Civral (Aciclovir): sicurezza e modo d’azione
Civral (Aciclovir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CIVRAL è indicato:
per il trattamento delle infezioni da Herpes simplex (HSV) della pelle e delle mucose, compreso l’Herpes genitalis primario e recidivante (con esclusione dell’HSV neonatale e delle gravi infezioni da HSV nei bambini immunocompromessi);
per la soppressione delle recidive da Herpes simplex nei pazienti immunocompetenti;
per la profilassi delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompromessi;
per il trattamento delle infezioni da Herpes Zoster.
Civral: come funziona?
Ma come funziona Civral? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Civral
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico ad azione diretta – Nucleosidi e nucleotidi esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa.
Codice ATC: J05AB01.
Modalità d’azione
Aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo, nei confronti dei virus erpetici umani, inclusi il virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus Varicella zoster (VZV), il virus Epstein Barr (EBV) e il citomegalovirus (CMV).
In colture cellulari, aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine di potenza decrescente) da HSV-2, VZV, EBV e CMV.
L’attività inibitoria di aciclovir nei confronti di HSV-1 e HSV-2, VZV, EBV e CMV è altamente selettiva.
L’enzima timidina chinasi (TK) delle cellule normali, non infettate, non utilizza efficacemente aciclovir come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti dei mammiferi è scarsa; al contrario, la timidina chinasi virale codificata da HSV, VZV ed EBV converte aciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari. Aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l’interruzione del processo di allungamento della catena del DNA.
Effetti farmacodinamici
Cicli prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento con aciclovir protratto nel tempo.
La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità, mostravano un deficit relativo di timidina chinasi virale; tuttavia, si sono osservati anche ceppi con timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate. Anche l’esposizione, in vitro, ad aciclovir, di ceppi di HSV isolati, può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili. La relazione esistente tra la sensibilità, determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con aciclovir, non è chiarita.
Tutti i pazienti devono essere avvertiti di cercare di evitare ogni possibile trasmissione del virus in particolar modo quando siano presenti lesioni in fase attiva.
Civral: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Civral, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Civral
Assorbimento
Aciclovir è assorbito solo parzialmente a livello intestinale.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche, allo "steady state" (Cssmax), dopo dosi di 200 mg ogni 4 ore è di 3,1 µM (0,7 µg/ml) e la concentrazione minima (Cssmin) è di 1,8 µM (0,4 µg/ml).
Dopo dosi di 400 mg e 800 mg ogni 4 ore la Cssmax, è, rispettivamente, di 5,3 µM (1,2 µg/ml) e di 8 µM (1,8 µg/ml) e la (Cssmin), è, rispettivamente, di 2,7 µM (0,6 µg/ml) e di 4 µM (0,9 µg/ml) negli adulti.
Negli adulti, la Cssmax media dopo infusione di un’ora di 2,5 mg/kg, 5 mg/kg e 10 mg/kg è rispettivamente di 22,7 µM (5,1 µg/ml), 43,6 µM (9,8 µg/ml) e 92 µM (20,7 µg/ml). I corrispondenti livelli minimi di Cssmin dopo 7 ore sono, rispettivamente, 2,2 µM (0,5 µg/ml), 3,1 µM (0,7 µg/ml) e 10,2 µM (2,3 µg/ml).
Nei bambini al di sopra di un anno di età, si sono osservati livelli medi similari di Cssmax e Cssmin quando al posto della dose di 250 mg/m2 si è somministrata una dose di 5 mg/kg e al posto di
500 mg/m2 una dose di 10 mg/kg. Nei neonati fino a 3 mesi di eta’ il trattamento con un dosaggio di 10 mg/kg somministrato per infusione di un’ora ed a intervalli di 8 ore, la Cssmax è stata di 61,2 µM (13,8 µg/ml) e la Cssmin è stata di 10,1 µM (2,3 µg/ml). Un gruppo separato di neonati trattati con
15 mg/kg ogni 8 ore ha mostrato in maniera approssimata aumenti proporzionali della dose, con una Cmax 83,5 micromolare (18,8 microgrammi/ml) e una Cmin 14,1 micromolare (3,2 microgrammi/ml).
Distribuzione
I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici. Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame.
Eliminazione
Negli adulti aciclovir somministrato per via endovenosa, l’emivita terminale del farmaco risulta di circa 2,9 ore. La maggior parte del farmaco è escreta immodificata per via renale. La clearance renale di aciclovir è considerevolmente maggiore di quella della creatinina, ciò indica che alla eliminazione renale del farmaco contribuisce oltre alla filtrazione glomerulare anche la secrezione tubulare. L’unico metabolita importante è la 9-carbossimetossimetilguanina corrispondente a circa il 10-15% della dose somministrata recuperata nelle urine.
Quando aciclovir viene somministrato un’ora dopo la somministrazione di 1 g di probenecid, l’emivita terminale e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo si estendono del 18% e del 40% rispettivamente.
Nei neonati fino a 3 mesi di età trattati con un dosaggio di 10 mg/kg somministrato per infusione di un’ora ed a intervalli di 8 ore, l’emivita plasmatica terminale è di 3,8 ore.
Popolazioni speciali
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l’emivita media è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l’emivita media di aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60% durante la dialisi.
Nell’anziano la clearance totale diminuisce con l’aumentare dell’età insieme alla clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nella emivita plasmatica terminale.
Studi hanno dimostrato che non vi sono modificazioni evidenti nella farmacocinetica di aciclovir o di zidovudina quando entrambi vengono somministrati contemporaneamente in pazienti affetti da HIV.
Studi clinici
Non vi sono informazioni sugli effetti di aciclovir formulazioni orali o soluzione per infusione sulla fertilità nella donna. In uno studio su 20 pazienti di sesso maschile con una normale conta degli spermatozoi, la somministrazione orale di aciclovir a dosi fino ad 1 g al giorno, fino a sei mesi, ha mostrato di non avere alcun effetto clinicamente significativo sul numero, la motilità o la morfologia degli spermatozoi.
Civral: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Civral agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Civral è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Civral: dati sulla sicurezza
Mutagenesi
I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che aciclovir non comporta rischi genetici per l’uomo.
Cancerogenesi
In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, aciclovir non è risultato cancerogeno.
Fertilità
In ratti e cani sono stati riportati effetti tossici ampiamente reversibili sulla spermatogenesi solo a dosaggi notevolmente superiori a quelli terapeutici. Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti di aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità.
Teratogenesi
La somministrazione per via sistemica di aciclovir utilizzando test standard accettati a livello internazionale non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nel coniglio, nel topo o nel ratto.
In una prova sperimentale non compresa nei test standard, condotta sui ratti, si sono osservate anormalità del feto, ma solo dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Civral: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Civral
Civral: interazioni
Aciclovir viene principalmente eliminato immodificato nelle urine attraverso secrezione tubulare attiva. Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente in grado di competere con questo meccanismo può far aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir. Il probenecid e la cimetidina attraverso questo meccanismo determinano un aumento dell’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir e quindi ne diminuiscono la clearance renale.
Analogamente la concomitante somministrazione di aciclovir e di mofetil micofenolato, un agente immunosoppressivo usato nei pazienti sottoposti a trapianto, determina un aumento dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche sia di aciclovir che del metabolita inattivo del mofetil micofenolato. Ciò nonostante non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in considerazione dell’ampio indice terapeutico di aciclovir.
Uno studio sperimentale condotto su cinque soggetti maschi indica che la concomitante terapia con aciclovir aumenta l’AUC della teofillina totale somministrata di circa il 50%. Si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di teofillina durante la terapia concomitante con aciclovir.
Civral: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Civral: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La condizione clinica del paziente e il profilo degli eventi avversi di CIVRAL deve essere tenuto in considerazione per quanto riguarda la capacità del paziente di guidare i veicoli e di usare macchinari. Non sono stati condotti studi per verificare gli effetti di CIVRAL sulla capacità di guida e di operare su macchinari. Inoltre, non è possibile predire un possibile effetto dannoso del farmaco su tali attività, in base alla farmacologia del principio attivo.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco