levetiracetam mylan generics
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
levetiracetam mylan generics: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Levetiracetam mylan generics
01.0 Denominazione del medicinale
Levetiracetam Mylan Generics 250mg compresse rivestite con film
Levetiracetam Mylan Generics 500mg compresse rivestite con film Levetiracetam Mylan Generics 750mg compresse rivestite con film Levetiracetam Mylan Generics 1000mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 250 mg di levetiracetam.
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 500 mg di levetiracetam. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 750 mg di levetiracetam. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 1000 mg di levetiracetam.
Eccipienti con effetto noto (solo 750mg):
ogni compressa rivestita con film contiene 0,13 mg di giallo tramonto FCF (E110).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa blu, di forma oblunga, biconvessa, rivestita con film, con stampato in rilievo "250" su un lato e con una linea di incisione sull’altro. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
Compressa gialla, di forma oblunga, biconvessa, rivestita con film, con stampato in rilievo "500" su un lato e con una linea di incisione sull’altro. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
Compressa color pesca, di forma oblunga, biconvessa, rivestita con film, con stampato in rilievo "750" su un lato e con una linea di incisione sull’altro. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
Compressa di colore bianco-biancastro, di forma oblunga, biconvessa, rivestita con film, con stampato in rilievo "1000" su un lato e con una linea di incisione sull’altro. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Le compresse di levetiracetam sono indicate come monoterapia nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in
adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.
Le compresse di levetiracetam sono indicate quale terapia aggiuntiva
nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti, bambini ed infanti a partire da 1 mese di età con epilessia.
nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti ed adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile.
nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia:
Monoterapia per adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età.
La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1.500 mg due volte al giorno.
Terapia aggiuntiva per adulti (≥ 18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso superiore o uguale a 50 kg.
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1.500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due-quattro settimane.
Interruzione
Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale: ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nella prima infanzia dopo i 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (meno di 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane.
Popolazioni speciali:
Anziani (dai 65 anni in poi)
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con funzione renale compromessa (vedere “Compromissione renale” in basso).
Compromissione renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.
Per i pazienti adulti, è necessario fare riferimento alla seguente tabella e si adatti la dose come indicato.
Per usare questa tabella di dosaggio, occorre calcolare il valore di clearance della creatinina del paziente (CLcr) espresso in ml/min. Il valore della CLcr espresso in ml/min può essere calcolato, negli adulti ed adolescenti di peso pari a 50kg o maggiore, dai valori della creatinina sierica (mg/dl) mediante la seguente formula:
CLcr (ml/min) = [140 – età (anni)] x peso (kg) (x 0,85 le donne) 72 x creatinina sierica (mg/dl)
Successivamente la CLcr viene corretta per la superficie corporea (BSA) nel modo seguente:
CLcr (ml/min/1,73m2) = CLcr (ml/min) x 1,73
BSA del soggetto (m2)
Aggiustamento del dosaggio per pazienti adulti ed adolescenti di peso superiore a 50 kg con ridotta funzionalità renale:
| Gruppo |
Clearance della creatinina (ml/min/1,73m2) |
Dose e frequenza |
|---|---|---|
| Normale | ≥ 80 | 500-1.500 mg due volte |
| al giorno | ||
| Lieve | 50 – 79 | |
| 500-1.000 mg due volte | ||
| Moderata | 30 – 49 | al giorno |
| Grave | < 30 | 250-750 mg due volte al |
| giorno | ||
| Malattia renale allo | ||
| stadio terminale, | 250-500 mg due volte al | |
| pazienti in dialisi(1) | giorno | |
| 500-1.000 mg una volta | ||
| al giorno(2) |
(1) Il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico da 750 mg.
(2) In seguito a dialisi, si raccomanda una dose supplementare pari a 250-500 mg.
Poiché la clearance di levetiracetam dipende dalla funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base a questo paramento nei bambini con insufficienza renale. Questa raccomandazione è basata su uno studio condotto su pazienti adulti con ridotta funzionalità renale.
In giovani adolescenti, bambini ed infanti la CLcr in ml/min/1,73 m2 può essere calcolata dal valore della creatinina sierica (mg/dl) usando la seguente formula (formula di Schwartz):
CLcr (ml/min/1,73m2) = Altezza (cm) x ks
Creatinina sierica (mg/dl)
ks= 0,45 per infanti nati a termine fino ad 1 anno di età; ks= 0,55 per bambini con meno di 13 anni ed in adolescenti di sesso femminile; ks= 0,7 per adolescenti di sesso maschile
Aggiustamento del dosaggio per pazienti infanti, bambini ed adolescenti di peso inferiore a 50 kg con compromissione renale:
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2) | Dose e frequenza(1) | |
|---|---|---|---|
| Infanti da 1 a 6 mesi di età | Infanti da 6 a 23 mesi di età, bambini ed adolescenti con peso inferiore a 50 kg. | ||
| Normale | ≥ 80 |
7-21 mg/kg (0,07- 0,21 ml/kg) due volte al giorno |
10-30 mg/kg (0,10-0,30 ml/kg) due volte al giorno |
| Lieve | 50 – 79 |
7-14 mg/kg (0,07- 0,14 ml/kg) due volte al giorno |
10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) due volte al giorno |
| Moderata | 30-49 |
3,5-10,5 mg/kg (0,035-0,105 ml/kg) due volte al giorno |
5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) due volte al giorno |
| Grave | < 30 |
3,5-7 mg/kg (0,035- 0,07 ml/kg) due volte al giorno |
5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg) due volte al giorno |
| Malattia renale allo stadio terminale pazienti in dialisi | — |
7-14 mg/kg (0,07- 0,14 ml/kg) una volta al giorno (2)(4) |
10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) una volta al giorno (3)(5) |
(1)La soluzione orale di levetiracetam deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg; per dosi che non sono multiple di 250 mg quando non è possibile
ottenere la dose raccomandata prendendo un numero multiplo di compresse e per pazienti che non riescono a deglutire le compresse
(2) Il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico da 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) Il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico da 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) In seguito a dialisi si raccomanda una dose supplementare pari a 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).
(5) In seguito a dialisi si raccomanda una dose supplementare pari a 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).
Insufficienza epatica:
Non è necessario un adattamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza epatica da lieve a moderata. In pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica, la clearance della creatinina può sottostimare l’insufficienza renale. Si raccomanda pertanto una riduzione del 50 % della dose giornaliera di mantenimento nel caso in cui la clearance della creatinina sia < 60 ml/min/1,73m2.
Popolazione pediatrica:
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, presentazione e dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.
La formulazione in compresse non è adatta per la somministrazione negli infanti e nei bambini al di sotto dei 6 anni. La soluzione orale è la formulazione preferibile per l’uso in questa popolazione. Inoltre i dosaggi disponibili per le compresse non sono appropriati per il trattamento iniziale dei bambini con peso inferiore a 25 kg, per i pazienti incapaci di deglutire le compresse o per la somministrazione di dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi deve essere usata una soluzione orale di levetiracetam.
Monoterapia:
La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam compresse come trattamento monoterapico nei bambini e negli adolescenti con meno di 16 anni di età non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Terapia aggiuntiva per infanti di età compresa tra 6 e 23 mesi, bambini (da 2 a 11 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso inferiore a 50kg.
La soluzione orale di levetiracetam è la formulazione preferibile per l’uso negli infanti e nei bambini al di sotto di 6 anni di età.
Per bambini di età uguale o superiore ai 6 anni, la soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg, per dosi che non sono multipli di 250 mg quando non è possibile somministrare la dose raccomandata prendendo più compresse e per pazienti incapaci di deglutire compresse.
Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per i bambini e gli adolescenti di 25 kg deve essere 250 mg due volte al giorno fino ad una dose massima di 750 mg due volte al giorno.
La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.
Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età:
La soluzione orale è la formulazione da usare negli infanti. Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film devono essere assunte per via orale e deglutite con una quantità sufficiente di liquido. Possono essere assunte con o senza cibo. Dopo la somministrazione orale si potrebbe percepire il sapore amaro del levetiracetam. La dose giornaliera è somministrata in due dosi identiche.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Lesione renale acuta
L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi.
Compromissione renale:
La somministrazione di levetiracetam in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).
Conta delle cellule ematiche
Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8).
Suicidio:
Casi di suicidio, tentato suicidio ed ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con farmaci antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un
trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, devono consultare un medico.
Comportamenti anomali ed aggressivi
Levetiracetam Mylan Generics può causare sintomi psicotici e comportamenti anomali comprese irritabilità e aggressività. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o di personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento. In caso di sospensione del trattamento, bisogna fare riferimento al paragrafo 4.2.
Peggioramento delle convulsioni
Come con altri tipi di medicinali antiepilettici, il levetiracetam può raramente esacerbare la frequenza o la gravità della crisi convulsiva. Questo effetto paradossale è stato segnalato principalmente entro il primo mese dopo l’inizio o l’aumento della dose di levetiracetam ed è stato reversibile con l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il proprio medico in caso di peggioramento dell’epilessia.
Popolazione pediatrica:
La formulazione in compressa non è adatta per infanti e bambini con età inferiore a 6 anni.
Dai dati disponibili nei bambini non si evince un’influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
Levetiracetam Mylan Generics contiene sodio e Giallo Tramonto E110
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Levetiracetam Mylan Generics 750 mg compresse contiene E110 Giallo Tramonto FCF che può causare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Medicinali antiepilettici:
I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam.
Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali.
Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini ed adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
Probenecid:
Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa.
E’ stato riportato che la somministrazione concomitante di metotrexato e levetiracetam diminuisce la clearance del metotrexato, causando un aumento/prolungamento della concentrazione ematica del metotrexato a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotrexato e di levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con l’associazione dei due medicinali.
Contraccettivi orali ed altre interazioni farmacocinetiche:
Levetiracetam 1.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam
2.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam.
Lassativi
Sono stati riportati casi isolati di diminuita efficacia di levetiracetam quando il lassativo osmotico macrogol è stato somministrato in concomitanza con levetiracetam per via orale. Pertanto, macrogol non deve essere assunto per via orale da un’ora prima ad un’ora dopo l’assunzione di levetiracetam.
Cibo e alcol:
Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la velocità di assorbimento era lievemente ridotta.
Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcol.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Deve essere richiesto il parere di uno specialista nel caso di donne in età fertile. Quando una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con tutti i medicinali antiepilettici, l’improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto ciò potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Si deve preferire la monoterapia ogni qualvolta sia possibile, poiché la terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in associazione.
Un ampio numero di dati post-marketing in donne in gravidanza esposte a levetiracetam in monoterapia (più di 1800, in più di 1500 delle quali l’esposizione si è verificata durante il 1° trimestre) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono disponibili solo limitate evidenze sullo sviluppo neurologico di bambini esposti a Keppra in monoterapia in utero. Tuttavia, studi epidemiologici recenti (su circa 100 bambini) non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi dello sviluppo neurologico.
Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la più bassa dose efficace.
Le alterazioni fisiologiche associate alla gravidanza possono influenzare le concentrazioni di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico.
Allattamento:
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano e pertanto, è controindicato durante l’allattamento. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento al seno.
Fertilità:
In studi condotti su animali non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici ed il potenziale rischio per l’uomo non è noto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Levetiracetam ha una influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Data la possibile diversa sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso
centrale, specialmente all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare veicoli o azionare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finché non sia accertato che la loro capacità ad eseguire queste attività non è influenzata.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza:
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo delle reazioni avverse presentato di seguito, si basa sull’analisi di un “pool” di studi clinici controllati vs. placebo in tutte le indicazioni studiate, su di un totale di 3416 pazienti trattati con levetiracetam. A questi dati sono stati aggiunti quelli con l’uso di levetiracetam nell’estensione in aperto dei corrispondenti studi clinici ed anche quelli dell’esperienza di “Post-marketing”.Il profilo di sicurezza del levetiracetam è in genere simile nei diversi gruppi di età (pazienti adulti e pediatrici) e nelle indicazioni approvate dell’epilessia.
Elenco tabulare delle reazioni avverse:
Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore ad 1 mese) e nell’esperienza post-marketing sono elencati nella tabella seguente con classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
Le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è cosi definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,
<1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1000); e molto rara (<1/10.000).
| Classificazione MedDRA | Frequenza | |||
|---|---|---|---|---|
|
Molto comune |
Comune | Non comune | Raro | |
| Infezioni ed infestazioni | Rinofaringi te. | Infezione | ||
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Trombocitopeni a, leucopenia |
Pancitopenia neutropenia agranulocitosi |
||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi). |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Perdita di peso, aumento di peso. | Iponatraemia | |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Depressione, ostilità/aggres sività, ansia, insonnia, nervosismo/irr itabilità. | Tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, disturbi psicotici, comportament o anomalo, allucinazioni, collera, stato confusionale, attacchi di panico, labilità emotiva/cambi amenti d’umore, agitazione | Suicidio, disturbi della personalità, pensieri anormali, delirio | |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenz a, cefalea | Convulsioni, disturbi dell’equilibrio, capogiri, letargia, tremore. |
Amnesia, compromission e della memoria, coordinazione anormale/atass ia, parestesia, disturbi dell’attenzione. |
Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia, alterazione dell’andatura. Encefalopatia, crisi convulsive aggravate |
| Patologie dell’occhio |
Diplopia, visione offuscata. |
|||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Vertigine. | |||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse | |||
| Patologie gastrointestinali |
Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea. |
Pancreatite | ||
| Patologie epatobiliari |
Test della funzionalità epatica anormali |
Insufficienza epatica, epatite. |
| Patologie renali e urinarie | Lesione renale acuta | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Alopecia, eczema, prurito. |
Necrolisi tossica epidermica, Sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme. |
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo |
Debolezza muscolare, mialgia. | Rabdomiolisi creatinfosfoch inasi ematica aumentata * | ||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia/affatic amento. | |||
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Lesioni accidentali. |
* La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi.
Descrizione di reazioni avverse selezionate:
Il rischio di anoressia aumenta quando levetiracetam è somministrato contemporaneamente a topiramato. In vari casi di alopecia, si è osservato una guarigione con l’interruzione di levetiracetam.
In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.
Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all’inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese), e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
Popolazione pediatrica
In studi controllati vs. placebo e con estensione in aperto, condotti in pazienti pediatrici da 1 mese a meno di 4 anni, è stato trattato con levetiracetam un totale di 190 pazienti. Sessanta (60) di questi pazienti erano trattati in studi controllati vs. placebo con levetiracetam.
In studi controllati vs. placebo e con estensione in aperto, condotti in pazienti da 4 a 16 anni, è stato trattato un totale di 645 pazienti: 233 di questi pazienti erano trattati in studi controllati vs. placebo con levetiracetam. In entrambi
questi intervalli di età, a questi dati sono stati aggiunti quelli dell’esperienza di post marketing con l’uso di levetiracetam.
Inoltre, 101 infanti di età inferiore ai 12 mesi sono stati sottoposti ad uno studio sulla sicurezza post autorizzazione. Nessun nuovo problema di sicurezza per il levetiracetam è stato identificato per gli infanti di età inferiore a 12 mesi con epilessia.
Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è in genere simile nei diversi gruppi di età e nelle indicazioni approvate dell’epilessia. I risultati di sicurezza in pazienti pediatrici in studi clinici controllati vs. placebo sono coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti eccetto che per le reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono risultate più comuni nei bambini che negli adulti. Nei bambini ed adolescenti con età da 4 a 16 anni, vomito (molto comune 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), cambiamenti d’umore (comune, 2,1%), labilità emotiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anomalo (comune, 5,6%), e letargia (comune, 3,9%) sono stati riportati con maggior frequenza che negli altri gruppi di età o nel profilo globale di sicurezza. Negli infanti e nei bambini con età da 1 mese a meno di 4 anni, irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%) sono state riportate con frequenza maggiore che negli altri gruppi di età o nel profilo globale di sicurezza.
Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici di Levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi parziali. Levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto nelle categorie “Attenzione e Memoria” e “Visualizzazione e Ragionamento” della scala di Leiter-R nella popolazione per- protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con Levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto Levetiracetam nello studio di follow-up a lungo termine in aperto non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di Levetiracetam.
Trattamento del sovradosaggio
Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam deve essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60 % per levetiracetam e del 74 % per il metabolita primario.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:
antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX14.
Il principio attivo, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato. Esperimenti in vitro ed in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.
Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. Inoltre, inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e beta-carboline, delle correnti mediate da GABA e glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega ad uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del neurotrasmettitore. Levetiracetam ed i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l’interazione tra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra contribuire al meccanismo d’azione antiepilettica del medicinale.
Effetti farmacodinamici
Levetiracetam induce un’azione di protezione in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo.
Nell’uomo l’attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam.
Efficacia e sicurezza clinica
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti, bambini ed infanti a partire da 1 mese di età con epilessia:
Negli adulti l’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane. In una analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/14 settimane), uguale o superiore al 50% rispetto al basale, è stata di 27,7%, 31,6% e 41,3% dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e di 12,6% per i pazienti trattati con placebo
Popolazione pediatrica
L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere).
Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam ed il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi ed il 7,2% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.
L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (da 1 mese a meno di 4 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 116 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 5 giorni.
In questo studio è stata prescritta ai pazienti una dose giornaliera di 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg di soluzione orale, basandosi sullo schema di titolazione della dose riferito alla loro età. In questo studio sono state utilizzate le seguenti dosi: 20 mg/kg/die, titolata a 40 mg/kg/die, per infanti da un mese a meno di sei mesi di età; 25 mg/kg/die, titolata a 50 mg/kg/die, per infanti e bambini da 6 mesi a meno di 4 anni di età. La dose totale giornaliera è stata suddivisa in due somministrazioni al giorno.
Il principale parametro dell’efficacia del trattamento è stato il tasso di pazienti responsivi (percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza media giornaliera delle crisi parziali ≥50% rispetto ai valori basali), valutato da un esaminatore unico in cieco utilizzando un video EEG per un periodo di 48 ore. L’analisi dell’efficacia è stata effettuata su 109 pazienti che erano stati sottoposti a video EEG per almeno 24 ore, sia durante il periodo basale che durante il periodo di valutazione. Il 43,6% dei pazienti trattati con levetiracetam ed il 19,6% dei pazienti trattati con placebo sono stati considerati responsivi. I risultati sono consistenti nei diversi gruppi di età. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’8,6% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi ed il 7,8% è stato libero da crisi per almeno 1 anno. 35 infanti di età inferiore ad un anno, dei quali solo 13 di età inferiore ai 6 mesi, con crisi ad esordio parziale sono stati sottoposti a studi clinici controllati con placebo.
Monoterapia nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.
L’efficacia del levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti con età pari a 16 anni o superiore, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o levetiracetam 1000 – 3000 mg/die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta.
La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR; la differenza assoluta corretta tra i trattamenti è stata dello 0,2% (95% CI: 7,8 – 8,2). Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR).
In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con levetiracetam (36 pazienti adulti su 69).
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti ed adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile.
L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o superiore, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile.
In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate.
Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam ed il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. Con il trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi e il 21,0% è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.
L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti ed un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC) in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da
assenza, oppure epilessia con crisi di grande male al risveglio). In questo studio la dose di levetiracetam era 3000 mg/die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in due dosi separate.
Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam ed il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi ed il 31.5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.
Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non c’è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.
E’ stata evidenziata negli adulti e nei bambini una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e, dopo 4 ore dall’assunzione, per la formulazione orale in soluzione).
Adulti e adolescenti:
Assorbimento
Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100 %.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo steady-state è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 μg/ml, in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1.000 mg e ad una dose di
1.000 mg ripetuta due volte al giorno.
L’entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo. Distribuzione
Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo.
Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10 %). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua.
Biotrasformazione
Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24 % della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057, non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è risultata misurabile in numerosi tessuti, comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.
Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6 % della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9 % della dose).
Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6 % della dose.
In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario.
In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico.
In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro ed i dati in vivo relativi all’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo. Quindi, l’interazione di Levetiracetam con altre sostanze, o viceversa, è improbabile.
Eliminazione
L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg.
La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95 % della dose (approssimativamente il 93 % della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3 % della dose.
L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell’eliminazione del 66 % e del 24 % della dose, nell’arco delle prime 48 ore.
La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.
Anziani
Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40 % (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Levetiracetam, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2).
Nei soggetti adulti anurici con insufficienza renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi.
La frazione di levetiracetam rimossa era del 51 % nel corso di una dialisi tipica di 4 ore.
Compromissione epatica
In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con insufficienza epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50 % a causa della concomitante insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica:
Bambini (dai 4 ai 12 anni)
In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/kg) in bambini epilettici (da 6 a 12 anni), l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata approssimativamente più alta del 30 % rispetto agli adulti con epilessia.
In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ora dopo il dosaggio. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg.
Infanti e bambini (da 1 mese a 4 anni)
A seguito di somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese a 4 anni), levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg).
Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte in pazienti da 1 mese a 16 anni di età, il peso corporeo era significativamente correlato alla clearance
apparente (la clearance aumentava all’aumentare del peso corporeo) ed al volume di distribuzione apparente. Inoltre, entrambi i parametri erano influenzati dall’età. Questo effetto è risultato marcato per gli infanti più piccoli, ed attenuato con l’aumentare dell’età, per diventare trascurabile intorno ai 4 anni di età.
In entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione, è stato osservato un aumento del 20% circa della clearance apparente del levetiracetam quando co- somministrato con un medicinale antiepilettico induttore enzimatico.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto ed in minore entità nel topo a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell’uomo, e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.
Non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile o sulla capacità riproduttiva nel ratto a dosi fino a 1800 mg/kg/die [una esposizione pari 6 volte la dose massima giornaliera (MRHD: Maximum Recommended Human Daily Dose) in base ai mg/m2] nei genitori e nella generazione F1.
Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD: Embryo-Fetal Development) sono stati condotti in ratti a 400, 1200 e 3600 mg/kg/die. A 3600 mg/kg/die, in uno solo dei 2 studi EFD, si è registrato un lieve calo di peso fetale associato ad un aumento marginale delle alterazioni scheletriche/anomalie minori. Non si è verificato alcun effetto sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è risultato di 3600 mg/kg/die per ratti femmina gravide (12 volte la MRHD in base ai mg/m2) e 1200 mg/kg/die per i feti.
Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui conigli utilizzando dosi di 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg/kg/die. La dose di 1800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna ed una diminuzione del peso fetale in associazione con una maggiore incidenza di feti con anomalie cardiovascolari /scheletriche. Il NOAEL è risultato <200 mg/kg/die per le gravide e di 200 mg/kg/die per i feti (equivalente alla MRHD in base ai mg/m2).
Uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale è stato condotto su ratti con dosi di levetiracetam di 70, 350, 1800 mg/kg/die. Il NOAEL è risultato ≥ 1800 mg/kg/die per le femmine F0 e per quanto riguarda la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo fino allo svezzamento della generazione F1 (6 volte la MRHD in base ai mg/m2).
Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti indesiderati in alcuno degli endpoint standard di sviluppo
o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 – 17 volte la MRHD in base ai mg/m2).
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA) E’ improbabile che l’uso di Levetiracetam Mylan Generics in accordo con le informazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto abbia come risultato un impatto ambientale inaccettabile (vedere paragrafo 6.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Levetiracetam Mylan Generics 250mg, compresse rivestite con film contiene anche:
Nucleo della compressa:
Amido di mais
Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Povidone K30
Cellulosa microcristallina Talco
Magnesio stearato.
Film di rivestimento:
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato, Diossido di titanio (E171)
Macrogol 6000 Talco
Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132).
Levetiracetam Mylan Generics 500mg, compresse rivestite con film contiene anche:
Nucleo della compressa:
Amido di mais
Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Povidone K30
Cellulosa microcristallina Talco
Magnesio stearato.
Film di rivestimento:
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato Diossido di titanio (E171)
Macrogol 6000 Talco
Ossido di ferro giallo (E172).
Levetiracetam Mylan Generics 750mg, compresse rivestite con film contiene anche:
Nucleo della compressa:
Amido di mais,
Silice colloidale anidra, Croscarmellosa sodica Povidone K30
Cellulosa microcristallina Talco
Magnesio stearato.
Film di rivestimento:
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato Diossido di titanio (E171)
Macrogol 6000 Talco
Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Lacca di alluminino contenente giallo tramonto FCF (E110).
Levetiracetam Mylan Generics 1000 mg, compresse rivestite con film contiene anche:
Nucleo della compressa:
Amido di mais
Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Povidone K30
Cellulosa microcristallina Talco
Magnesio stearato.
Film di rivestimento:
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato Diossido di titanio (E171)
Macrogol 3350
Macrogol 6000 Talco.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Disponibile in blister di alluminio/PV contenenti:
250mg, 750 mg, 1000 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film.
500 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 e 200 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A:
Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
040329017 – "250 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Pvc/Al
040329029 – "250 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Al
040329031 – "250 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Al
040329043 – "250 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Pvc/Al
040329056 – "250 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Al
040329068 – "250 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Al
040329070 – "250 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvc/Al
040329082 – "750 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvc/Al
040329094 – "750 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Al
040329106 – "750 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Al
040329118 – "750 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Pvc/Al
040329120 – "750 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Al
040329132 – "750 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Al
040329144 – "750 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Pvc/Al
040329157 – "1000 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Pvc/Al
040329169 – "1000 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Al
040329171 – "1000 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Al
040329183 – "1000 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Pvc/Al
040329195 – "1000 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Al
040329207 – "1000 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Al
040329219 – "1000 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvc/Al
040329221 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvc/Al
040329233 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 120 Compresse In Blister Pvc/Al
040329245 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Al
040329258 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Al
040329260 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Pvc/Al
040329272 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Al
040329284 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Al
040329296 – "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Pvc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Marzo 2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/07/2021