Bronchitol: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Bronchitol (Mannitolo): sicurezza e modo d’azione

Bronchitol (Mannitolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Bronchitol è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC) negli adulti a partire dai 18 anni di età come terapia aggiuntiva al migliore standard terapeutico.

Bronchitol: come funziona?

Ma come funziona Bronchitol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Bronchitol

Categoria farmacoterapeutica: prodotti per la tosse e il raffreddore, mucolitici. Codice ATC:R05CB16 Meccanismo d’azione

Bronchitol è un medicinale iperosmotico inalato. Anche se l’esatto meccanismo d’azione non è noto, il

mannitolo inalato modifica le proprietà viscoelastiche del muco, aumenta l’idratazione dello strato di liquido periciliare e contribuisce a una maggiore rimozione del muco delle secrezioni trattenute attraverso l’attività mucociliare. La tosse produttiva può contribuire alla rimozione dell’espettorato.

Effetti farmacodinamici

Nella popolazione ITT di uno studio in aperto dose-risposta, il DPM-CF-202, la variazione percentuale media (SD) del FEV1 per la dose da 400 mg è stata di 8,75 (SD: 12,4) e -1,569 (SD: 9,0) per la dose da 40 mg (p < 0,0001).

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati eseguiti tre studi interventistici, di fase 3, in doppio cieco, randomizzati, a bracci paralleli, controllati, della durata di 26 settimane (DPM-CF-301, DPM-CF-302 e DPM-CF-303) in cui 324 (DPM-CF-301) e 318 (DPM-CF-302) pazienti a partire dai 6 anni di età sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 alla dose di mannitolo inalato da 400 mg due volte al giorno o al controllo (50 mg di mannitolo inalato due volte al giorno). Nel terzo studio (DPM-CF-303) sono stati randomizzati 423 pazienti adulti in un rapporto 1:1 alla dose di mannitolo inalato da 400 mg al giorno o al controllo.

Ventisette (7%) su 378 pazienti che sono stati sottoposti al test di tolleranza al mannitolo (MTT) nello studio 301, 18 (5,3%) su 341 pazienti nello studio 302 e 25 su 486 pazienti (5,1%) hanno riscontrato positività al MTT, definita come: 1) una riduzione del FEV1 > 20% dal basale al punto medio (fase 4), o 2) una riduzione dal basale > 20% al termine del test che non è ritornata al valore < 20% entro 15 minuti o 3) una riduzione di FEV1 > 50% dal basale al termine del test (fase 6) o 4) una riduzione della Sp02 a valore < 89% durante la procedura. Un ulteriore 2,84% (n=34) di pazienti dei tre studi presentavano MTT incompleto e non sono stati randomizzati.

La percentuale media (SD) di FEV1 al basale predetta nello studio DPM-CF-301 (popolazione di sicurezza, N= 295) era di 62,4 (SD:16,45) e 61,4 (SD:16,13) nei gruppi del mannitolo e del controllo rispettivamente. Queste cifre per lo studio DPM-CF-302 (N=305) sono le seguenti: 65,24 (SD:13,90) e 64,35 (SD:15,29). Nello studio DPM-CF-303 (N=423) la percentuale di FEV1 al basale predetta era di 63,17 (SD: 15,15) e 62,98 (SD: 13,65). Nello studio DPM-CF-301 il 64,4% della popolazione di pazienti erano adulti mentre nello studio DPM-CF-302 questo valore era del 49,5%. Lo studio DPM- CF-303 ha coinvolto esclusivamente pazienti adulti. Il 55% dei pazienti nello studio DPM-CF-301 aveva ricevuto rhDNase, mentre nello studio DPM-CF-302 la percentuale era del 75% e nello studio DPM-CF-303 era del 67,6%. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto antibiotici inalati è stata del 55% nello studio DPM-CF-301, del 56% nello studio DPM-CF-302 e del 52% nello studio DPM- CF-303. In queste sperimentazioni non è stata consentita la somministrazione concomitante di soluzione salina ipertonica.

L’endpoint primario predefinito, ovvero la variazione dal basale nel FEV1 (ml) nella popolazione ITT modificata (mITT) (n=269, 297 e 423 negli studi DPM-CF-301, DPM-CF-302 e DPM-CF-303, rispettivamente) confrontata con il controllo durante le 26 settimane è fornita nella tabella 3 unitamente al FEV1 presentato come percentuale di variazione assoluta e relativa predetta.

Tabella 3 – Variazione nel FEV1 dal basale durante le 26 settimane nella popolazione mITT e adulta.

Stima della portata dell’effetto
DPM-CF-301 DPM-CF-302 DPM-CF-303
FEV

1

valore p FEV

1

valore p FEV

1

Valore P
(95% CI) (95% CI) (95% CI)
Popolazione totale
N=269 N=297 N=423
mL assoluto 94,5
(46,2,
142,7)
<0,001 54,1
(-1,97,
110,3)
0,059 54
(8, 100)
0,020
% assoluta predetta 2,4 0,001 1,9 0,052 1,2 0,037
(0,9, 3,9) (-0,02, 3,8) (0,07 – 2,4)
% relativa predetta 3,5 0,007 3,6 0,033 2,3 0,024
(1,0, 6,1) (0,3, 6,9) (0,3 – 4,2)
Popolazione adulta
N=171 N=144 N=423
mL assoluto 108,5
(47,6,
169,4)
<0,001 85,9
(4,6, 167,3)
0,038 54
(8, 100)
0,020
% assoluta predetta 2,7
(0,9, 4,5)
0,004 2,3
(-0,4, 5,1)
0,095 1.2
(0,07, 2,4)
0,037
% relativa predetta 4,3
(1,1, 7,5)
0,008 5,0
(0,2, 9,8)
0,040 2.3
(0,3, 4,2)
0,024

Nota: nei 3 studi i metodi di analisi hanno presentato alcune differenze. Nello studio DPM-CF-303 la stima dei dati mancanti è stata eseguita utilizzando un approccio di valore di baseline riportati (BOCF), mentre negli studi DPM-CF-301 e DPM-CF-302 non è stata eseguita alcuna stima.

L’effetto del trattamento con Bronchitol sulla FEV1 è risultato meno evidente nel sottogruppo di pazienti allo stesso tempo trattati con rhDNase. Negli utilizzatori di rhDNase nello studio 301 la variazione relativa nella percentuale del FEV1 predetta dal basale nel corso delle 26 settimane di trattamento è stata del 2,83 (95% CI – 0,62, 6,27). Per i non utilizzatori la variazione relativa è stata di 4,30 (95% CI 0,53, 8,07). Nello studio 302 la variazione relativa (95% CI) per gli utilizzatori di

rhDNase e i non utilizzatori è stata di 3,21 (-0,61, 7,03) e 4,73 (-1,93, 11,40) rispettivamente. Nello studio 303 la variazione relativa (95% CI) per gli utilizzatori e i non utilizzatori di rhDNase è stata dell’1,30 (-0,91, 3,51) e del 4,45 (0,52, 8,38), rispettivamente.

Lo Studio 303 non ha evidenziato un effetto superiore di Bronchitol sulla FEV1 per le pazienti donne con fibrosi cistica sottostante potenzialmente peggiore rispetto agli uomini per ragioni non pienamente note. Nelle pazienti donne, la variazione media aggiustata nella FEV1 è risultata pari a 27 ml per Bronchitol e 44 ml per il braccio di controllo, a suggerire un beneficio potenzialmente inferiore sulla funzione polmonare di Bronchitol rispetto al controllo, benché la differenza non fosse statisticamente significativa (p=0,480).

Il numero dei soggetti con almeno un’esacerbazione polmonare definita dal protocollo (PDPE, definita dalla presenza di almeno 4 sintomi e segni più l’utilizzo di antibiotici endovenosi) è stata del 18,1% nel braccio del mannitolo e del 28% nel braccio di controllo nello studio 301 (popolazione ITT). Nello

studio 302, il 15,2% dei soggetti nel braccio del mannitolo e il 19% nel braccio di controllo hanno avuto una PDPE. Nello studio 303 il 13,4% dei soggetti nel braccio del mannitolo e il 13,6% nel braccio di controllo ha riscontrato una PDPE.

L’effetto stimato del trattamento (variazione media e 95% CI dal baseline nelle 26 settimane, popolazione mITT) sulla CVF è stato di 108,78 ml (95% CI:49,21, 168,35) nello studio 301, 71,4 ml (95% CI:10,57, 132,13) nello studio 302 e 40 ml (95% CI: -12, 92) nello studio 303.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (vedì sezìone 4.2).

Negli studi DPM-CF-301 e 302 la % relativa predetta di FEV1 rispetto al controllo nei bambini (6-11

anni) è aumentata dello 0,44% (95% CI -5,90, 6,77, N=43) e del 6,1% (95% CI -1,28, 13,54, N=59)

nelle 26 settimane (p=0,892 e 0,104) rispettivamente.

Negli adolescenti (12-17 anni) la variazione relativa nella percentuale di FEV1 predetta rispetto al controllo è aumentata del 3,31% (95% CI -2,29, 8,90, N=55) e dello 0,42% (95% CI -5,45, 6,29, N=94) nelle 26 settimane (p=0,245 e 0,888) rispettivamente.


Bronchitol: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Bronchitol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Bronchitol

Assorbimento

In uno studio su 18 volontari adulti maschi sani, la biodisponibilità assoluta di polvere di mannitolo

per inalazione rispetto al mannitolo somministrato per via endovenosa è stata di 0,59%±0,15. L’indice e la portata dell’assorbimento del mannitolo dopo la somministrazione per inalazione sono stati molto simili a quelli osservati in seguito alla somministrazione orale. Il Tmax dopo la somministrazione per inalazione è stato di 1,5±0,5 ore.

In uno studio su 9 pazienti con fibrosi cistica (6 adulti, 3 adolescenti) che hanno assunto mannitolo inalato da 400 mg come dose unica (giorno 1), poi due volte al giorno per 7 giorni (giorni 2-7), i parametri farmacocinetici erano simili per gli adulti e gli adolescenti, tranne che per un’emivita terminale apparente media più lunga per gli adolescenti (giorno 1 = 7,29 ore, giorno 7 = 6,52 ore) rispetto agli adulti (giorno 1 = 6,10 ore, giorno 7 = 5,42 ore). In generale, il confronto degli AUC tra il giorno 1 e il giorno 7 ha evidenziato un’indipendenza temporale di farmacocinetica indicando linearità al livello di dose somministrato in questo studio.

Biotrasformazione

Una piccola percentuale di mannitolo assorbito per via sistemica subisce metabolismo epatico del glicogeno e dell’anidride carbonica. Gli studi sui ratti, i topi e l’uomo hanno dimostrato che il mannitolo non ha metaboliti tossici. Il percorso metabolitico del mannitolo inalato non è stato esaminato negli studi farmacocinetici.

Distribuzione

Gli studi sulla deposizione nei polmoni hanno dimostrato un deposito del 24,7% di mannitolo inalato a conferma della sua distribuzione nell’organo bersaglio. Gli studi di tossicologia non clinici indicano che il mannitolo inalato nei polmoni è assorbito nel flusso sanguigno, con una concentrazione sierica massima raggiunta a 1 ora. Non esiste evidenza che il mannitolo sia accumulato nel corpo, pertanto la distribuzione di mannitolo inalato non è stata valutata negli studi di farmacocinetica.

Eliminazione

La quantità cumulativa di mannitolo filtrato nell’urina nel periodo di prelievo di 24 ore è stata simile per il mannitolo inalato (55%) e orale (54%). Se somministrato per via endovenosa, il mannitolo è eliminato in gran parte invariato mediante filtrazione glomerulare e l’87% della dose è escreta nell’urina entro 24 ore. L’emivita terminale media negli adulti è stata di circa 4-5 ore dal siero e di circa 3,66 ore dall’urina.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non è ancora stata stabilita.

I dati limitati disponibili negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni indicano che i parametri farmacocinetici del mannitolo inalato sono simili a quelli della popolazione adulta. Non vi sono dati disponibili per i bambini sotto i 12 anni di età.


Bronchitol: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Bronchitol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Bronchitol è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Bronchitol: dati sulla sicurezza

Nei ratti maschi dopo 13 settimane con dosi di mannitolo inalato, sono stati osservati valori elevati di linfociti circolanti e di plasmacitosi di linfonodi mandibolari a dosi superiori a 9,3 volte la dose massima. Il conteggio linfocitario elevato era nei limiti di controllo storici, non è aumentato e si era principalmente risolto entro il termine della fase di vita dello studio e in seguito alla sospensione del trattamento. Questo effetto non è stato notato in nessuna altra specie e non si è manifestato con segni clinici.

Nei cani è stata osservata una maggiore incidenza di tosse sia durante che immediatamente dopo la dose con la somministrazione di mannitolo inalato a dose bassa ed elevata. Non si è manifestato alcun effetto avverso correlato al trattamento con dose superiore a 13 volte la dose terapeutica massima.

Non è stato evidenziato alcun effetto mutageno o genotossico quando il mannitolo è stato analizzato in una batteria standard di test di genotossicità.

Il mannitolo non è risultato irritante in un’analisi isolata dell’occhio di bovino o se introdotto negli occhi dei conigli.

Non è stata osservata alcuna evidenza di carcinogenità quando il mannitolo dietetico (? 5%) è stato somministrato ai topi e ai ratti per 2 anni. Non sono stati eseguiti studi sulla carcinogenicità con il mannitolo inalato.

Non sono stati eseguiti studi sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo con il mannitolo inalato. Tuttavia, gli studi condotti con il mannitolo somministrato tramite altre vie non hanno riportato alcun effetto sulla sopravvivenza fetale nei topi, nei ratti e nei criceti e sullo sviluppo embrionale e fetale nei ratti e nei conigli.

Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale con il mannitolo inalato. Tuttavia, gli studi condotti con il mannitolo somministrato per via orale non hanno riportato alcun effetto teratogeno nei topi o nei ratti, a dosi fino a 1,6 g/kg o nei criceti a dosi di 1,2 g/kg.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Bronchitol: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Bronchitol

Bronchitol: interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Tuttavia, Bronchitol è stato utilizzato negli studi clinici unitamente alle terapie standard per la fibrosi cistica, quali mucolitici, antibiotici (compresi tobramicina e sodio colistimetato), broncodilatatori, enzimi pancreatici, vitamine, corticosteroidi inalati e sistemici e analgesici.

Non esiste alcun dato sull’uso concomitante di soluzione fisiologica ipertonica e Bronchitol, poiché è stato escluso dagli studi della Fase 3.


Bronchitol: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Bronchitol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Bronchitol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco