Voriconazolo Aurobindo 50 mg cp riv film 28 cp in blister

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Voriconazolo?

Voriconazolo Aurobindo 50 mg compresse rivestite con film Voriconazolo Aurobindo 200 mg compresse rivestite con film


Voriconazolo Aurobindo 50 mg cp riv film 28 cp in blister: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Voriconazolo?

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 65,35 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 261,40 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Voriconazolo?

Compresse rivestite con film.

Voriconazolo Aurobindo 50 mg compresse rivestite con film

Compressa bianca, rotonda (diametro 7,1 mm), biconvessa, rivestita con film, marcata con “CC” su un lato e “52” sull’altro lato.

Voriconazolo Aurobinbdo 200 mg compresse rivestite con film

Compressa bianca, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film, marcata con “CC” e “56” separati da una linea di rottura su un lato e liscia sull’altro lato. Le dimensioni sono 15,9 mm x 8,0 mm.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Voriconazolo? Per quali malattie si prende Voriconazolo?

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e

Fusarium spp.

Voriconazolo Aurobindo deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo potenzialmente pericolose per la vita.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).


04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Voriconazolo? qual è il dosaggio raccomandato di Voriconazolo? Quando va preso nella giornata Voriconazolo

Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).

Trattamento Adulti

La terapia deve essere iniziata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell'elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Endovena Orale
Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre* Pazienti di peso inferiore ai 40 kg*
Dose da carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore 200 mg ogni 12 ore
Dose dimantenimento (dopo le prime 24ore) 4 mg/kg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno

* Si applica anche ai pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Aggiustamento della dose (adulti)

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata si dovrà ridurre la dose orale di 50 mg per volta fino a raggiungere la dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e <12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo <50 kg)

Voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

Endovena Orale
Dose da carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata
Dose dimantenimento (dopo le prime 24ore) 8 mg/kg due volte al giorno 9 mg/kg due volte al giorno (la dose massima è di 350 mg due volte al giorno)

Nota: Basata su un'analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un'esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l'assorbimento delle compresse può essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Si raccomanda pertanto l'impiego della formulazione in sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi previste per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg])

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata usata la dose massima orale di 350 mg). Se un paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata usata la dose massima orale di 350 mg).

L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) (vedere paragrafo 5.1).

Dose

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.

Aggiustamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Aggiustamenti della dose in caso di somministrazione concomitante

La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere i paragrafi 4.4 e 4.5.

La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve essere evitata, se possibile. Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di danno renale. Pertanto, nei pazienti con danno renale da moderato a grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) che assumono voriconazolo si raccomanda l'impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L'impiego di voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [ALP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L'impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero, pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Voriconazolo devono essere assunte almeno un'ora prima o un'ora dopo i pasti.


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04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Voriconazolo?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina in quanto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital in quanto è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Voriconazolo? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Voriconazolo?

Ipersensibilità

Si raccomanda cautela quando voriconazolo viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di medicinali concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.

Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.

Bradicardia sinusale.

Aritmie sintomatiche pre-esistenti.

Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole di voriconazolo fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale.

Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi non comuni di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e

insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nei pazienti in trattamento con occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, voriconazolodeve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali

Insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni avverse dermatologiche

Durante il trattamento con voriconazolo i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se il paziente sviluppa un rash dovrà essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di voriconazolo dovrà essere interrotta.

Inoltre, l’impiego di voriconazolo è stato associato a fototossicità e pseudoporfiria. Si raccomanda a tutti i pazienti, inclusi i bambini, di evitare esposizioni alla luce del sole diretta durante il trattamento con voriconazolo e di utilizzare misure di protezione come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF).

Terapia a lungo termine

Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere

paragrafi 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con Voriconazolo:

Il Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere inviato dal dermatologo. Si deve considerare la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Se si prosegue il trattamento con voriconazolo nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose.

La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve considerare la sospensione di voriconazolo dopo consulto multidisciplinare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore dell’aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.

Profilassi

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando la fenitoina viene somministrata in associazione al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato in associazione ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata in associazione al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio del paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di 4 volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanil è risultato in un aumento dell’AUC0-∞ media del fentanil, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati in associazione a voriconazolo. Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di Voriconazolo Aurobindo contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, un deficit di Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Voriconazolo? Quali alimenti possono interferire con Voriconazolo?

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l'impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l'intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (una volta al giorno e indicato come "QD", due volte al giorno come "BID", tre volte al giorno come "TID" e non determinato come "ND"). La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull'intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all'intervallo 80-125%. L'asterisco (*) indica un'interazione reciproca. AUCτ, AUCt e AUC 0-∞ rappresentano l'area sotto la curva rispettivamente in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell'ordine seguente: controindicazioni, quelle che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale [Meccanismo di interazione] InterazioneVariazione della media geometrica (%) Raccomandazioni sullasomministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione (per es. fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d'azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore nonnuclesidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato delCYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% L'uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz da 400 mg QD o superiori è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Efavirenz AUCt ↑ 44%
Voriconazolo Cmax ↓ 61%
Voriconazolo AUCt ↓ 77%
Rispetto a efavirenz 600 mg QD,
Efavirenz Cmax
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* Efavirenz AUCt ↑ 17% Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 23%
Voriconazolo AUCt ↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (per es. ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo incrementi le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e causi ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [induttore potente del CYP450] 300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 69% L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 4 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento τmonitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite).
Voriconazolo AUC τ↓ 78%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↓4 %
Voriconazolo AUC τ ↓ 32%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Rifabutina Cmax ↑195%
Rifabutina AUC τ↑ 331%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 104%
Voriconazolo AUC τ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450] Voriconazolo Cmax ↓ 93% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Voriconazolo AUCτ ↓ 96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato delCYP3A4] Dose alta (400 mg BID) Ritonavir Cmax e AUC τ La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). %La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l'uso di voriconazolo.
Voriconazolo Cmax τ↓66%
Voriconazolo AUC τ↑ 82%
Dose bassa (100 mg BID)* Ritonavir Cmax τ ↓25%
Ritonavir AUC τ↑ 13%
Voriconazolo Cmax ↓ 24%
Voriconazolo AUC τ↓ 39%
Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo da 400 mg) In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-∞ ↓ 59% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Everolimus [substrato del CYP3A4substrato della P-gp] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo determini un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9CYP2C19 e CYP3A4] Voriconazolo Cmax ↑ 57% Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo.
Voriconazolo AUC τ↑ 79%
Fluconazolo Cmax ND
Fluconazolo AUC τ ND
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450] 300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 49% L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.
Voriconazolo AUCτ↓69%
Fenitoina Cmax ↑ 67%
300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Fenitoina AUC τ↑ 81% %La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑34%
Voriconazolo AUC τ↑ 39%
Anticoagulanti
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] L'incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Altri cumarinici orali (per es. femprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo incrementi le concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
Benzodiazepine (per es. midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4] possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.
Sirolimus (2 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte La somministrazione concomitante di voriconazolo è sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 volte volte
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Ciclosporina Cmax ↑ 13% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L'aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata se necessario.
Ciclosporina AUC τ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Tacrolimus Cmax ↑ 177% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in 2pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L'aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata se necessario.
Tacrolimus AUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga durata d'azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei può essere necessario.
Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte
Ossicodone AUC0-∞ ↑ 3,6 volte
Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4] R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Puo essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
R-metadone (attivo)
AUC τ τ ↑ 47%
S-metadone Cmax ↑ 65&
S-metadone AUC τ↑ 103%
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] Ibuprofene (400 mg in dose singola) Diclofenac (50 mg in dose singola) S-Ibuprofene Cmax ↑ 20% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS.
S-Ibuprofene AUC 0-∞ 100%
Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac AUC0-∞ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19;substrato del CYP2C19 e delCYP3A4] Omeprazolo Cmax ↑ 116% Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Omeprazolo AUCt ↑ 280%
Voriconazolo Cmax ↑ 15%
Voriconazolo AUCt ↑ 41%
Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all'uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.
Etinilestradiolo AUC τ↑ 61%
Noretisterone Cmax τ↑15%
Noretisterone AUC τ↑53%
Voriconazolo Cmax τ↑14%
Voriconazolo AUC τ↑ 46%
Oppiacei a breve durata d'azione [substrati del CYP3A4] Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanil AUC0-∞↑ 6 volte La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d'azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 6(per es. sufentanil) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle 4altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Fentanil (5 τg/kg singola) In uno studio indipendente pubblicato, Fentanil AUC0-∞↑ 1,3 volte
Statine (per es. lovastatina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (per es. tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e causi ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (per es. vincristina e vimblastina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca e causi neurotossicità. Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell'HIV (per es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori delCYP3A4] Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell'HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito anche dagli inibitori delle proteasi dell'HIV. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es. delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] Voriconazolo Cmax ↑ 18% Nessun aggiustamento della dose.
Voriconazolo AUC τ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp] Digossina Cmax Nessun aggiustamento della dose.
Digossina AUC τ
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato delCYP3A4] Indinavir Cmax Nessun aggiustamento della dose.
Indinavir AUC τ
Voriconazolo Cmax
Voriconazolo AUC τ τ
Antibiotici macrolidi Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4] Azitromicina (500 mg QD) Voriconazolo Cmax e AUC τ Nessun aggiustamento della dose.
Voriconazolo Cmax e AUC τ
L'effetto di voriconazolo sia sull'azitromicina che sull'eritromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDPglucoronil transferasi] Acido micofenolico Cmax Nessun aggiustamento della dose.
Acido micofenolico AUCt
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] Prednisolone Cmax ↑ 11% Nessun aggiustamento della dose.
Prednisolone AUC 0-∞ ↑34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] Voriconazolo Cmax e AUC τ Nessun aggiustamento della dose.

04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Voriconazolo si può prendere in gravidanza? Voriconazolo si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Voriconazolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Voriconazolo Aurobindo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Voriconazolo Aurobindo.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Voriconazolo? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Voriconazolo?

Voriconazolo altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Voriconazolo? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Voriconazolo?

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti affetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza provenienti riscontrate in 1873 adulti e provenienti da studi con gruppi terapeutici (1603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione per sistemi e organi Molto comune(≥1/10) Comune(≥1/100, <1/10) Non comune(≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000<1/1.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni Sinusite Colite pseudomembranos a
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi comprese) Carcinoma a cellule squamose 2
Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia Coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione anafilattoide
Patologie endocrine Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Edema periferico Ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia
Disturbi psichiatrici Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso Cefalea Convulsione, sincope, tremore, ipertonia³, parestesia, sonnolenza, capogiri Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre, nistagmo
Patologie dell'occhio Compromis sione della vista6 Emorragia retinica disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite Atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell'orecchio e del labirinto ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, QT prolungato all'elettrocardiogra mma, tachicardia sopraventricolare Torsioni di punta, blocco totale atrioventricola re, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari Ipotensione, flebite Tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche mediastiniche Distress respiratorio 9 Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali Diarrea, vomito, dolore addominale , nausea Cheilite, dispepsia, stipsi, gengivite Peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite
Patologie epatobiliari Test di funzionalità epatica anormale Ittero, ittero colestatico, epatite10 Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema Sindrome di Stevens-Johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema Necrolisi epidermica tossica, ngioedema, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione fissa da farmaci Lupus eritematoso cutaneo *
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla schiena Artrite Periostite*
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta, ematuria Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia Dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi Reazione in sede di iniezione, malattia simil-influenzale
Esami diagnostici Creatinina ematica aumentata Urea ematica aumentata, ipercolesterolemia

* Eventi indesiderati identificati durante l'utilizzo post-marketing ¹Incluse neutropenia febbrile e neutropenia.

² Inclusa porpora trombocitopenica immune.

³ Incluse rigidità nucale e tetania.

4Incluse encefalopatia ipossica ischemica ed encefalopatia metabolica.

5Inclusi acatisia e parkinsonismo.

6Vedere la sezione "Disturbi della vista" al paragrafo 4.8.

7Nell'uso post-marketing è stata segnalata neurite ottica prolungata. Vedere paragrafo 4.4.

8Vedere paragrafo 4.4.

9Incluse dispnea e dispnea da sforzo.

10Incluse lesione epatica farmaco-indotta, epatite tossica, lesione epatocellulare e epatotossicità.

11Inclusi edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione della vista

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (inclusi visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologie dell'occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell'arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d'azione non è noto, sebbene il sito d'azione sia probabilmente localizzato all'interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l'impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG). L'ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all'ERG non sono peggiorate nell'arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con Voriconazolo Aurobindo.

Se un paziente sviluppa rash cutaneo dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con Voriconazolo Aurobindo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare.

Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con Voriconazolo Aurobindo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l'incidenza complessiva dell'aumento delle transaminasi >3 xULN (non necessariamente comprendendo un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici trattati con voriconazolo per l'uso in gruppi terapeutici e per la profilassi. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) trattati con voriconazolo in studi clinici per la profilassi (183) e uso terapeutico (105). La sicurezza di voriconazolo è stata inoltre studiata in 158 pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni in programmi di uso compassionevole. In generale, il profilo delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, nei pazienti pediatrici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza degli aumenti degli enzimi epatici, segnalati come eventi avversi negli studi clinici rispetto agli adulti (14,2% transaminasi aumentate in pazienti pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Voriconazolo? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Voriconazolo?

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla dose raccomandata. È stata riportata una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.

Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Voriconazolo? qual è il meccanismo di azione di Voriconazolo?

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC03.

Meccanismo d'azione

Voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d'azione principale è l'inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell'attività antifungina di voriconazolo. È risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (intervallo inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervallo inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima di voriconazolo ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacocinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia e sicurezza clinica

Il voriconazolo in vitro mostra un'attività antimicotica ad ampio spettro con un'elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrataC. albicans) e un'attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate.

Inoltre, voriconazolo mostra un'attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L'efficacia clinica, definita come risposta parziale o completa è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA nidulansCandida spp., incluse C. albicansC. glabrataC. kruseiC. parapsilosisC. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensisC. inconspicuaCguilliermondiiScedosporium spp., inclusi S. apiospermumS. prolificansFusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso o parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidisBlastoschizomyces capitatusCladosporium spp., Coccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcus neoformansExserohilum rostratumExophiala spiniferaFonsecaea pedrosoiMadurella mycetomatisPaecilomyces lilacinusPenicillium spp. incluso P. marneffeiPhialophora richardsiaeScopulariopsis brevicaulisTrichosporon spp. incluse le infezioni da T. beigelii.

L'attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 mcg/ml.

È stata dimostrata l'attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints

I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell'infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell'uomo comprendono C. albicansC. parapsilosisC. tropicalisC. glabrataC. krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme.

Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

Specie di Candida Breakpoint delle MIC (mg/L)
≤S (Sensibile) >R (Resistente)
Candida albicans¹ 0,125 0,125
Candida tropicalis¹ 0,125 0,125
Candida parapsilosis¹ 0,125 0,125
Candida glabrata ² Evidenza insufficiente
Candida krusei ³ Evidenza insufficiente
Altre Candida spp. 4 Evidenza insufficiente

1 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.

2 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da C glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C glabrata al voriconazolo.

3 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l'analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C. krusei.

4 EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati per il voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus - efficacia nei pazienti con aspergillosi con prognosi infausta

Voriconazolo possiede un'attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L'efficacia e l'aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell'aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi e segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l'intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l'ospite e, in particolare, le infezioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell'aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L'efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un'infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell'analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento (EOT). I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo EOT sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un'analisi secondaria, nella quale è stata adottata la valutazione del CRD all'ultimo time point valutabile (EOT, o 2, 6 o 12 settimane dopo EOT), voriconazolo e un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo hanno mostrato un successo clinico del 65% e 71% rispettivamente.

La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuno dei time point dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Timepoint Voriconazolo (N=248) Amfotericina B→ fluconazolo(N=122)
EOT 178 (72%) 88 (72%)
2 settimane dopo EOT 125 (50%) 62 (51%)
6 settimane dopo EOT 104 (42%) 55 (45%)
12 settimane dopo EOT 104 (42%) 51 (42%)

Infezioni gravi da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di infezioni da C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di infezioni da C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium

È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un'infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un'infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un'infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l'esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive - Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l'insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To-Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio Voriconazolo N=224 Itraconazolo N=241 Differenza tra leproporzioni eintervallo diconfidenza (IC) del 95% Valore- p
Successo al Giomo 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Successo al Giomo 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015
Sopravvivenza al Giomo 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
IFI certa o probabile sviluppata fino al Giomo 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390
IFI certa o probabile sviluppata fino al Giomo 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2.8%, 1,3%) 0,4589
IFI certa o probabile sviluppata durante la somministrazione del farmaco in studio 0 3 (1,2%) -1,2% (-2.6%, 0,2%) 0,0813

* Endpoint primario dello studio

** Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI fino al Giomo 180 e l'endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giomo 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio Voriconazolo (N=98) Itraconazolo (N=109) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI - Giomo 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%)**
Successo al Giomo180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio Voriconazolo (N=125) Itraconazolo (N=143) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI - Giomo 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%)**
Successo al Giomo 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI - Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile

Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L'endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell'80,0% (32/40) al Giomo 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Cinquantatré pazienti pediatrici tra 2 e <18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva (IA) possibile, certa o probabile, 14 dei quali avevano IA certa o probabile ed erano stati inclusi in analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, inclusa candidemia (ICC) e candidiasi esofagea (EC) che ha richiesto una terapia primaria o di mantenimento, 17 dei quali erano stati inclusi in analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con IA le percentuali totali di risposta globale a 6 settimane sono state 64,3% (9/14), la percentuale di risposta globale è stata del 40% (2/5) per i pazienti tra 2 e <12 anni e del 77,8% (7/9) per i pazienti tra 12 e <18 anni. Per i pazienti con ICC la percentuale di risposta globale all'EOT è stata dell'85,7% (6/7) e per i pazienti con EC la percentuale di risposta globale all'EOT è stata del 70% (7/10). La percentuale totale di risposta (ICC e EC combinate) è stata dell'88,9% (8/9) per i pazienti tra 2 e <12 anni e del 62,5% (5/8) per quelli tra 12 e <18 anni.

Studi clinici sull'intervallo QTc

È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l'effetto sull'intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell'intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell'intervallo QTc di ≥ 60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Voriconazolo? Per quanto tempo rimane nell'organismo Voriconazolo? In quanto tempo Voriconazolo viene eliminato dall'organismo?

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCt). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte a 1-2 ore dalla somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCt si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%.

I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15- 20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCt) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita del voriconazolo è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale e endovenosa.

L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso di appartenenza

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCt tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età ≥65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in soggetti maschi sani anziani (età ≥65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCt tra donne sane anziane (età ≥65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti

immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte al giorno al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte al giorno e per via orale di 300 mg in compresse due volte al giorno. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUCt) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con danno renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale. (Vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCt è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Voriconazolo è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Voriconazolo? Voriconazolo contiene lattosio o glutine?

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Amido pregelatinizzato (Amido di mais) Amido di mais

Croscarmellosa sodica Povidone (K-30)

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 2910 Lattosio monoidrato Titanio diossido (E171) Triacetina


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Voriconazolo può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Voriconazolo?

anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Voriconazolo va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Voriconazolo entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Voriconazolo?

Voriconazolo Aurobindo è disponibile in confezioni blister in PVC trasparente/fogli d’alluminio contenenti 28 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Voriconazolo? Dopo averlo aperto, come conservo Voriconazolo? Come va smaltito Voriconazolo correttamente?

lt;e la manipolazione>

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Voriconazolo?

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l. – Via San Giuseppe, 102 – 21047 Saronno (Varese)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Voriconazolo?

043930015 - "50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC-AL

043930027 - "200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC-AL


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Voriconazolo? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Voriconazolo?

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Voriconazolo?

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/03/2017


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Voriconazolo aur  28 Cpr 50 mg   (Voriconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info:DA, Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC:J02AC03 AIC:043930015 Prezzo:229,08 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl

 

 

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

 

 

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