Duovent: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Duovent (Fenoterolo + Ipratropio Bromuro): sicurezza e modo d’azione

Duovent (Fenoterolo + Ipratropio Bromuro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento sintomatico di attacchi asmatici, profilassi dellโ€™asma da sforzo, trattamento sintomatico dellโ€™asma bronchiale e di altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile, quali ad esempio, la bronchite cronica ostruttiva.

In tali affezioni va considerata lโ€™opportunitร  di intraprendere una concomitante terapia antiinfiammatoria.

Duovent: come funziona?

Ma come funziona Duovent? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Duovent

Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con anticolinergici.

Codice ATC: R03AL01

Duovent contiene due principi attivi broncodilatatori: lโ€™ipratropio bromuro, che presenta un effetto anticolinergico, e il fenoterolo bromidrato, un agente beta-adrenergico.

Prove precliniche e cliniche indicano lโ€™assenza di effetti deleteri di ipratropio bromuro sulla secrezione mucosa, sulla clearance mucociliare o sullo scambio gassoso delle vie respiratorie.

Il fenoterolo bromidrato รจ un agente simpaticomimetico ad azione diretta che, nellโ€™intervallo di dosaggio terapeutico, stimola selettivamente i recettori beta2. La stimolazione dei recettori beta1 si esplica a dosaggi piรน elevati.

Lโ€™occupazione dei recettori beta2 attiva lโ€™adenilciclasi tramite una proteina Gs stimolatrice. Lโ€™aumento dellโ€™AMP ciclica attiva la proteinchinasi A, che poi attua la fosforilazione delle proteine bersaglio nelle cellule del muscolo liscio. Questo, a sua volta, porta alla fosforilazione della miosinchinasi a catena leggera, allโ€™inibizione dellโ€™idrolisi dei fosfoinositidi e allโ€™apertura dei canali del potassio a larga conduttanza attivati dal calcio.

Il fenoterolo bromidrato rilascia la muscolatura liscia bronchiale e vascolare e protegge da stimoli broncocostrittori quali istamina, metacolina, aria fredda e allergeni (risposta precoce). Dopo somministrazione acuta viene inibito il rilascio di mediatori broncocostrittori e proinfiammatori dai mastociti. Inoltre, รจ stato dimostrato un aumento della clearance mucociliare dopo somministrazione di fenoterolo (0,6 mg).

Concentrazioni plasmatiche piรน alte, che vengono ottenute piรน frequentemente con la somministrazione per via orale, o meglio ancora per via endovenosa, inibiscono la motilitร  uterina. Ancora a dosi piuttosto elevate, si osservano effetti metabolici: lipolisi, glicogenolisi, iperglicemia e ipokaliemia, questโ€™ultima provocata dallโ€™aumento della captazione di K+ principalmente nel muscolo scheletrico. Gli effetti beta-adrenergici sul cuore, quali lโ€™aumento della frequenza cardiaca e della contrattilitร , sono provocati dagli effetti vascolari di fenoterolo, dalla stimolazione dei recettori beta2 cardiaci e, a dosi sovraterapeutiche, dalla stimolazione dei recettori beta1.

Come con altri agenti beta-adrenergici, sono stati riportati dei prolungamenti del QTc. Per il fenoterolo in soluzione pressurizzata per inalazione, tali prolungamenti sono stati osservati in misura discreta ed a dosi piรน alte di quelle raccomandate. Tuttavia, lโ€™esposizione sistemica in seguito a somministrazione con nebulizzatore (Duovent soluzione per nebulizzatore) puรฒ essere piรน elevata, che con la soluzione pressurizzata per inalazione alle dosi raccomandate. Non รจ stata stabilita la significativitร  clinica.

Il tremore รจ un effetto dei beta-agonisti osservato piuttosto frequentemente. A differenza degli effetti sul muscolo liscio bronchiale, gli effetti sistemici dei beta-agonisti sul muscolo scheletrico sono soggetti allo sviluppo di tolleranza.

Lโ€™uso concomitante di questi due principi attivi dilata i bronchi agendo su diversi siti farmacologici di azione. Pertanto le due sostanze attive si completano a vicenda nella loro azione spasmolitica sui muscoli bronchiali e consentono un vasto uso terapeutico nel campo dei disturbi

broncopolmonari associati a costrizione dellโ€™apparato respiratorio. Lโ€™azione sinergica รจ tale che, per ottenere lโ€™effetto desiderato, รจ necessaria soltanto una bassissima percentuale di componente beta-adrenergico, il che facilita un dosaggio individuale adatto a ciascun paziente con reazioni avverse minime.

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti affetti da asma e BPCO, Duovent ha mostrato avere una migliore efficacia rispetto ai singoli componenti fenoterolo e ipratropio. Due studi (uno con pazienti affetti da asma, uno con pazienti affetti da BPCO) hanno mostrato che Duovent ha una efficacia pari ad una dose doppia di fenoterolo somministrato da solo senza ipratropio, ma in studi sulla risposta a dose cumulativa รจ risultato essere maggiormente tollerato.

Nella broncocostrizione acuta, Duovent รจ efficace poco dopo la somministrazione ed รจ quindi adatto anche per trattare episodi acuti di broncospasmo.


Duovent: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Duovent, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Duovent

Lโ€™effetto terapeutico dellโ€™associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato รจ dovuto a unโ€™azione topica locale a livello delle vie respiratorie. La farmacodinamica della broncodilatazione non รจ quindi correlata alla farmacocinetica dei principi attivi.

In seguito ad inalazione il 10-39% della dose, generalmente si deposita nei polmoni, in funzione della formulazione, della tecnica di inalazione e del dispositivo, mentre il resto della dose inalata si deposita nel boccaglio, in bocca e nella parte superiore delle vie respiratorie (tratto orofaringeo).

Una quantitร  simile della dose si deposita nei polmoni dopo inalazione della soluzione pressurizzata per inalazione. La porzione che si deposita nei polmoni, raggiunge rapidamente la circolazione sanguigna (in pochi minuti). La quantitร  di principio attivo che si deposita nel tratto orofaringeo viene lentamente ingerita e poi passa attraverso il tratto gastrointestinale. Pertanto lโ€™esposizione sistemica dipende sia dalla biodisponibilitร  orale che polmonare.

Non cโ€™รจ evidenza che la farmacocinetica dei due principi attivi in associazione differisca da quella dei singoli componenti.

Fenoterolo bromidrato

La parte inghiottita viene metabolizzata principalmente mediante coniugazione con solfati. La biodisponibilitร  assoluta in seguito a somministrazione per via orale รจ bassa (circa 1,5%).

In seguito a somministrazione per via endovenosa, la quota di fenoterolo in forma libera e coniugata nelle urine raccolte nelle 24 ore รจ di circa il 15% e il 27% della dose somministrata.

Dopo inalazione della formulazione pressurizzata circa lโ€™1% della dose somministrata รจ escreto come fenoterolo libero nelle urine raccolte nelle 24 ore. Sulla base di questi dati, la biodisponibilitร  sistemica totale della

dose di fenoterolo bromidrato somministrata per via inalatoria, รจ di circa il 7%.

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di fenoterolo sono calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in seguito a somministrazione endovenosa.

In seguito a somministrazione endovenosa, i profili delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo possono essere descritti da un modello a 3 compartimenti, dove lโ€™emivita della fase terminale รจ di circa 3 ore. In questo modello a 3 compartimenti il volume apparente di distribuzione di fenoterolo allo stato stazionario (Vdss) รจ di circa 189 L (? 2,7 L/kg).

Circa il 40% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche.

Gli studi preclinici condotti sui ratti hanno evidenziato che il fenoterolo e tutti i metaboliti non attraversano la barriera ematoencefalica. Il fenoterolo ha una clearance totale di 1,8 L/min e una clearance renale di 0,27 L/min. In uno studio sul bilancio dellโ€™escrezione, lโ€™escrezione renale cumulativa (in

giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e i suoi metaboliti) rappresentava il 65% della dose in seguito a somministrazione endovenosa e la radioattivitร  totale escreta nelle feci era il 14,8% della dose. In seguito a somministrazione orale, la radioattivitร  totale escreta nelle urine era circa il 39% della dose, e la radioattivitร  totale escreta nelle feci in 48 ore era il 40,2% della dose.

Ipratropio bromuro

Lโ€™escrezione cumulativa renale (in 0-24 ore) di ipratropio (composto di origine) รจ approssimativamente il 46% della dose somministrata per via endovenosa, inferiore dellโ€™1% di una dose per via orale e di circa il 3-13% di una dose per inalazione. Sulla base di questi dati, la biodisponibilitร  sistemica totale di dosi orali e di dosi inalate di ipratropio bromuro รจ di circa il 2% e del 7-28% rispettivamente. Tenendo conto di questo, dosi ingerite di ipratropio bromuro non contribuiscono in modo rilevante allโ€™esposizione sistemica.

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di ipratropio sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Si osserva un rapido declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) รจ di circa 176 L (? 2,4 L/kg). Il medicinale รจ poco (meno del 20%) legato alle proteine plasmatiche. Gli studi preclinici su ratti e cani, hanno rivelato che lโ€™ipratropio in quanto amina quaternaria non attraversa la barriera ematoencefalica.

Lโ€™emivita della fase terminale di eliminazione รจ di circa 1,6 ore. Lโ€™ipratropio ha una clearance totale di 2,3 L/min e una clearance renale di 0,9 L/min. In seguito a somministrazione endovenosa circa il 60% della dose รจ metabolizzata, per la maggior parte probabilmente nel fegato mediante ossidazione.

In uno studio condotto sul bilancio dellโ€™escrezione, lโ€™escrezione renale cumulativa (in 6 giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e tutti i metaboliti) rappresentava il 72,1% della dose in seguito a somministrazione endovenosa, il 9,3% in seguito a

somministrazione orale e del 3,2% dopo inalazione. In seguito a somministrazione endovenosa la quantitร  totale di farmaco marcato escreta con le feci era del 6,3%, dellโ€™88,5% dopo somministrazione orale e 69,4% dopo inalazione. Lโ€™escrezione del medicinale marcato, in seguito a somministrazione endovenosa, avviene principalmente per via renale. Lโ€™emivita di eliminazione del medicinale radio-marcato (composto di origine e tutti i metaboliti) รจ di 3,6 ore. Il legame dei principali metaboliti urinari al recettore muscarinico รจ trascurabile, pertanto i metaboliti sono da considerarsi inefficaci.


Duovent: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Duovent agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Duovent รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Duovent: dati sulla sicurezza

Negli studi di tossicitร  a dose singola con lโ€™associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in rapporto 1/2,5 (ipratropio bromuro/fenoterolo bromidrato) nei topi e nei ratti in seguito a somministrazione orale, endovenosa e inalatoria ha rivelato un basso indice di tossicitร . Rispetto ai singoli componenti, i valori DL50 dellโ€™associazione sono risultati determinati piรน dallโ€™ipratropio bromuro che dal fenoterolo bromidrato senza alcuna indicazione di potenziamento.

Studi di tossicitร  a doseโ€“ripetuta, fino a 13 settimane sono stati condotti nei ratti (per via orale e per inalazione) e nei cani (per endovena e per inalazione), con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in associazione. Sono stati osservati soltanto effetti tossici di scarsa entitร  a concentrazioni centinaia di volte maggiori rispetto a quella raccomandata nellโ€™uomo. Sono state rilevate cicatrici miocardiche ventricolari sinistre soltanto in un animale del gruppo di trattamento a dosaggio piรน alto (84ยต/kg/die) nello studio di somministrazione endovenosa per 4 settimane nel cane. Lo studio di 13 settimane per via orale nel ratto e lo studio di 13 settimane per inalazione nel cane non hanno mostrato alcun cambiamento tossicologico superiore a quelli proporzionali ai singoli componenti.

Lโ€™associazione non ha mostrato alcuna indicazione di potenziamento di tossicitร  rispetto ai singoli componenti. Tutti gli effetti collaterali osservati per fenoterolo bromidrato e ipratropio bromuro sono risultati giร  noti.

Dopo la somministrazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato per inalazione nei ratti e nei conigli, non si sono manifestati effetti teratogeni.

Inoltre, nessun effetto teratogeno รจ stato osservato dopo la somministrazione di ipratropio bromuro, e dopo la somministrazione per inalazione di fenoterolo bromidrato. Dopo somministrazione orale, a dosi >

25 mg/kg/die (nei conigli) e > 38,5 mg/kg/die (nei topi) il fenoterolo bromidrato ha indotto un aumento del tasso di malformazioni.

Le malformazioni osservate sono considerate un effetto della classe dei beta-agonisti. La fertilitร  non รจ stata alterata nei ratti a dosi orali fino a 90 mg/kg/die di ipratropio bromuro e fino a 40 mg/kg/die di fenoterolo bromidrato.

Non sono stati eseguiti studi di genotossicitร  con lโ€™associazione.

Le prove in vitro e in vivo indicano che nรฉ fenoterolo bromidrato nรฉ ipratropio bromuro hanno un potenziale mutageno.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicitร  con lโ€™associazione. Nessun effetto cancerogeno o oncogeno รจ stato evidenziato in studi a lungo termine nei topi e nei ratti con ipratropio bromuro. Per quanto riguarda il fenoterolo bromidrato, studi di cancerogenesi sono stati condotti per via orale (nel topo per 18 mesi, nel ratto per 24 mesi) e per inalazione (nel ratto, per 24 mesi). Alle dosi orali di 25 mg/kg/die รจ stato osservato un aumento dellโ€™incidenza di leiomiomi uterini con attivitร  mitotica variabile nei topi, e leiomiomi mesovarici nei ratti. Questi risultati hanno evidenziato effetti causati dallโ€™azione locale di agenti beta-adrenergici sulla muscolatura liscia delle cellule nellโ€™utero nei topi e nei ratti. Tenendo conto del livello attuale della sperimentazione, questi risultati non sono applicabili allโ€™uomo. Tutte le altre neoplasie riscontrate sono state considerate come neoplasie di tipo generico che si sono verificate spontaneamente nei ceppi utilizzati, e non si sono registrati aumenti di incidenza biologicamente rilevanti derivanti dal trattamento con fenoterolo bromidrato.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Duovent: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Duovent

Duovent: interazioni

La co-somministrazione cronica di Duovent con altri medicinali anticolinergici non รจ stata studiata e pertanto non รจ raccomandata.

Altri beta-adrenergici, anticolinergici e derivati xantinici (come la teofillina) possono potenziare lโ€™effetto broncodilatatore. La somministrazione concomitante di altri beta-mimetici, di anticolinergici disponibili a livello sistemico e di derivati xantinici puรฒ aumentare le reazioni avverse.

Una riduzione potenzialmente grave della broncodilatazione puรฒ verificarsi durante la somministrazione concomitante di beta-bloccanti.

Lโ€™ipokaliemia indotta da beta2-agonisti puรฒ risultare aumentata dal trattamento concomitante con derivati xantinici, corticosteroidi e diuretici. Si deve tenere conto di ciรฒ in particolare nei pazienti affetti da grave ostruzione delle vie respiratorie. Lโ€™ipokaliemia puรฒ portare a un aumento della suscettibilitร  alle aritmie in pazienti che ricevano digossina. Inoltre, lโ€™ipossia puรฒ aggravare gli effetti dellโ€™ipokaliemia sul ritmo cardiaco. In tali situazioni, si raccomanda di tenere sotto controllo i livelli sierici di potassio. I medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con inibitori delle monoamino-ossidasi o con antidepressivi triciclici e nelle due settimane

successive al termine della loro utilizzazione, dato che lโ€™azione degli agonisti beta-adrenergici puรฒ risultare potenziata.

Lโ€™inalazione di anestetici a base di idrocarburi alogenati (quali alotano, tricloroetilene ed enflurano) puรฒ aumentare la suscettibilitร  agli effetti cardiovascolari dei beta2-agonisti.

Il rischio di glaucoma acuto puรฒ aumentare quando ipratropio bromuro e un beta2-agonista vengono a contatto con gli occhi contemporaneamente.


Duovent: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Duovent: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacitร  di guidare veicoli e sullโ€™uso di macchinari.

Tuttavia, durante il trattamento con Duovent, i pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti indesiderati, quali: vertigini, tremore, disturbi dellโ€™accomodazione, midriasi e visione offuscata. Pertanto, deve essere raccomandata particolare attenzione quando si guida un veicolo o si utilizzano dei macchinari. Se nei pazienti si verificano gli effetti indesiderati sopracitati, devono essere evitate attivitร  potenzialmente pericolose come guidare o usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco