Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film (Levofloxacina Emiidrato): sicurezza e modo d’azione
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film (Levofloxacina Emiidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Negli adulti con infezioni di lieve o moderata gravità, Alvand compresse rivestite con film è indicata nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:
Sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata secondo le linee-guida nazionali e/o locali
sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie). Nella sinusite batterica acuta, Alvand deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.
Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite
(adeguatamente diagnosticata secondo le linee-guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie). Nella esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite, Alvand deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.
Polmoniti acquisite in comunità (quando è inappropriato usare gli agenti antibatterici che sono
comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione).
Cistite non complicata. Nella Cistite non complicata, Alvand deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni è considerato inadeguato.
Prostatite batterica cronica.
Pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4)
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, Alvand deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni è considerato inadeguato.
Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Fluorochinoloni. Codice ATC J01MA.
Levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo dell’ofloxacina.
Meccanismo d’azione
In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.
Rapporto PK/PD
Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra la levofloxacina ed altri fluorochinoloni. Per il particolare meccanismo di azione non c’é resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.
Breakpoint
I breakpoint di MIC raccomandati dall’EUCAST per la levofloxacina, che separano gli organismi sensibili da quelli a sensibilità intermedia, e quest’ultimi dagli organismi resistenti, sono presentati nella tavola seguente secondo i MIC testati (mg/l).
Breakpoint clinici EUCAST del MIC per levofloxacina (20-06-2006)
| Patogeni | Sensibile | Resistente |
|---|---|---|
| Enterobacteriacae | <1 mg/l | >2 mg/l |
| Pseudomonas spp. | ?1 mg/l | >2 mg/l |
| Acinetobacter spp. | <1 mg/l | >2 mg/l |
| Staphylococcus spp. | <1 mg/l | >2 mg/l |
| S.pneumoniae 1 | ?2 mg/l | >2 mg/l |
| Streptococcus A, B, C, G | <1 mg/l | >2 mg/l |
| H.influenzae M.catarrhalis 2 | <1 mg/l | >1 mg/l |
| Breakpoint non correlati a specie3 | ?1 mg/l | >2 mg/l |
1 Il breakpoint “sensibile/intermedio” (S/I) è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di dividere la distribuzione “wild type” del MIC. I breakpoint si riferiscono alla terapia ad alte dosi.
2 Ceppi con valori di MIC al di sopra del breakpoint S/I sono molto rari o non ancora stati riportati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su questi ceppi isolati devono essere ripetuti e se il risultato è confermato il materiale isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.
3 I breakpoint non correlati ad una specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione dei MIC di specie specifiche. Essi sono da usare solo per specie alle quali non è stato attribuito un breakpoint specie-specifico e non sono da usare per specie in cui il test di sensibilità non è raccomandato o in cui non vi è sufficiente evidenza che la specie in questione siano un buon target (Enterococcus, Neisseria, Anaerobi Gram-negativi).
Spettro antibatterico
La prevalenza delle resistenze può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Se necessario si deve chiedere consiglio ad un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile.
Specie comunemente sensibili
Batteri aerobici Gram-positivi Staphylococcus aureus1 meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, gruppi C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes1
Batteri aerobici Gram-negativi Burkholderia cepacias2 Eikenella corrodens Haemophilus influenzae1 Haemophilus para-influenzae1 Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae1 Moraxella catarrhalis1 Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobici:
Peptostreptococcus
Altri
Chlamydophila pneumoniae1 Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila1 Mycoplasma pneumoniae1 Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum
Specie in cui la resistenza acquisita può essere un problema
Batteri aerobici Gram-positivi
Enterococcus faecalis1
Staphylococcus aureus meticillino-resistente
Staphylococcus coagulase spp Batteri aerobici Gram-negativi Acinetobacter baumannii1
Citrobacter freundii1 Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae1 Escherichia coli1 Morganella morganii1 Proteus mirabilis1 Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa1 Serratia marcescens1 Batteri aerobici:
Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus2 Bacteroides thetaiotamicron2 Bacteroides vulgatus2 Clostridium difficile2
1 L’efficacia clinica è stata dimostrata per i ceppi sensibili isolati nelle indicazioni cliniche approvate
2 Sensibilità naturale intermedia.
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora. La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa. Il cibo ha uno scarso effetto sull’assorbimento della levofloxacina.
Distribuzione
Il legame di levofloxacina con le proteine sieriche è di circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo stadio stazionario viene raggiunto entro 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi organici
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento
Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono state di 8,3 µg/g e rispettivamente di 10,8 µg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo circa un’ora dalla somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta di circa 11,3 µg /g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.
Penetrazione nel liquido di bolla
Il massimo della concentrazione di circa 4,0 e 6,7 µg/ml nel liquido di bolla si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.
Penetrazione nel liquido cerebro-spinale
Levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2,0 µg/g, dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.
Concentrazione nelle urine
Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Metabolismo
Levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).
Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.
Linearità
Levofloxacina segue una cinetica lineare in un intervallo da 50 a 600 mg.
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come mostra la seguente tabella.
| Cl CR (ml/min) | < 20 | 20-40 | 50-80 |
|---|---|---|---|
| Cl R (ml/min) | 13 | 26 | 57 |
| t ½ (h) | 35 | 27 | 9 |
Pazienti anziani
Non vi sono differenze significative nella cinetica di levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.
Differenze tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Reazioni avverse non osservate negli studi clinici ma osservate in animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono le seguenti:
Tossicità acuta
La dose letale mediana (DL50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione per via orale di levofloxacina è risultata compresa tra 1500-2000 mg/kg.
La somministrazione di 500 mg/kg per via orale nella scimmia, ha provocato piccoli effetti, a parte il vomito.
Tossicità a dosi ripetute
Studi della durata di uno e sei mesi per somministrazione con sonda gastrica, sono stati condotti nel ratto e nella scimmia. Le dosi erano di 50, 200, 800 mg/kg al giorno e 20, 80, 320 mg/kg al giorno per la durata di un mese e sei mesi nel ratto e di 10, 30, 100 mg/kg al giorno e 10, 25, 62,5 mg/kg al giorno per la durata di un mese e di sei mesi nella scimmia.
Segni di reazioni al trattamento di grado minore sono state osservate nel ratto principalmente alle dosi di 200 mg/kg al giorno ed oltre, con riduzione di consumo del cibo e leggeri effetti relativi ad alterazioni dei parametri ematologici e biochimici.
In questi studi il NOEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato calcolato pari a 200 mg/kg al giorno e 20 mg/kg al giorno rispettivamente dopo un mese e sei mesi.
La tossicità dopo somministrazione orale di 100 mg/kg al giorno nella scimmia è risultata minima con riduzione del peso corporeo, accompagnata da salivazione, diarrea e diminuzione del pH urinario in alcuni animali a tale dose. Nessun segno di tossicità è stato evidenziato negli studi a sei mesi. Il NOEL è stato calcolato pari a 30 mg/kg al giorno e di 62,5 mg/kg al giorno rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi di terapia.
Negli studi a sei mesi nel ratto e nella scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 20 e 62,5 mg/kg al giorno, rispettivamente.
Tossicità riproduttiva
Levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto a dosi di 360 mg/kg al giorno somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg al giorno somministrate per via endovenosa.
Levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg al giorno o per via endovenosa a dosi di 160 mg/kg al giorno. Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg al giorno o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/kg al giorno.
Levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.
Genotossicità
Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100 µg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica.
I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossicità
Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi. Potenziale carcinogeno
Nessuna indicazione su una potenziale carcinogenicità è stata osservata in uno studio di due anni sul ratto, con somministrazione nella dieta (dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/kg al giorno).
Tossicità per le articolazioni
Come per gli altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) in ratti e cani, più marcati nell’animale giovane.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film: interazioni
Studi di interazione sono stati condotti solo in adulti.
Effetti di altri prodotti medicinali su Levofloxacina
Sali di ferro, Sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina
L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando Alvand compresse viene somministrato in concomitanza con sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne l’assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro, sali di zinco o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina ( solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non vengano assunte nelle 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di Alvand (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina.
Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di Alvand, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Alvand (vedere paragrafo 4.2).
Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili
In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinoloni vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di abbassare la soglia convulsiva. In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%). Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Specialmente nei pazienti con compromissione renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina.
Altre informazioni rilevanti
Studi di farmacologia clinica hanno mostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.
Effetti di Levofloxacina su altri prodotti medicinali
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT
Alvand, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4).
Altre forme di interazione
Cibo
Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, Alvand compresse può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Alvand 250 – 500 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad es. durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco