzione a digiuno ed entro 2 ore quando assunto con il cibo. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%. La somministrazione di tenofovir disoproxil con un pasto ricco di grassi ha aumentato la biodisponibilità orale, con un incremento dell’AUC di tenofovir di circa il 40% e una C_max approssimativamente del

14%. A seguito della prima somministrazione di tenofovir disoproxil in pazienti dopo l’assunzione del pasto, la C_max mediana nel siero è risultata essere compresa in un range tra 213 e 375 ng/mL. Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil con un pasto leggero non ha indotto effetti significativi sulla farmacocinetica di tenofovir.

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume allo stato stazionario di tenofovir è stato stimato in circa 800 mL/kg. In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil, il tenofovir viene distribuito alla maggioranza dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/mL, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A concentrazioni di 100 µmol/L, tenofovir disoproxil non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/2, in cui è stata notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil e medicinali metabolizzati tramite CYP450.

Eliminazione

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance totale è stata valutata attorno a 230 mL/ora/kg (circa 300 mL/min). La clearance renale è stata valutata attorno a 160 mL/ora/kg (circa 210 mL/min), valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. L’indicazione che se ne ricava è che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione del tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita terminale del tenofovir è di circa 12-18 ore.

Gli studi hanno individuato la via della secrezione tubulare attiva di tenofovir che afferisce nelle cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori (hOAT) anionici organici umani 1 e 3 ed affluisce nelle urine tramite le proteine 4 (MRP 4) resistenti a più farmaci.

Linearità/Non linearità

Nel range delle dosi tra 75 e 600 mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla dose di tenofovir disoproxil e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse.

Sesso

I limitati dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne, non indicano nessun effetto importante relativamente al sesso.

Etnia

Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici.

Popolazione pediatrica

HIV-1: La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata analizzata in 8 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) infetti da HIV-1, con peso corporeo ≥ 35 kg e in 23 bambini infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e < 12 anni (vedere Tabella 10 in basso). L’esposizione a tenofovir ottenuta in questi pazienti pediatrici trattati con dosi orali giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg o 6,5 mg/kg di peso corporeo di tenofovir disoproxil fino a una dose massima di 245 mg è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg.

Tabella 10: Parametri farmacocinetici medi (± DS) di tenofovir in rapporto alla fascia d’età nei pazienti pediatrici

Dose e forma farmaceutica	245 mg compresse rivestite con film da 12 a < 18 anni (n = 8)	6,5 mg/kg granulato da 2 a < 12 anni (n = 23)
Cmax (μg/mL)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (μg·h/mL)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Epatite B cronica: allo stato stazionario, l’esposizione a tenofovir ottenuta in pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni), infetti da HBV e trattati con una dose orale giornaliera di 245 mg di tenofovir disoproxil, è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con dosi giornaliere di 245 mg di tenofovir disoproxil.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni, con infezione da HBV e trattati con una dose orale giornaliera pari a 6,5 mg/kg di peso corporeo di tenofovir disoproxil (compressa o granulato), fino a una dose massima di 245 mg, l’esposizione a tenofovir è stata simile all’esposizione ottenuta nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con infezione da HIV-1 trattati con una dose orale giornaliera di tenofovir disoproxil pari a 6,5 mg/kg di peso corporeo, fino a una dose massima di

245 mg.

Non sono stati ancora condotti studi farmacocinetici in bambini di età inferiore a 2 anni. Compromissione renale

I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg a 40 pazienti adulti non infetti da HIV, né da HBV, con vari gradi di deterioramento renale definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 mL/min; media con CrCl = 50-79 mL/min; moderata con

CrCl = 30-49 mL/min e severa con CrCl = 10-29 mL/min). In confronto a pazienti con funzione renale normale, la concentrazione media (%CV) è aumentata da 2.185 (12%) ng∙h/mL nei soggetti con

CrCl > 80 mL/min a 3.064 (30%) ng∙h/mL, 6.009 (42%) ng∙h/mL e 15.985 (45%) ng∙h/mL rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e severa compromissione renale.

Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in pazienti adulti non emodializzati con clearance della creatinina < 10 mL/min e in pazienti con ESRD controllata tramite dialisi peritoneale o altre forme di dialisi.

La farmacocinetica di tenofovir nei pazienti pediatrici con compromissione renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni riguardanti la posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti adulti non infetti da HIV, né da HBV, con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è stata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica suggerendo che non è necessaria nessun aggiustamento di dosaggio in questi soggetti. La media (%CV) dei valori di C_max e AUC_0-∞ di tenofovir è stata rispettivamente di 223 (34,8%) ng/mL e 2.050 (50,8%) ng∙h/mL nei soggetti normali a confronto, di 289 (46,0%) ng/mL e 2.310 (43,5%) ng∙h/mL nei soggetti con moderata compromissione epatica e di 305 (24,8%) ng/mL e 2.740 (44,0%) ng∙h/mL nei soggetti con compromissione epatica severa.

Farmacocinetica intracellulare

Nell’uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l’emivita del tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l’emivita delle PBMC stimolate da fitoemagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi preclinici di sicurezza farmacologica non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale ed ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.

Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.

Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l’uomo.

Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental risk assessment, ERA)

Il principio attivo tenofovir disoproxil e i suoi principali prodotti di trasformazione persistono nell’ambiente.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E572)

Cellulosa microcristallina (E460) Amido pregelatinizzato

Film di rivestimento Glicerolo triacetato (E1518) Ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura in polipropilene a prova di bambino, contenente 30 compresse rivestite con film e gel di silice come essiccante.

Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da

30 compresse rivestite con film e confezionamento esterno contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill

County Cork, T45 DP77 Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/01/200/008 EU/1/01/200/009

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 5 febbraio 2002 Data del rinnovo più recente: 14 dicembre 2011

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/04/2021

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