Dilem compresse (Diltiazem Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Dilem compresse (Diltiazem Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’angina pectoris da sforzo, post infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal).
Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato.
Dilem compresse: come funziona?
Ma come funziona Dilem compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dilem compresse
Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l’ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo voltaggio-dipendente. Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili.
Il diltiazem è riconosciuto dall’OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcio-antagonisti.
Studi negli animali
Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle coronarie. Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali delle grandi arterie. Questo effetto vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema arterioso periferico, si rileva a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina.
A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco.
I due principali metaboliti circolanti, cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem, inducono una vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20 %, rispettivamente, di quella del principio attivo.
Proprietà antiipertensive: il diltiazem diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo l’ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale. Il diltiazem riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell’animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso.
Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale.
Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell’angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce l’ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso.
Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachisterolo.
I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem) hanno un’attività farmacologica pari al 50 % circa di quella del principio attivo.
Studi nell’uomo
Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica.
Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco.
Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane.
Proprietà antiipertensive: a livello vascolare, l’effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosa nei soggetti ipertesi, grazie alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare tachicardia riflessa. Si osserva anzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate.
Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall’assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma.
Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l’ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca.
Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche.
Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare depressione dell’attività del nodo del seno, se questo è disturbato. Rallenta la conduzione atrioventricolare e vi è quindi un rischio di blocco AV.
Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a livello infrahissiano.
Il diltiazem non influenza la glicoregolazione e non ha effetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo lipidico.
Uno studio prospettico, randomizzato, controllato in doppio cieco verso placebo, della durata di 6 mesi, eseguito in 874 pazienti con infarto acuto del miocardio, inizialmente trattati con trombolisi, ed in assenza di insufficienza cardiaca congestizia, ha confermato la buona tollerabilità del trattamento protratto con Dilem 300 mg alla posologia di 1 capsula al giomo.
Relativamente all’efficacia del trattamento per 6 mesi con Dilem 300 mg in tali pazienti, si è osservato rispetto a placebo una riduzione relativa del 23% dell’incidenza cumulativa di eventi cardiaci successivi ad infarto acuto del miocardio, quali morte cardiaca, reinfarto non fatale e ischemia refrattaria, tale riduzione non è statisticamente significativa, anche se indicativa di un trand favorevole di Dilem verso placebo. Inoltre, si è ottenuta una consistente riduzione, statisticamente significativa verso placebo, della ricorrenza di eventi cardiaci non fatali, quali reinfarto non fatale e ischemia refrattaria o reinfarto non fatale e necessità di rivascolarizzazione cardiaca.
Dilem compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dilem compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dilem compresse
DILEM 60 mg compresse:
Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%). Il picco di concentrazione plasmatica si osserva dopo 3-4 ore dall’assunzione e l’emivita media apparente plasmatica è di 4-8 ore.
Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante.
A causa dell’effetto di primo passaggio, la biodisponibilità delle compresse da 60 mg è del 40% circa ed è dose-dipendente.
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo.
Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine.
Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica che nei soggetti sani.
Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.
DILEM 120 mg compresse a rilascio prolungato:
Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%); a causa dell’effetto di primo passaggio, la biodisponibilità è del 40% circa.
La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa il 90% di quella delle compresse tradizionali. L’emivita media apparente plasmatica è di 7-8 ore e vengono mantenuti per almeno 12 ore livelli plasmatici efficaci.
Dopo somministrazioni ripetute si ottiene un aumento del 30% dei seguenti parametri: Cmax, AUC, Cmin; tale aumento è dovuto alla parziale saturazione del metabolismo epatico di primo passaggio.
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo.
Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine.
Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.
Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.
DILEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, DILEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:
Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione.
Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%).
La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa l’80% di quella di DILEM60 mg compresse. L’emivita media apparente plasmatica è di 8 ore.
Ventiquattro ore dopo l’assunzione, anche con la dose di 200 mg capsule rigide a rilascio controllato, le concentrazioni plasmatiche nei pazienti si mantengono al livello di 50 ng/ml. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante.
Dopo la somministrazione di DILEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato le concentrazioni plasmatiche medie risultano più elevate nei soggetti anziani che in quelli giovani; comunque i livelli plasmatici di diltiazem sono inferiori a quelli riscontrati nei soggetti giovani dopo la somministrazione di DILEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato.
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo.
Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine.
Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.
L’assunzione di cibo non influisce significativamente sulle cinetiche di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem; tuttavia, quando il diltiazem viene assunto con il cibo, si osserva un maggiore assorbimento nelle prime ore dopo l’assunzione.
Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.
Dilem compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dilem compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dilem compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dilem compresse: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell’animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.
Gli studi di teratogenesi e di tossicità peri- e post-natale in diverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dilem compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dilem compresse
Dilem compresse: interazioni
Associazioni controindicate a scopo prudenziale
DANTROLENE (perfusione)
Quando verapamil e dantrolene vengono somministrati contemporaneamente nell’animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale.
L’associazione di un antagonista del calcio e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa.
AMIODARONE
Il trattamento concomitante di diltiazem e amiodarone aumenta il rischio di bradicardia sinusale e blocco atrioventricolare.
Associazioni che richiedono cautela
ANTIIPERTENSIVI: aumento dell’effetto ipotensivo, in particolare degli alfa-antagonisti.
L’associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa.
BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare, scompenso cardiovascolare (effetto sinergico).
Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all’inizio del trattamento.
GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia; occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevate.
Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale.
ANTIARITMICI: Poichè il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell’aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto additivo.
Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica.
NITRODERIVATI: aumento dell’effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori additivi). In tutti i pazienti trattati con calcio antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti.
CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina libera.
Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione.
CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina libera.
Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e adattare la posologia, se necessario.
FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l’effetto del diltiazem.
ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell’imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici.
ANTIPSICOTICI: aumento dell’effetto ipotensivo.
TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera.
ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici di diltiazem.
I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria una modifica della dose giornaliera di diltiazem.
RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l’inizio del trattamento con rifampicina. I pazienti devono essere controllati attentamente quando iniziano o interrompono il trattamento con rifampicina.
LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio.
Dilem compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dilem compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Attenzione. Raramente il medicinale può indurre sonnolenza. Evitare, in tal caso, di guidare o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco