Aliane (Drospirenone + Etinilestradiolo Clatrato Di Betadestrina): sicurezza e modo d’azione
Aliane (Drospirenone + Etinilestradiolo Clatrato Di Betadestrina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Contraccezione orale.
La decisione di prescrivere Aliane deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Aliane e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Aliane: come funziona?
Ma come funziona Aliane? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aliane
Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse codice ATC G03AA12.
Pearl Index per l’insuccesso del metodo: 0,11 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,60).
Pearl Index complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,31 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,91).
L’effetto contraccettivo di Aliane si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione ed i cambiamenti che si verificano a livello dell’endometrio.
Aliane è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e deboli proprietà antimineralcorticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale.
Dati provenienti da studi clinici indicano che le deboli proprietà antimineralcorticoidi di Aliane si traducono in una debole attività antimineralcorticoide.
Aliane: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aliane, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aliane
Drospirenone Assorbimento
Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente.
Concentrazioni massime di principio attivo di circa 38 ng/ml vengono raggiunte 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solamente il 3-5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero sono presenti sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume medio di distribuzione apparente del drospirenone è di 3,7±1,2 l/kg.
Biotrasformazione
Eliminazione
La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5±0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene eliminato in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con le urine in un rapporto di circa 1,2 – 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore.
Condizioni di steady-state
Durante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime allo steady-state di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo dei livelli sierici di drospirenone di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita terminale e l’intervallo tra le somministrazioni.
Popolazioni particolari di pazienti
Effetto della compromissione della funzionalità renale
I livelli sierici di drospirenone allo steady-state nelle donne con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione della funzionalità renale moderata (CLcr, 30-50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone risulta anche ben tollerato dalle donne con funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non mostra nessun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.
Effetto della compromissione della funzionalità epatica
In uno studio a dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quella delle pazienti con funzionalità epatica normale. La riduzione della clearance osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica non ha dato luogo ad evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre ad iperkalemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (Child-Pugh B).
Gruppi etnici
Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e caucasiche.
Etinilestradiolo Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente.
Concentrazioni plasmatiche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte entro 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%, come conseguenza di una coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio. La contemporanea ingestione di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etinilestradiolo in circa il 25% dei soggetti studiati, mentre non è stato osservato nessun cambiamento negli altri.
Distribuzione
I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo è in gran parte legato all’albumina sierica (circa il 98,5%), ma in modo aspecifico, e induce un aumento nelle concentrazioni sieriche della SHBG e della globulina legante i corticoidi (CBG). E’ stato calcolato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.
Biotrasformazione
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, ma si forma una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, che sono presenti sia come metaboliti liberi sia come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg.
Eliminazione
L’etinilestradiolo non viene eliminato in misura significativa in forma immodificata. I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.
Condizioni di steady-state
Le condizioni di steady-state si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di trattamento ed i livelli di etinilestradiolo nel siero mostrano un accumulo di un fattore pari a circa 2,0 – 2,3.
Aliane: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aliane agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aliane è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aliane: dati sulla sicurezza
Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone e dell’etinilestradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici che sono considerati specie-specifici. Ad esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle utilizzatrici di Aliane, si sono osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aliane: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aliane
Aliane: interazioni
Nota: devono essere consultate le informazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali concomitanti per identificare possibili interazioni.
Effetti di altri medicinali su Aliane
Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi microsomiali determinando un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono causare emorragie da rottura e/o insuccesso del metodo contraccettivo.
Gestione
L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo qualche giorno di trattamento. L’induzione enzimatica massimale si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.
Trattamento a breve termine
Le donne sottoposte a trattamenti con induttori enzimatici devono temporaneamente adottare, oltre al contraccettivo orale combinato, un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione. Il metodo di barriera deve essere usato per tutto il periodo di assunzione concomitante del farmaco e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la terapia prosegue anche dopo la fine delle compresse attive della confezione di contraccettivo orale combinato, le compresse di placebo devono essere eliminate e dovrà essere iniziata la successiva confezione di contraccettivo orale combinato.
Trattamento a lungo termine
Alle donne sottoposte a trattamenti a lungo termine con induttori enzimatici epatici si consiglia un altro metodo di contraccezione affidabile e non ormonale.
In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni.
Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (efficacia diminuita dei contraccettivi orali combinati da parte di induttori enzimatici)
Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, il farmaco per l’HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, ossicarbazepina, topiramato e prodotti contenenti “Erba di S. Giovanni” (Hypericum perforatum).
Sostanze con effetto variabile sulla clearance dei contraccettivi orali combinati
Quando sono co-somministrati con i contraccettivi orali combinati, le combinazioni di inibitori delle proteasi HIV e gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici, comprese le combinazioni con gli inibitori HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto netto di questi cambiamenti in alcuni casi può essere clinicamente rilevante.
Di conseguenza, le informazioni prescrittive relative a farmaci concomitanti HIV/HCV devono essere consultate per identificare le potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione relativa. In caso di dubbi, la donna sottoposta a terapia con gli inibitori delle proteasi o gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.
Effetti di Aliane su altri medicinali
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).
Sulla base degli studi di inibizione in vitro e degli studi di interazione in vivo eseguiti in donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marker, un’interazione del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi è improbabile.
Altre forme di interazione
Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di Aliane con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, deve essere monitorato il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.
Esami di laboratorio
L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa dalla sua debole attività antimineralcorticoide.
Aliane: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aliane: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco