Aldurazyme 100 u/ml (Laronidasi): sicurezza e modo d’azione
Aldurazyme 100 u/ml (Laronidasi) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Aldurazyme è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di Mucopolisaccaridosi I (MPS I; deficit di ?-L-iduronidasi), per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche della patologia (vedere paragrafo 5.1).
Aldurazyme 100 u/ml: come funziona?
Ma come funziona Aldurazyme 100 u/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aldurazyme 100 u/ml
Categoria farmacoterapeutica: enzimi Codice ATC: A16AB05.
Mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I)
I disordini da accumulo di mucopolisaccaridi sono causati dal deficit degli specifici enzimi lisosomiali necessari al catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG). La MPS I è una malattia eterogenea e multisistemica, caratterizzata da deficit di ?-L-iduronidasi, un’idrolasi lisosomiale che catalizza l’idrolisi dei residui ?-L-iduronici terminali del dermatansolfato e dell’eparansolfato. Un’attività ridotta o assente di ?-L-iduronidasi porta all’accumulo di GAG, dermatansolfato ed eparansolfato in molte tipologie cellulari e tissutali.
Meccanismo d’azione
La base logica della terapia enzimatica sostitutiva consiste nel ripristinare un livello d’attività enzimatica sufficiente per idrolizzare il substrato accumulatosi e per prevenire l’ulteriore accumulo. A seguito dell’infusione endovenosa, la laronidasi è rapidamente eliminata dalla circolazione e captata dalle cellule nei lisosomi, molto probabilmente tramite i recettori di mannosio-6 fosfato.
La laronidasi purificata è una glicoproteina con peso molecolare di circa 83 kDa. La laronidasi comprende 628 aminoacidi a seguito della scissione di N-terminale. La molecola contiene 6 siti di modificazioni oligosaccaridi N-collegati.
Sicurezza ed efficacia clinica
Tre studi clinici sono stati effettuati per valutare l’efficacia e la sicurezza di Aldurazyme. Uno studio clinico si è concentrato prevalentemente sulla valutazione dell’effetto di Aldurazyme sulle manifestazioni sistemiche della MPS I quali scarsa resistenza, malattia polmonare restrittiva, ostruzione delle vie aeree superiori, range di movimento articolare ridotto, epatomegalia e disturbi visivi. Uno studio ha valutato principalmente la sicurezza e la farmacocinetica di Aldurazyme in pazienti di età inferiore a 5 anni, ma sono state incluse anche alcune misurazioni dell’efficacia. Il terzo studio è stato effettuato per valutare la farmacodinamica e la sicurezza dei vari regimi di dose di Aldurazyme.
Finora non esistono dati clinici che dimostrino un beneficio per le manifestazioni neurologiche di questa malattia.
La sicurezza e l’efficacia di Aldurazyme sono state valutate in uno studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo di 45 pazienti con un età da 6 a 43 anni. Nonostante siano stati arruolati pazienti rappresentativi dell’intero spettro patologico, la maggior parte dei pazienti era di fenotipo intermedio con solo un paziente che presentava il fenotiposevero. I pazienti sono stati arruolati con una Capacità Vitale Forzata (CVF) inferiore all’80% del valore previsto e dovevano essere capaci di rimanere in piedi per almeno 6 minuti e di camminare per 5 metri.
I pazienti hanno ricevuto 100 U/kg di Aldurazyme oppure placebo, ogni settimana per un totale di 26 settimane. Gli endpoints principali per l’efficacia erano i cambiamenti in percentuale della normale CVF prevista, e inoltre la distanza assoluta percorsa durante il test della marcia per sei minuti
(6MWT). Tutti i pazienti sono stati successivamente arruolati in uno studio di estensione in aperto in cui sono stati tutti trattati con 100 U/kg di Aldurazyme per settimana per altri 3,5 anni (182 settimane).
Dopo 26 settimane di terapia, nei pazienti trattati con Aldurazyme si è riscontrato un miglioramento della funzione respiratoria e della capacità di camminare, se confrontati con il placebo, come indicato nella tabella.
| Fase 3, 26 settimane di trattamento confronto con placebo | ||||
|---|---|---|---|---|
| valore p | Intervallo di confidenza (95%) | |||
| Percentuale prevista CVF (punto percentuale) | media | 5,6 | – | |
| mediana | 3,0 | 0,009 | 0,9 – 8,6 | |
|
6MWT (metri) |
media | 38,1 | – | |
| mediana | 38,5 | 0,066 | -2,0 – 79,0 | |
Lo studio di estensione in aperto ha mostrato un miglioramento e/o un mantenimento di questi effetti per un massimo di 208 settimane nel gruppo Aldurazyme/Aldurazyme e di 182 settimane nel gruppo Placebo/Aldurazyme, come indicato nella tabella seguente.
| Aldurazyme/Aldurazyme | Placebo/Aldurazyme | |
|---|---|---|
| A 208 settimane | A 182 settimane | |
| Variazione media dalla visita di baseline pre-trattamento | ||
| Percentuale CVF prevista (%)1 | – 1,2 | – 3,3 |
| 6MWT (metri) | + 39,2 | + 19,4 |
| Indice apnea/ipopnea (AHI) | – 4,0 | – 4,8 |
| Range di movimento della flessione della spalla (gradi) | + 13,1 | + 18,3 |
| Indice di disabilità CHAQ/HAQ2 | – 0,43 | – 0,26 |
1 La diminuzione nella percentuale prevista di CVF non è clinicamente significativa in questo periodo di tempo, inoltre i volumi polmonari assoluti hanno continuato ad aumentare in modo commisurato ai cambiamenti nell’altezza dei pazienti pediatrici in crescita.
2 Entrambi i gruppi hanno superato la differenza minima clinicamente importante (-0,24).
Dei 26 pazienti con volumi epatici anormali alla visita di baseline pre-trattamento, al termine dello studio in 22 (85%) hanno raggiunto delle dimensioni epatiche normali. C’è stato un calo rapido nell’escrezione dei GAG urinari (µg/mg creatinina) entro le prime 4 settimane, che è rimasto costante nel corso del resto dello studio. Nei gruppi Placebo/Aldurazyme e Aldurazyme/Aldurazyme, i livelli di GAG urinari sono diminuiti rispettivamente del 77% e del 66%; al termine dello studio, un terzo dei pazienti (15 su 45) ha raggiunto dei livelli normali di GAG urinari.
Per prendere in esame l’eterogeneità della manifestazione della malattia nei pazienti, utilizzando un endpoint composito in grado di riassumere i cambiamenti clinicamente significativi su cinque variabili di efficacia (percentuale CVF normale prevista, distanza 6MWT, range di movimento della flessione della spalla, AHI e acuità visiva) la risposta globale è stata un miglioramento in 26 pazienti (58%), nessun miglioramento in 10 pazienti (22%) e un peggioramento in 9 pazienti (20%).
È stato eseguito uno studio di 1 anno di Fase 2, in aperto, che essenzialmente ha valutato la sicurezza e la farmacocinetica di Aldurazyme in 20 pazienti di età inferiore a 5 anni alla data di arruolamento (16 pazienti erano del fenotipo severo, 4 del fenotipo intermedio). Si è stabilito di somministrare ai pazienti Aldurazyme 100 U/kg con infusioni settimanali per un totale di 52 settimane. Quattro pazienti sono stati sottoposti a aumenti di dosaggio a 200 U/kg per le ultime 26 settimane, a causa dei livelli elevati di GAG urinari alla settimana 22.
Diciotto pazienti hanno completato lo studio. Aldurazyme è stato ben tollerato a entrambi i dosaggi. Il livello medio di GAG urinari è diminuito del 50% alla settimana 13 ed è stato ridotto del 61% al termine dello studio. Al completamento dello studio, tutti i pazienti hanno mostrato riduzioni nelle dimensioni epatiche, il 50% (9/18) presentava dimensioni epatiche normali. La proporzione dei pazienti con ipertrofia lieve del ventricolo sinistro è scesa dal 53% (10/19) al 17% (3/18), mentre la massa ventricolare sinistra media, normalizzata per l’area della superficie corporea, è diminuita di
0,9 punti dello Z-Score (n=17). Molti pazienti hanno mostrato un aumento in altezza (n=7) e peso (n=3) nello Z-Score dell’età. I pazienti più giovani con il fenotipo severo (< 2,5 anni) e tutti e 4 i pazienti con il fenotipo intermedio hanno mostrato un tasso normale di sviluppo mentale, mentre i pazienti più anziani, con un fenotiposevero, non hanno ottenuto miglioramenti, o miglioramenti limitati, nella cognizione.
È stato effettuato uno studio di fase 4 per valutare gli effetti farmacodinamici dei vari regimi di dose di Aldurazyme sui GAG urinari, sul volume epatico e sul test 6MWT. In tale studio in aperto, della durata di 26 settimane, 33 pazienti con MPS I hanno ricevuto uno dei 4 regimi di dose di Aldurazyme: 100 U/kg e.v. ogni settimana (dose raccomandata), 200 U/kg e.v. ogni settimana, 200 U/kg e.v. ogni 2 settimane o 300 U/kg e.v. ogni 2 settimane. Non si è evidenziato alcun beneficio concreto delle dosi superiori rispetto alla dose raccomandata. Il regime di 200 U/kg e.v. ogni 2 settimane può rappresentare un’alternativa accettabile per i pazienti con difficoltà a ricevere infusioni settimanali; tuttavia, non ci sono prove che l’efficacia clinica a lungo termine di questi due regimi di dose sia equivalente.
Aldurazyme 100 u/ml: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aldurazyme 100 u/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aldurazyme 100 u/ml
A seguito della somministrazione endovenosa di laronidasi, con tempo di infusione pari a 240 minuti e a dosi di 100 U/kg di peso corporeo, si sono misurate le proprietà farmacocinetiche alle settimane 1, 12 e 26.
| Parametro |
Infusione 1 Media ± SD |
Infusione 12 Media ± SD |
Infusione 26 Media ± SD |
|---|---|---|---|
| Cmax (U/ml) | 0,197 ± 0,052 | 0,210 ± 0,079 | 0,302 ± 0,089 |
| AUC? (h•U/ml) | 0,930 ± 0,214 | 0,913 ± 0,445 | 1,191 ± 0,451 |
| CL (ml/min/kg) | 1,96 ± 0,495 | 2,31 ± 1,13 | 1,68 ± 0,763 |
| Vz (l/kg) | 0,604 ± 0,172 | 0,307 ± 0,143 | 0,239 ± 0,128 |
| Vss (l/kg) | 0,440 ± 0,125 | 0,252 ± 0,079 | 0,217 ± 0,081 |
| t1/2 (h) | 3,61 ± 0,894 | 2,02 ± 1,26 | 1,94 ± 1,09 |
La Cmax ha mostrato un aumento nel tempo. Il volume di distribuzione si è ridotto col trattamento continuato, possibilmente correlato alla formazione di anticorpi e/o del calo del volume epatico. Il profilo farmacocinetico in pazienti di età inferiore a 5 anni era simile a quello dei pazienti di età superiore e con manifestazioni menosevere.
La laronidasi è una proteina e si prevede la sua degradazione metabolica attraverso l’idrolisi dei peptidi. Di conseguenza, non si prevede che l’eventuale funzione epatica compromessa possa avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della laronidasi. L’eliminazione renale della laronidasi è ritenuta una modalità di eliminazione secondaria (vedere paragrafo 4.2).
Aldurazyme 100 u/ml: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aldurazyme 100 u/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aldurazyme 100 u/ml è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aldurazyme 100 u/ml: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacovigilanza, tossicità a singola dose, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva. Non si prevede un potenziale genotossico e cancerogeno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aldurazyme 100 u/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aldurazyme 100 u/ml
Aldurazyme 100 u/ml: interazioni
Non somministrare Aldurazyme simultaneamente alla clorochina o alla procaina, per via del potenziale rischio d’interferenza con la captazione intracellulare della laronidasi.
Aldurazyme 100 u/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aldurazyme 100 u/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco