Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile (Florbetapir-18F): sicurezza e modo d’azione
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile (Florbetapir-18F) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Medicinale solo per uso diagnostico.
Amyvid è un radiofarmaco indicato per rilevare con la tomografia ad emissione di positroni (PET) le immagini della densità delle placche neuritiche di ?-amiloide nel cervello di pazienti adulti con decadimento cognitivo che vengono valutati per la malattia di Alzheimer (AD) e altre cause di decadimento cognitivo.
Amyvid deve essere usato congiuntamente alla valutazione clinica.
Una scansione negativa indica la presenza di poche placche o l’assenza di placche, il che non è coerente con una diagnosi di AD. Per i limiti nell’interpretazione di una scansione positiva vedere i paragrafi 4.4 e 5.1.
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaceutici diagnostici, sistema nervoso centrale, Codice ATC: V09AX05.
Meccanismo d’azione
Florbetapir (18F) si lega alle placche neuritiche di ß-amiloide. Gli studi di legame che usano i tradizionali metodi di colorazione neuropatologica su cervelli con AD post-mortem hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa (p < 0.0001) tra il legame di florbetapir (18F) in vitro e il deposito di aggregati ß- amiloidi. In vivo, la correlazione tra la captazione di florbetapir (18F) nella sostanza grigia corticale e la quantità totale di ß-amiloide è stata valutata in pazienti in fin di vita usando l’anticorpo anti-amiloide 4G8 che evidenzia la ß-amiloide trovata sia nelle placche neuritiche che diffuse. Il legame in vivo di
florbetapir (18F) ad altre strutture ß-amiloidi o ad altre strutture o recettori cerebrali rimane sconosciuto.
Effetti farmacodinamici
Alle basse concentrazioni chimiche presenti in Amyvid, florbetapir (18F) non ha una attività farmacologica rilevabile.
Negli studi clinici completati, la captazione di florbetapir (18F) in 6 aree corticali predefinite del cervello (precuneo, frontale, cingolato anteriore, cingolato posteriore, parietale e temporale) è stata misurata quantitativamente usando come indice il valore di captazione standardizzato (SUV, Standardised Uptake Value). I rapporti medi dei SUV corticali (SUVR, relativi al cervelletto) sono più alti nei pazienti con AD rispetto a quelli dei soggetti volontari sani. I valori medi dei SUVR corticali rispetto a quelli cerebellari nei pazienti con AD mostrano sostanziali aumenti continui dal tempo zero nei 30 minuti dopo la somministrazione e successivamente, con solo delle piccole variazioni, fino a 90 minuti dopo la somministrazione.
Non sono state notate differenze nei risultati in termini di SUVR nei soggetti che assumevano i comuni trattamenti per l’AD rispetto a quelli che non li assumevano.
Efficacia clinica
E’ stato eseguito uno studio pivotal su 59 pazienti in fin di vita con l’obiettivo di stabilire la performance diagnostica di Amyvid nel rilevare la densità delle placche neuritiche corticali (densità assente o scarsa vs densità moderata o frequente). I risultati della PET sono stati confrontati con la più alta densità di placche neuritiche misurata sulle sezioni della corteccia frontale, temporale o parietale di pazienti sottoposti ad autopsia nei 24 mesi successivi alla scansione PET. Non è stato possibile misurare in modo affidabile lo stato cognitivo dei soggetti. In tutti i 59 soggetti, la valutazione della PET in cieco da parte di 5 medici nucleari ha dato come risultato nella maggior parte dei casi una sensibilità di lettura del 92% (95% IC: 78-98%) e una specificità del 100% (95% IC: 80-100%). In uno studio su 47 volontari sani giovani (di età inferiore a 40 anni), che si presumeva essere privi di depositi ß-amiloidi, tutte le scansioni PET con Amyvid sono state negative.
La sensibilità e la specificità di Amyvid nel rilevare la densità delle placche neuritiche corticali sono state ulteriormente valutate in due altri studi in cui differenti gruppi di valutatori hanno interpretato le immagini di alcuni soggetti poi sottoposti ad esame autoptico nello studio pivotal. I risultati di questi studi sono stati analoghi ai risultati ottenuti nello studio pivotal. La consistenza tra i valutatori, usando valori della kappa di Fleiss, variava da 0.75 a 0.85.
In uno studio longitudinale, 142 soggetti (con diagnosi clinica di MCI, AD o cognitivamente normali) sono stati sottoposti alle scansioni PET con florbetapir (18F) all’inizio dello studio e poi sono stati seguiti per
3 anni per valutare la relazione tra le immagini ottenute con Amyvid e le variazioni dello stato diagnostico. I valori di performance diagnostica della PET con florbetapir (18F) sono riportati nella tabella di seguito:
Accordo con la diagnosi di MCI all’inizio dello studio
Accordo con la diagnosi di di AD clinicamente manifesta
all’inizio dello studio
| Accordo con la diagnosi di MCI all’inizio dello studio | Accordo con la diagnosi di di AD clinicamente manifesta all’inizio dello studio | |
| N=51 | N=31 | |
| Sensibilità | 19/51 = 37,3% | 21/31 = 67,7% |
| (95% IC: 24,1-51,9%) | (95% IC: 51,3-84,2%) | |
| Specificità | Utilizzando casi non-MCI (cognitivamente normali& con AD clinicamente manifesta) | Utilizzando casi non-AD (cognitivamente normali& con MCI) |
| 69/100 = 69,0% | 91/120 = 75,8% | |
| (95% IC: 59,9-78,1%) | (95% IC: 68,2-83,5%) | |
| Quoziente di probabilità positivo | 1.20 (95% IC: 0.76-1.91) | 2.80 (95% CI: 1.88-4.18) |
N=51 N=31
Sensibilità
Specificità
Quoziente di probabilità positivo
Dei pazienti che all’inizio dello studio avevano avuto una diagnosi clinica di MCI, 9 (19%) sono passati ad AD clinicamente manifesta dopo 36 mesi. Dei 17 pazienti con MCI che hanno avuto una scansione PET positiva, 6 (35%) hanno avuto una diagnosi di probabile AD clinicamente manifesta dopo 36 mesi rispetto a 3 (10%) dei 30 pazienti che hanno avuto una scansione negativa. La sensibilità della scansione con Amyvid nel rilevare la percentuale di passaggio da MCI ad AD nei 9 pazienti è stata del 66,7% (95% IC: 35-88%), la specificità nei 38 pazienti che non hanno avuto questa evoluzione è stata del 71,0% (95% IC: 55-83%) e il quoziente di probabilità positivo è stato di 2.31 (95% IC:1.2-4.5%). Il disegno di questo studio non permette di stimare il rischio di evoluzione da MCI ad AD clinicamente manifesta.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Amyvid in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica poiché non è indicato per l’uso nella popolazione pediatrica.
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile
Distribuzione
Florbetapir (18F) si distribuisce nell’organismo entro alcuni minuti dall’iniezione e poi è rapidamente metabolizzato.
Captazione a livello degli organi
La massima captazione di florbetapir (18F) a livello encefalico si verifica entro alcuni minuti dall’iniezione, seguita da una rapida clearance a livello encefalico nei primi 30 minuti successivi all’iniezione. Gli organi di maggiore esposizione sono gli organi di eliminazione, principalmente la colecisti, il fegato e l’intestino.
I soggetti di controllo sani mostrano livelli di accumulo relativamente bassi di florbetapir (18F) a livello della corteccia e del cervelletto. Analisi regionali mostrano livelli leggermente più alti di accumulo nel caudato, nel putamen e nell’ippocampo. Il livello più alto di captazione si verifica nelle regioni composte principalmente da sostanza bianca (ponte e centro semiovale). Nei soggetti con AD, le regioni corticali e il putamen mostrano una captazione significativamente maggiore rispetto ai soggetti di controllo. Nei soggetti con AD, come nei soggetti di controllo, c’è un ridotto accumulo nel cervelletto e nell’ippocampo e un elevato accumulo nel ponte e nel centro semiovale.
Le basi biofisiche dell’accumulo di florbetapir (18F) nella sostanza bianca del cervello umano vivente non possono essere ancora del tutto spiegate. Si ipotizza che una clearance inferiore del radiofarmaco possa contribuire all’accumulo nella sostanza bianca poiché il flusso ematico cerebrale regionale nella sostanza bianca è meno della metà di quello nella corteccia. In alcuni casi è stata identificata un’aumentata captazione in strutture extracerebrali quali il cuoio capelluto, le ghiandole salivali, i muscoli e le ossa del cranio. La ragione di questa captazione non è nota, ma potrebbe essere dovuta all’accumulo di florbetapir (18F) o di qualche suo metabolita radioattivo o alla radioattività presente nel sangue.
Eliminazione
L’eliminazione avviene principalmente per clearance epatica ed escrezione nella colecisti e nell’intestino. Un certo accumulo/escrezione è osservato anche nella vescica. Nelle urine la radioattività è presente sottoforma di metaboliti polari di florbetapir (18F).
Emivita
Florbetapir (18F) scompare molto rapidamente dal circolo sanguigno dopo l’iniezione endovenosa. Meno del 5% della radioattività 18F iniettata rimane nel sangue 20 minuti dopo la somministrazione e meno del 2% è presente 45 minuti dopo la somministrazione. Il fluoro 18F residuo in circolo durante la finestra di 30-90 minuti di rilevamento delle immagini è principalmente nelle forme polari del 18F. L’emivita radioattiva
del 18F è 110 minuti.
Insufficienza renale/epatica
Le farmacocinetiche in pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state caratterizzate.
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
Tossicologia animale e sicurezza farmacologica
I dati non clinici rivelano che non c’è un rischio specifico per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica e di tossicità a dose singola e ripetuta, nei quali è stato usato florbetapir [la forma non radioattiva di florbetapir (18F)]. Uno studio con una dose acuta è stato eseguito nei ratti ed è stato determinato che il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – la dose senza effetto avverso osservabile) è almeno 100 volte la massima dose per l’uomo. La tossicità potenziale di iniezioni endovenose di florbetapir ripetute per 28 giorni è stata valutata nei ratti e nei cani beagle ed il NOAEL è stato almeno 25 volte la massima dose per l’uomo.
In un test di reversione della mutazione (test di Ames) su batteri in vitro, sono stati osservati aumenti del numero delle colonie revertite in 2 dei 5 ceppi esposti a florbetapir. In uno studio in vitro di aberrazione cromosomica con culture di cellule linfocitarie periferiche umane, florbetapir non ha causato un aumento della percentuale di cellule con aberrazione cromosomica dopo 3 ore di esposizione, con o senza attivazione; tuttavia, un’esposizione per 22 ore ha prodotto un aumento delle aberrazioni cromosomiche in tutte le concentrazioni testate. La tossicità genomica potenziale in vivo di florbetapir è stata valutata in uno studio sui micronuclei dei ratti. Con questo metodo, florbetapir non ha determinato un aumento del numero degli eritrociti policromatici micronucleati al più alto livello di dose ottenibile, 372 µg/kg/die somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi. Questa dose è circa 500 volte la dose umana massima e non ha mostrato evidenze di mutazioni geniche.
Non sono stati effettuati studi su animali per valutare la cancerogenicità potenziale a lungo termine, la fertilità o gli effetti di florbetapir (18F) sulla riproduzione.
Non sono stati effettuati studi di tossicologia animale e sicurezza farmacologica con florbetapir (18F).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo.
Studi di legame in vitro non hanno mostrato interferenze del legame di florbetapir (18F) alle placche di ß- amiloide in presenza degli altri medicinali comunemente assunti dai pazienti con AD.
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Amyvid 1900 mbq/ml soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco