Delaket (Delapril Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Delaket (Delapril Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione arteriosa. Scompenso cardiaco congestizio.
Delaket: come funziona?
Ma come funziona Delaket? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Delaket
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina – ACE-inibitori non associati, codice ATC: C09AA12.
Meccanismo d’azione
Delapril e’ un nuovo potente inibitore dell’enzima di conversione dell’Angiotensina I (ACE) dotato di attivita’ antiipertensiva.
Effetti farmacodinamici
Il meccanismo con cui il farmaco determina l’effetto antiipertensivo appare essere il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone con inibizione primaria dell’enzima di conversione dell’Angiotensina I in Angiotensina II. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione della produzione di Angiotensina II, sostanza ad azione pressoria, a cui consegue diminuzione della secrezione di aldosterone. Si ritiene che contribuisca all’attività del prodotto anche l’inibizione della chininasi II (identica all’ACE) responsabile dell’inattivazione della bradichinina, coinvolta nei meccanismi fisiologici di riduzione pressoria.
Dopo l’assorbimento Delapril è estesamente metabolizzato nelle forme attive delapril-diacido e 5-idrossi-delapril-diacido.
Delapril e i suoi metaboliti attivi inibiscono l’attivita’ dell’ACE in vitro nella frazione di polmone di coniglio e in vivo nel plasma e nella parete vasale di ratti spontaneamente ipertesi.
La somministrazione orale nello stesso modello animale induce riduzione pressoria dose-dipendente; analogamente nel ratto con ipertensione renale sperimentalmente indotta è rilevabile un significativo effetto antiipertensivo. La somministrazione associata di delapril e idroclorotiazide in ratti con ipertensione spontanea determina un potenziamento dell’effetto antiipertensivo sia per intensità che per durata.
Delapril e’ stato studiato nel trattamento terapeutico dell’ipertensione essenziale di grado sia lieve che grave, ed anche dell’ipertensione renale e renovascolare.
In pazienti affetti da ipertensione essenziale una singola dose orale di delapril produce un significativo effetto antiipertensivo già
1 hr dopo la somministrazione che permane fino alla 12a hr. La riduzione della pressione arteriosa e’ associata ad una riduzione delle resistenze periferiche mentre non compare alcun incremento compensatorio della frequenza cardiaca.
Rispetto a captopril, delapril presenta i vantaggi di una durata d’azione superiore, di una maggior efficacia terapeutica e di una miglior tollerabilità.
Delapril non determina modificazioni del flusso a livello cerebrale e renale e praticamente assente è il rischio di ipotensione ortostatica. A parità di efficacia clinica, e’ meglio tollerato di enalapril.
Delapril trova, inoltre, impiego terapeutico nello scompenso cardiaco congestizio.
Studi clinici effettuati su pazienti con scompenso cardiaco congestizio in terapia con digitale e/o diuretici, hanno dimostrato che la somministrazione di delapril aumenta la frazione di eiezione e la gittata cardiaca senza aumentare la frequenza cardiaca.
La pressione arteriosa è ridotta, indicando diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche. La pressione capillare polmonare si è ridotta. Globalmente si ha la riduzione sia del post-carico che del pre-carico.
La tolleranza allo sforzo e la gravità dello scompenso, valutata secondo i criteri della New York Heart Association, sono migliorati.
Efficacia e sicurezza clinica
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE- inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi.
Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Delaket: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Delaket, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Delaket
Assorbimento e biotrasformazione
Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che delapril, dopo rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale e’ estesamente metabolizzato nelle forme attive delapril-diacido (MI), metabolita principale, e 5-idrossi-delapril-diacido (MIII).
Il principale metabolita sierico è MI, seguito da MIII, mentre i livelli sierici di MII, metabolita ciclizzato inattivo, e di delapril immodificato sono ridotti. Il metabolita MI presenta, rispetto alle
altre specie circolanti, i più elevati valori di Cmax, con Tmax pari a 1,3 – 1,6 hr.
L’assorbimento di delapril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
La scomparsa di MI dal compartimento centrale avviene con tempo di emivita di 1,2 hr.
Distribuzione
Delapril e MI si legano alle proteine sieriche umane in misura superiore al 95%.
Eliminazione
Il prodotto e’ eliminato per il 55-58% nelle urine delle 24 hr, prevalentemente sotto forma di MI e MIII e in minime quantità come delapril immodificato e MII. L’escrezione fecale appare complementare (30% ca.) a quella urinaria.
La somministrazione ripetuta non da’ luogo a fenomeni di accumulo di delapril e dei metaboliti.
Delaket: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Delaket agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Delaket è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Delaket: dati sulla sicurezza
I dati preclinici derivanti da studi di tossicità per somministrazioni ripetute non hanno evidenziato possibili rischi nelle condizioni di impiego clinico.
Trattamenti per via orale fino a 52 settimane sono stati ben tollerati nel ratto fino a 30 mg/Kg e nel cane fino a 100 mg/Kg.
Delapril è privo di effetti tossici diretti sulla fertilità e funzione riproduttiva, sull’organogenesi e sullo sviluppo peri- post-natale nel ratto e nel coniglio.
Non e’ stato osservato alcun effetto mutageno di delapril in un complesso di prove condotte in vitro e in vivo.
Delapril non ha mostrato alcuna evidenza di carcinogenicità nel topo e nel ratto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Delaket: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Delaket
Delaket: interazioni
Associazioni sconsigliate:
– Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: il trattamento con delapril può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici.
Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori si può sviluppare iperkaliemia.
I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del
sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ACE inibitori in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ACE inibitori con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Precauzioni per l’uso:
Diuretici: nei pazienti in trattamento con diuretici e specialmente in quelli con deplezione salina e/o ipovolemia, si può verificare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta iniziando la terapia a dosi più basse di ACE- inibitore. Effettuare gli ulteriori aumenti posologici con cautela.
Litio: nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati descritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio controllati frequentemente. La contemporanea somministrazione di un diuretico può accrescere la tossicità del litio.
Anestetici: gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.
– Narcotici/Antipsicotici: si può verificare una ipotensione ortostatica.
Agenti antiipertensivi: l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori può essere incrementato.
Allopurinolo, citostatici o farmaci immuno soppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide: si può avere un aumento del rischio di leucopenia nei casi di uso concomitante di ACE- inibitori.
Da tenere in considerazione:
Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre- esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
Simpaticomimetici: possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Occorre effettuare attenti controlli per verificare che siano ottenuti gli effetti desiderati.
Alcool: potenzia l’effetto ipotensivo.
La somministrazione contemporanea di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) puo’ causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalita’ renale compromessa.
ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
– Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo):
I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).
– Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Delaket: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Delaket: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Poichè possono verificarsi capogiri attribuibili all’effetto antiipertensivo del prodotto, i pazienti dovrebbero essere avvertiti di prestare attenzione nell’uso di macchinari e nella guida di autoveicoli.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco