Edurant 25 mg compresse rivestite con film (Rilpivirina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Edurant 25 mg compresse rivestite con film (Rilpivirina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
EDURANT, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (Human Immudeficiency Virus, HIV-1), in pazienti a partire da 12 anni di età mai sottoposti a terapia antiretrovirale con una carica virale ? 100.000 HIV-1 RNA copie/ml.
Il test di resistenza genotipica deve guidare l’uso di EDURANT (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Edurant 25 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Edurant 25 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Edurant 25 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AG05.
Meccanismo di azione
Rilpivirina è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI) diarilpirimidinico dell’HIV-1. L’attività di rilpivirina è mediata dall’inibizione non competitiva della trascrittasi inversa dell’HIV-1. Rilpivirina non inibisce la DNA polimerasi cellulare ?, ? e ? umana.
Attività antivirale in vitro
Rilpivirina mostra un’attività contro ceppi di laboratorio dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild type) in una linea dei linfociti T con infezione acuta e con valori medi di EC50 per HIV-1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/ml). Benché rilpivirina abbia dimostrato di possedere una limitata attività contro il virus dell’HIV-2 in vitro, con valori di EC50 compresi fra 2.510 e 10.830 nM (da 920 a 3.970 ng/ml) e in assenza di dati clinici, il trattamento dell’infezione da HIV-2 con rilpivirina non è raccomandato.
Rilpivirina ha anche dimostrato di possedere un’attività antivirale contro un ampio campione rappresentativo di isolati primari del gruppo M dell’HIV-1 (sottotipi A, B, C, D, F, G e H), con valori di EC50 compresi fra 0,07 e 1,01 nM (da 0,03 a 0,37 ng/ml) e, isolati primari del gruppo O compresi fra 2,88 e 8,45 nM (da 1,06 a 3,10 ng/ml).
Resistenza
In colture cellulari
Sono stati selezionati in colture cellulari ceppi resistenti a rilpivirina partendo dall’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild type) di origini e sottotipi differenti e da HIV-1 resistente agli NNRTI. Le mutazioni associate a resistenza più comunemente osservate comprendevano L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.
La resistenza a rilpivirina è stata determinata come un valore di fold change (FC) dell’EC50 al di sopra del cut-off biologico (biological cut-off – BCO) del test.
Pazienti adulti mai sottoposti al trattamento
Per l’analisi di resistenza, è stata usata una definizione più ampia di fallimento virologico rispetto all’analisi di efficacia primaria. Nell’analisi di resistenza aggregata alla settimana 48, derivante dagli studi clinici di Fase III, 62 fallimenti virologici (su un totale di 72) nel braccio di trattamento con rilpivirina presentavano dati di resistenza al basale e al momento del fallimento. In questa analisi le mutazioni associate a resistenza all’NNRTI sviluppatesi in almeno 2 fallimenti virologici con rilpivirina erano: V90I, K101E, E138K, E138Q, Y181C, V189I,H221Y e F227C. Negli studi clinici, la presenza delle mutazioni V90I e V189I, al basale, non ha inciso sulla risposta. La sostituzione E138K è emersa più frequentemente durante il trattamento con rilpivirina, comunemente in combinazione con la sostituzione M184I. Nell’analisi alla settimana 48, 31 su 62 fallimenti virologici con rilpivirina avevano mutazioni associate a resistenza a NNRTI e NRTI concomitanti; 17 di questi 31 avevano la combinazione di E138K e M184I. Le mutazioni più comuni erano le stesse nelle analisi alla settimana 48 e settimana 96.
Nell’analisi di resistenza aggregata alla settimana 96, sono stati osservati bassi tassi di fallimento virologico nelle seconde 48 settimane di trattamento rispetto alle prime 48 settimane. Dalla settimana 48 alla settimana 96 si sono verificati ulteriori 24 (3,5%) e 14 (2,1%) fallimenti virologici rispettivamente nel braccio rilpivirina e nel braccio efavirenz. Di questi fallimenti virologici, 9 su 24 e 4 su 14 erano in pazienti con carica virale al basale < 100.000 copie/ml, rispettivamente.
Pazienti adolescenti mai sottoposti al trattamento
Nell’analisi di resistenza alla settimana 240 dello studio TMC278-C213, le mutazioni associate alla resistenza (resistance-associated mutations, RAM) a rilpivirina sono state osservate nel 46,7% (7/15) dei soggetti con fallimento virologico e dati genotipici post-basale. Tutti i soggetti con RAM a rilpivirina avevano anche almeno 1 RAM a NRTI emergente al trattamento all’ultimo time point post- basale con i dati genotipici.
Considerando tutti i dati disponibili in vitro e in vivo nei soggetti mai sottoposti al trattamento, è probabile che le mutazioni associate a resistenza di seguito riportate, se presenti al basale, possano incidere sull’attività di rilpivirina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, e M230L.
Queste mutazioni associate alla resistenza di rilpivirina devono costituire solo una guida per l’utilizzo di EDURANT nella popolazione mai sottoposta al trattamento. Queste mutazioni associate alla resistenza sono derivate dai dati di studi in vivo che coinvolgono solamente soggetti mai sottoposti al trattamento e pertanto non possono essere usati per predire l’attività di rilpivirina in soggetti che hanno fallito virologicamente un regime contenente un antiretrovirale.
Come con altri medicinali antiretrovirali, i test di resistenza devono costituire una guida per l’utilizzo di EDURANT.
Resistenza crociata
Virus mutanti sito-specifici resistenti agli NNRTI
In un campione rappresentativo di 67 ceppi di laboratorio ricombinanti di HIV-1 con una mutazione associata a resistenza, in posizione della trascrittasi inversa, a NNRTI, comprese le più comunemente riscontrate K103N e Y181C, rilpivirina ha mostrato un’attività antivirale contro 64 (96%) di questi ceppi. Le singole mutazioni associate a resistenza con una perdita di sensibilità a rilpivirina sono state: K101P, Y181I e Y181V. La sostituzione K103N da sola non ha comportato una riduzione della
suscettibilità a rilpivirina ma la combinazione di K103N e L100I è risultata in una riduzione della suscettibilità di 7 volte alla rilpivirina.
Isolati clinici ricombinanti
Il 62% di 4.786 isolati clinici ricombinanti dell’HIV-1, resistenti a efavirenz e/o a nevirapina, ha mantenuto una sensibilità a EDURANT (FC ? BCO).
Pazienti adulti con infezione da HIV-1 mai sottoposti al trattamento
Nell’analisi aggregata della resistenza alla settimana 96 degli studi clinici di Fase III (ECHO e THRIVE), 42 su 86 pazienti con fallimenti virologici per il trattamento con rilpivirina hanno mostrato resistenza emergente dal trattamento con rilpivirina (analisi genotipica). In questi pazienti, è stata osservata resistenza crociata fenotipica come segue: etravirina 32/42, efavirenz 30/42 e nevirapina 16/42. Nei pazienti con una carica virale al basale ? 100.000 copie/ml, 9 su 27 pazienti con fallimento virologico a rilpivirina hanno mostrato resistenza emergente dal trattamento con rilpivirina (analisi genotipica), con la seguente frequenza di resistenza crociata fenotipica: etravirina 4/9, efavirenz 3/9 e nevirapina 1/9.
Effetti sull’elettrocardiogramma
L’effetto di rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull’intervallo QTcF, è stato valutato in uno studio di crossover, randomizzato, controllato con placebo e principio attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) in 60 adulti sani, con 13 misurazioni in 24 ore allo steady-state. EDURANT somministrato alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, non è associato ad alcun effetto clinicamente rilevante sul QTc.
Per dosi superiori a quelle terapeutiche di 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno di rilpivirina valutate in soggetti adulti sani, le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza ) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo e dopo correzione del basale sono risultate pari a 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) msec, rispettivamente.
La somministrazione allo steady-state di una dose di rilpivirina di 75 mg una volta al giorno e di 300 mg una volta al giorno, ha generato rispettivamente una Cmax media di circa 2,6 volte e 6,7 volte
superiore alla Cmax media allo steady-state osservata con la dose raccomandata di rilpivirina di 25 mg una volta al giorno.
Efficacia e sicurezza clinica
Pazienti adulti con infezione da HIV-1 mai sottoposti al trattamento
L’evidenza dell’efficacia di rilpivirina si basa sulle analisi dei dati, relativi a 2 studi clinici di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, TMC278-C209 (ECHO) e TMC278-C215 (THRIVE) della durata di 96 settimane. Gli studi avevano disegno identico, ad eccezione del regime di background (BR). Nell’analisi di efficacia alla settimana 96, è stato valutato il tasso di risposta virologica [carica virale non individuabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml)] in pazienti in trattamento con una dose di rilpivirina da 25 mg una volta al giorno oltre al BR rispetto al tasso di risposta dei pazienti trattati con una dose di efavirenz da 600 mg una volta al giorno oltre a un BR. In ciascuno studio è stata osservata un’efficacia analoga per rilpivirina dimostrando la non inferiorità rispetto a efavirenz.
Sono stati arruolati pazienti infettati da HIV-1, mai trattati con antiretrovirali, con un HIV-RNA plasmatico ? 5.000 copie/ml e sono stati sottoposti a screening di sensibilità agli N(t)RTI e di assenza di mutazioni specifiche associate a resistenza agli NNRTI. In ECHO, il BR stabilito comprendeva gli N(t)RTIs, tenofovir disoproxil fumarato più emtricitabina. In THRIVE, il BR era costituito da
2 N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore: tenofovir disoproxil fumarato più emtricitabina o zidovudina più lamivudina o abacavir più lamivudina. In ECHO, la randomizzazione era stratificata secondo la carica virale allo screening. In THRIVE, la randomizzazione era stratificata secondo la carica virale allo screening e il BR degli N(t)RTI.
Sono stati analizzati i dati di 690 pazienti dello studio ECHO e 678 di THRIVE, che avevano completato 96 settimane di trattamento o che avevano interrotto lo studio anzitempo.
Nell’analisi aggregata di ECHO e THRIVE, i dati demografici e le caratteristiche al basale erano equilibrate fra il braccio di trattamento con rilpivirina e quello con efavirenz. La tabella 3 visualizza le caratteristiche patologiche basali dei pazienti nei bracci di trattamento con rilpivirina ed efavirenz.
| Tabella 3: Caratteristiche patologiche basali di pazienti adulti con infezione da HIV-1, mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali, negli studi clinici ECHO e THRIVE (analisi aggregate) | ||
|---|---|---|
| Dati aggregati provenienti dagli studi ECHO e THRIVE | ||
| Rilpivirina + BR N=686 | Efavirenz + BR N=682 | |
| Caratteristiche patologiche basali | ||
|
RNA dell’HIV-1 medio plasmatico al basale, log10 copie/ml |
5,0 (2-7) |
5,0 (3-7) |
|
Conta cellulare (range) CD4+ basale mediana, x 106 ellule/l |
249 (1-888) |
260 (1-1.137) |
|
Percentuale di pazienti con: Coinfezione da virus dell’epatite B/C |
7,3% | 9,5% |
|
Percentuale di pazienti con i seguenti BR tenofovir disoproxil fumarato più emtricitabina zidovudina più lamivudina abacavir più lamivudina |
80,2% 14,7% 5,1% |
80,1% 15,1% 4,8% |
BR = regime di background
La tabella 4 che segue, mostra risultati dell’analisi di efficacia alla settimana 48 e alla settimana 96 per pazienti trattati con rilpivirina e pazienti trattati con efavirenz, provenienti dai dati aggregati degli studi clinici ECHO e THRIVE. Il tasso di risposta alla settimana 96 (carica virale confermata non rilevabile < 50 HIV-1 RNA copie/ml) era paragonabile tra il braccio rilpivirina e il braccio efavirenz. L’incidenza di fallimenti virologici era maggiore nel braccio rilpivirina rispetto al braccio efavirenz alla settimana 96; tuttavia la maggior parte dei fallimenti virologici sisono verificati nelle prime 48 settimane di trattamento.
L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi alla settimana 96 è stata maggiore nel braccio efavirenz rispetto al braccio rilpivirina. La maggior parte delle interruzioni si è verificata nelle prime 48 settimane di trattamento.
| Tabella 4: Outcome virologici in soggetti adulti negli studi ECHO e THRIVE (analisi dati aggregati alla settimana 48 (primario) e 96; TLOVR* popolazione ITT) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Outcome nell’analisi alla settimana 48 | Outcome nell’analisi alla settimana 96 | |||||
|
Rilpivirina + BR N=686 |
Efavirenz + BR N=682 |
Differenza osservata (IC 95%)± |
Rilpivirina + BR N=686 |
Efavirenz + BR N=682 |
Differenza osservata (IC 95%) ± |
|
|
Risposta (confermata < 50 copie di HIV-1 RNA/ml)§# |
84,3% (578/686) | 82,3% (561/682) |
2,0 (-2,0; 6,0) |
77,6% (532/686) | 77,6% (529/682) |
0 (-4,4; 4,4) |
| Non-risposta | ||||||
| Fallimento virologico† | ||||||
| Totale | 9,0% (62/686) | 4,8% (33/682) | ND | 11,5% (79/686) | 5,9% (40/682) | ND |
| ? 100.000 |
3,8% (14/368) |
3,3% (11/330) |
ND |
5,7% (21/368) |
3,6% (12/329) |
ND |
| > 100.000 |
15,1% (48/318) |
6,3% (22/352) |
ND |
18,2% (58/318) |
7,9% (28/353) |
ND |
| Decessi |
0,1% (1/686) |
0,4% (3/682) |
ND |
0,1% (1/686) |
0,9% (6/682) |
ND |
|
Interruzioni a causa di eventi avversi (EA) |
2,0% (14/686) |
6,7% (46/682) |
ND |
3,8% (26/682) |
7,6% (52/682) |
ND |
|
Interruzioni per motivi non legati ad EA |
4,5% (31/686) |
5,7% (39/682) |
ND |
7,0% (48/682) |
8,1% (55/682) |
ND |
| Risposta per sottocategoria | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Per regime di background NRTI | ||||||
| Tenofovir/emtricitabina |
83,5% (459/550) |
82,4% (450/546) |
1,0 (-3,4; 5,5) |
76,9% (423/550) |
77,3% (422/546) |
-0,4% (-5,4; 4,6) |
| Zidovudina/lamivudina |
87,1% (88/101) |
80,6% (83/103) |
6,5 (-3,6; 16,7) |
81,2% (82/101) |
76,7% (79/103) |
4,5% (-6,8; 15,7) |
| Abacavir/lamivudina |
88,6% (31/35) |
84,8% (28/33) |
3,7 (-12,7; 20,1) |
77,1% (27/35) |
84,8% (28/33) |
-7,7% (-26,7; 11,3) |
| Per carica virale al basale (copie/ml) | ||||||
| ? 100.000 |
90,2% (332/368) |
83,6% (276/330) |
6,6 (1,6; 11,5) |
84,0% (309/368) |
79,9% (263/329) |
4,0 (-1,7; 9,7) |
| > 100.000 |
77,4% (246/318) |
81,0% (285/352) |
-3,6 (-9,8; 2,5) |
70,1% (223/318) |
75,4% (266/353) |
-5,2 (-12,0;1,5) |
| Per conta CD4 al basale (106 cellule/l) | ||||||
| < 50 |
58,8% (20/34) |
80,6% (29/36) |
-21,7 (-43,0; -0,5) |
55,9% (19/34) |
69,4% (25/36) |
-13,6 (-36,4; 9,3) |
| ? 50-< 200 |
80,4% (156/194) |
81,7% (143/175) |
-1,3 (-9,3; 6,7) |
71,1% (138/194) |
74,9% (131/175) |
-3,7 (-12,8; 5,4) |
| ? 200-< 350 |
86,9% (272/313) |
82,4% (253/307) |
4,5 (-1,2; 10,2) |
80,5% (252/313) |
79,5% (244/307) |
1,0 (-5,3; 7,3) |
| ? 350 |
90,3% (130/144) |
82,9% (136/164) |
7,4 (-0,3; 15,0) |
85,4% (123/144) |
78,7% (129/164) |
6,8 (-1,9; 15,4) |
N = numero di pazienti per gruppo di trattamento; ND= non determinato.
* Tempo fino alla mancata risposta virologica della popolazione intent-to-treat.
± Basato su approssimazione normale
§ Soggetti che hanno raggiunto risposta virologica (due cariche virali consecutive < 50 copie/ml), mantenuta fino alla settimana 48 compresa.
# Differenza prevista dei tassi di risposta (IC al 95%) per l’analisi alla settimana 48: 1,6% (-2,2%; 5,3%); e per l’analisi
alla settimana 96: -0,4% (-4,6%; 3,8%); per entrambi valore P < 0,0001 (non inferiorità al margine del 12%) dal modello di regressione logistica, compresi i fattori di stratificazione e lo studio.
† Fallimento virologico nell’analisi aggregata di efficacia: include soggetti che erano rebounder (carica virale confermata ? 50 copie/ml dopo esser stato responder) o che non sono mai stati soppressi (carica virale non confermata
< 50 copie/ml, in corso o interrotta a causa della mancanza o della perdita di efficacia).
¶ ad esempio, perdite al follow-up, per mancata compliance, ritiro del consenso informato.
Alla settimana 96, nell’analisi aggregata degli studi clinici ECHO e THRIVE [differenza di trattamento stimata (IC al 95%): 11,3 (-6,8; 29,4)] la variazione media rispetto al basale nella conta cellulare di CD4+ è stata di +228 x 106 cellule/l nel braccio di trattamento con rilpivirina e di
+219 x 106 cellule/l nel braccio di trattamento con efavirenz.
La tabella 5 mostra il risultato della resistenza per i pazienti con fallimento virologico definito dal protocollo, e genotipi accoppiati (al basale e fallimento) dall’analisi aggregata di resistenza alla settimana 96.
|
Tabella 5: Risultato resistenza per NRTI in regime di background usati (dati aggregati dagli studi clinici ECHO e THRIVE nell’analisi di resistenza alla settimana 96) |
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|---|---|---|---|---|
|
tenofovir/ emtricitabina |
zidovudina/ lamivudina |
abacavir/ lamivudina |
Tutti* | |
| Trattati-Rilpivirina | ||||
|
Resistenza# a emtricitabina/lamivudina % (n/N) |
6,9 (38/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,4 (44/686) |
|
Resistenza a rilpivirina % (n/N) |
6,5 (36/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,1 (42/686) |
| Trattati-Efavirenz | ||||
|
Resistenza a emtricitabina/lamivudina % (n/N) |
1,1 (6/546) | 1,9 (2/103) | 3,0 (1/33) | 1,3 (9/682) |
|
Resistenza a efavirenz % (n/N) |
2,4 (13/546) | 2,9 (3/103) | 3,0 (1/33) | 2,5 (17/682) |
* Il numero di pazienti con fallimento virologico e genotipi appaiati (al basale e fallimento) sono stati 71,11, e 4 per rilpivirina e 30,10 e 2 per efavirenz, per i regimi tenofovir/emtricitabina, zidovudina/lamivudina, e abacavir/lamivudina, rispettivamente.
# Resistenza è stata definita come l’emergere di eventuali mutazioni associate a resistenza al fallimento.
Per questi pazienti il fallimento della terapia con rilpivirina e che hanno sviluppato resistenza ad rilpivirina, è stata generalmente osservata la resistenza crociata ad altri NNRTI approvati (etravirina, efavirenz, nevirapina).
TMC278-C204 è uno studio clinico di Fase IIb randomizzato, con controllo attivo, condotto in pazienti adulti infetti da HIV-1, mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali, costituito da 2 parti: una parte iniziale di individuazione della dose eseguita parzialmente in cieco [dosi in cieco di rilpivirina] per un massimo di 96 settimane, seguita da una parte in aperto a lungo termine. Nella parte dello studio in aperto, i pazienti originariamente assegnati per randomizzazione a una delle tre dosi di rilpivirina sono stati tutti trattati con una dose di rilpivirina da 25 mg una volta al giorno, oltre a un BR, una volta scelta la dose per gli studi di Fase III. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto efavirenz 600 mg una volta al giorno, oltre a un BR in entrambe le parti dello studio. Il BR era costituito da 2 N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore: zidovudina più lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato più emtricitabina.
Lo studio TMC278-C204 ha arruolato 368 pazienti infetti da HIV-1, mai sottoposti al trattamento, con un HIV-RNA plasmatico ? 5.000 copie/ml, che avevano precedentemente ricevuto per ? 2 settimane un trattamento con un N(t)RTI o con un inibitore della proteasi, che non avevano mai utilizzato in precedenza alcun NNRTI e che sono stati sottoposti a screening di sensibilità agli N(t)RTI e di assenza di mutazioni associate alla resistenza specifiche agli NNRTI.
Alla settimana 96, la percentuale di pazienti con < 50 copie di HIV-1 RNA/ml in trattamento con una dose di rilpivirina da 25 mg (N=93), rispetto ai pazienti trattati con efavirenz (N=89) era rispettivamente del 76% e del 71%. L’aumento medio rispetto al basale delle conte di CD4+ è stato di 146 x 106 cellule/l nei pazienti trattati con una dose di rilpivirina da 25 mg e di 160 x 106 cellule/l in quelli trattati con efavirenz.
Di questi pazienti risultati responder alla settimana 96, il 74% che ha ricevuto rilpivirina è rimasto con una carica virale non dosabile (< 50 copie HIV-1 RNA/ml) alla settimana 240 rispetto all’81% dei pazienti che hanno ricevuto efavirenz. Non sono stati individuati problemi sulla sicurezza nelle analisi delle 240 settimane.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di rilpivirina 25 mg una volta al giorno, in combinazione con un regime di base selezionato dall’investigatore contenente due NRTI, sono state valutate nello studio di Fase II, TMC278-C213, a singolo braccio, in aperto in soggetti adolescenti con infezione da HIV-1 mai sottoposti al trattamento antiretrovirale che pesavano almeno 32 kg. Questa analisi ha incluso 36 pazienti che avevano completato almeno 48 settimane di trattamento o che avevano interrotto prima.
I 36 soggetti avevano un’età mediana di 14,5 anni (range: da 12 a 17 anni), ed erano 55,6% donne, 88,9% neri e 11,1% asiatici. La mediana di HIV-1 RNA plasmatico al basale era 4,8 log10 copie per mL, e la conta delle cellule CD4 + mediana al basale era 414 x 106 cellule/l (range: da 25 a
983 x 106 cellule/l).
La Tabella 6 riepiloga i risultati degli outcome virologici alla Settimana 48 e alla Settimana 240 per lo studio TMC278-C213. Entro la settimana 48, 6 soggetti hanno interrotto il trattamento a causa del fallimento virologico e 3 soggetti hanno interrotto il trattamento oltre la Settimana 48. Un soggetto ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso alla Settimana 48 e nessun altro soggetto ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi nell’analisi alla Settimana 240.
| Tabella 6: Outcome virologici in soggetti adolescenti nello studio TMC278-C213 – analisi alla settimana 48 e alla settimana 240; ITT-TLOVR* | ||
|---|---|---|
|
Settimana 48 N=36 |
Settimana 240 N=32 |
|
| Risposta (confermata < 50 copie | 72,2% | 43,8% |
| di HIV-1 RNA/ml)§ | (26/36) | (14/32) |
| ? 100.000 | 78,6% | 48% |
| (22/28) | (12/25) | |
| > 100.000 | 50% | 28,6% |
| (4/8) | (2/7) | |
| Non-risposta | ||
| Fallimento virologico± | ||
| Totale | 22,2% | 50% |
| (8/36) | (16/32) | |
| ? 100.000 | 17,9% | 48% |
| (5/28) | (12/25) | |
| > 100.000 | 37,5% | 57,1% |
| (3/8) | (4/7) | |
|
Aumento della conta delle cellule CD4+ (media) |
201,2 x 106 cellule/l | 113,6 x 106 cellule/l |
N = numero di pazienti per gruppo di trattamento.
* Tempo fino alla mancata risposta virologica della popolazione intent to treat.
§ Soggetti che hanno raggiunto risposta virologica (due cariche virali consecutive < 50 copie/ml), mantenuta fino alla settimana 48 e alla settimana 240.
± Fallimento virologico nell’analisi di efficacia: include soggetti che erano rebounder (carica virale confermata ? 50 copie/ml dopo
esser stato responder) o che non sono mai stati virosoppressi (carica virale non confermata < 50 copie/ml, in corso o interrotta a causa della mancanza o della perdita di efficacia).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con rilpivirina in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in trattamento per l’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV-1), in pazienti mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali (vedere ìl paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso nella popolazìone pedìatrìca).
Rilpivirina in associazione con un regime di background è stata valutata in una sperimentazione clinica su 19 donne in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre e il post-partum. I dati farmacocinetici dimostrano che l’esposizione totale (AUC) a rilpivirina come parte di un regime antiretrovirale è stata di circa il 30% inferiore durante la gravidanza rispetto al post-partum (6-
12 settimane). La risposta virologica è stata generalmente conservata durante tutto lo studio: delle 12 donne che hanno completato lo studio, 10 sono risultate virosoppresse alla fine dello studio; nelle altre 2 donne è stato osservato un aumento della carica virale solo nel post-partum, per almeno
1 donna a causa di sospetta aderenza subottimalealla terapia. Non si è verificata alcuna trasmissione da madre a figlio in nessuno dei 10 neonati nati dalle madri che hanno completato la sperimentazione e per le quali era disponibile lo stato dell’HIV. Rilpivirina è stata ben tollerata durante la gravidanza e il post-partum. Non sono stati riscontrati nuovi risultati relativi alla sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di rilpivirina negli adulti infetti da HIV-1 (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2).
Edurant 25 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Edurant 25 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Edurant 25 mg compresse rivestite con film
Le proprietà farmacocinetiche di rilpivirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti infetti da HIV-1, mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali, a partire dai 12 anni di età.
L’esposizione a rilpivirina è stata generalmente inferiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani.
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di rilpivirina viene raggiunta generalmente entro 4-5 ore. La biodisponibilità assoluta di EDURANT non è nota.
Effetto del cibo sull’assorbimento
Quando EDURANT è stato assunto a digiuno, l’esposizione a rilpivirina è stata di circa il 40% inferiore rispetto a quella riscontrata con la somministrazione del medicinale accompagnata da un pasto calorico normale (533 kcal) o un pasto altamente calorico a elevato contenuto di grassi
(928 kcal). Quando EDURANT è stato assunto solo con una bevanda nutrizionale ricca di proteine, le esposizioni sono risultate il 50% più basse rispetto a quelle dopo assunzione con un pasto. EDURANT deve essere assunto durante un pasto per ottenere l’assorbimento ottimale. L’assunzione di EDURANT a digiuno o accompagnata da una sola bevanda nutrizionale, può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che può potenzialmente diminuire l’effetto terapeutico di EDURANT.
Distribuzione
Rilpivirina ha un’affinità di circa il 99,7% per le proteine plasmatiche in vitro, principalmente per l’albumina. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di rilpivirina nei compartimenti diversi da quello plasmatico (ad esempio, nel liquido cerebrospinale, nelle secrezioni del tratto genitale).
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita di eliminazione finale di rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di rilpivirina marcata con isotopo radioattivo 14C, la radioattività media che può essere rintracciata nelle feci e nelle urine è rispettivamente dell’85% e del 6,1%. Nelle feci rilpivirina non modificata costituiva il 25% della dose somministrata. Nell’urina sono state individuate solo tracce di rilpivirina non modificata (< 1% della dose).
Informazioni supplementari su popolazioni speciali
Popolazione pediatrica (età inferiore ai 18 anni di età)
La farmacocinetica di rilpivirina in soggetti adolescenti con infezione HIV-1 mai sottoposti al trattamento antiretrovirale trattati con EDURANT 25 mg una volta al giorno era paragonabile a quella di adulti con infezione HIV-1 mai sottoposti al trattamento che hanno ricevuto EDURANT 25 mg una volta al giorno. Non c’era alcun impatto del peso corporeo sulla farmacocinetica di rilpivirina in soggetti pediatrici nello studio TMC278-C213 (da 33 a 93 kg), simile a quanto è stato osservato negli adulti.
La farmacocinetica di rilpivirina nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni è attualmente in fase di sperimentazione. Non esistono dati sufficienti per poter stabilire una posologia raccomandata nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di rilpivirina non varia all’interno dell’intervallo di età valutato (fra 18 e 78 anni), con solo 3 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di EDURANT nei pazienti anziani. EDURANT deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
Fra pazienti di sesso maschile e femminile non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel profilo farmacocinetico di rilpivirina.
L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione di rilpivirina nei pazienti con infezione da HIV non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante della razza sull’esposizione a rilpivirina.
Compromissione epatica
Rilpivirina è metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico. In uno studio clinico che ha posto a confronto 8 pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo corrispondenti, e 8 pazienti con compromissione epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo corrispondenti, l’esposizione a dosi multiple di rilpivirina è stata maggiore del 47% nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve e maggiore del 5% in quelli con compromissione epatica moderata. Non si può escludere, tuttavia, che la porzione non legata farmacologicamente attiva, possa aumentare in maniera significativa l’esposizione a rilpivirina nei pazienti con compromissione epatica moderata.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, ma si consiglia cautela per i pazienti con compromissione epatica di grado moderato.
EDURANT non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, EDURANT non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Coinfezione con i virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione nei pazienti ha evidenziato che la coinfezione del virus dell’epatite B e/o C, non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a rilpivirina.
Compromissione renale
Gravidanza e post-partum
L’esposizione a rilpivirina totale dopo l’assunzione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è stata inferiore in gravidanza (simile per il 2° e il 3° trimestre) rispetto al post-partum (vedere Tabella 7). La diminuzione dei parametri farmacocinetici di rilpivirina non legata (ovvero attiva) in gravidanza rispetto al post-partum è stata meno pronunciata rispetto a rilpivirina totale.
Nelle donne che hanno ricevuto 25 mg di rilpivirina una volta al giorno nel 2° trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin di rilpivirina totale sono stati rispettivamente 21%, 29% e 35% inferiori rispetto al post-partum; durante il 3° trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin sono stati rispettivamente 20%, 31% e 42% inferiori rispetto al post-partum.
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Tabella 7: Risultati farmacocinetici di rilpivirina totale dopo la somministrazione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il 2° trimestre di gravidanza, il 3° trimestre di gravidanza e il post-partum |
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|---|---|---|---|
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Farmacocinetica di rilpivirina totale (media ± DS, tmax: mediana [intervallo]) |
Post-partum (6-12 settimane) (n=11) |
2° trimestre di gravidanza (n=15) | 3° trimestre di gravidanza (n=13) |
| Cmin, ng/mL | 84,0 ± 58,8 | 54,3 ± 25,8 | 52,9 ± 24,4 |
| Cmax, ng/mL | 167 ± 101 | 121 ± 45,9 | 123 ± 47,5 |
| tmax, h | 4,00 (2,03-25,08) | 4,00 (1,00-9,00) | 4,00 (2,00-24,93) |
| AUC24h, ng.h/mL | 2.714 ± 1.535 | 1.792 ± 711 | 1.762 ± 662 |
Edurant 25 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Edurant 25 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Edurant 25 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Edurant 25 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Tossicità a dose ripetuta
La tossicità epatica associata all’induzione di enzimi epatici è stata osservata nei roditori. Nei cani, sono stati notati effetti come colestasi.
Studi di tossicità della riproduzione
Gli studi condotti negli animali non hanno mostrato alcuna tossicità embriofetale rilevante, né alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di teratogenicità con rilpivirina nei conigli e nei ratti. Le esposizioni embriofetali a livelli ai quali non si osservano effetti avversi (No Observed Adverse Effects Levels, NOAEL) nei ratti e nei conigli erano rispettivamente di 15 e di 70 volte superiori all’esposizione riscontrata nell’uomo con la dose raccomandata da 25 mg una volta al giorno.
Carcinogenesi e mutagenesi
Rilpivirina è stata sottoposta a valutazione del proprio potenziale cancerogeno mediante somministrazione tramite sonda gastrica a topi e ratti per un massimo di 104 settimane. Negli studi di cancerogenicità con dosi sperimentali minime, l’esposizione sistemica (in base all’AUC) a rilpivirina era 21 volte (topi) e 3 volte (ratti) maggiore di quella osservata nell’uomo alla dose raccomandata (25 mg una volta al giorno). Nei ratti non sono state osservate neoplasie maligne farmaco-correlate.
Nei topi, rilpivirina ha causato l’insorgenza di neoplasie maligne epatocellulari, in esemplari maschi e femmine. I riscontri epatocellulari osservati nei topi, possono essere specifici per l’ordine dei roditori.
Nel saggio di mutazione inversa di Ames in vitro e nel saggio di clastogenicità sul linfoma del topo in vitro, in assenza e in presenza di un sistema di attivazione metabolica, rilpivirina ha fornito un risultato negativo. Rilpivirina non ha indotto alcun danno cromosomiale nel test del micronucleo in vivo nei topi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Edurant 25 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Edurant 25 mg compresse rivestite con film
Edurant 25 mg compresse rivestite con film: interazioni
Medicinali che incidono sull’esposizione a rilpivirina
La co-somministrazione di rilpivirina e medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell’effetto terapeutico di EDURANT.
Medicinali influenzati dall’utilizzo di rilpivirina
Rilpivirina somministrata alla dose di 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP.
Rilpivirina inibisce la glicoproteina-P (gp-P) in vitro (IC50 is 9,2 ?M). In uno studio clinico rilpivirina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica della digossina. Tuttavia, non si può escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l’esposizione ad altri medicinali trasportati dalla glicoproteina-P che sono più sensibili all’inibizione della gp-P intestinale ad esempio dabigatran etexilato.
Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore Multi Antimicrobial Extrusion Protein (MATE)-2K con un IC50 < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati.
Nella tabella 1 sono riportate le interazioni comprovate e teoriche che possono manifestarsi con i medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali principali.
Tabella delle interazioni
Studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti
Le interazioni fra rilpivirina e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con “?”, la diminuzione con “?”, l’assenza di variazione con “?”, l’inapplicabilità con “NA” (not applicable), l’intervallo di confidenza con “IC”).
| Tabella 1: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE CON ALTRI MEDICINALI | ||
|---|---|---|
| Medicinali per area terapeutica |
Interazioni Variazione media geometrica (%) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
| ANTINFETTIVI | ||
| Antiretrovirali | ||
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Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)/Inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (N[t]RTI) dell’HIV |
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|
Didanosina*# 400 mg una volta al giorno |
AUC didanosina ? 12% Cmin didanosina, NA Cmax didanosina ? AUC rilpivirina ? Cmin rilpivirina ? Cmax rilpivirina ? |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Didanosina deve essere somministrata almeno due ore prima o quattro ore dopo la somministrazione di rilpivirina. |
|
Tenofovir disoproxil fumarato*# 300 mg una volta al giorno |
AUC tenofovir ? 23% Cmin tenofovir ? 24% Cmax tenofovir ? 19% AUC rilpivirina ? Cmin rilpivirina ? Cmax rilpivirina ? |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Altri NRTI (abacavir, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina) |
Non studiato. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) dell’HIV | ||
|
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina) |
Non studiato. | La co-somministrazione di rilpivirina con altri NNRTI non è raccomandata. |
| Inibitori della proteasi (IP) dell’HIV – con co-somministrazione di ritonavir a basse dosi | ||
| Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg una volta al giorno |
AUC darunavir ? Cmin darunavir ? 11% Cmax darunavir ? AUC rilpivirina ? 130% Cmin rilpivirina ? 178% Cmax rilpivirina ? 79% (inibizione degli enzimi CYP3A) |
L’uso concomitante di rilpivirina con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir genera un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Lopinavir/ritonavir (capsule morbide in gel)*# 400/100 mg due volte al giorno |
AUC lopinavir ? Cmin lopinavir ? 11% Cmax lopinavir ? AUC rilpivirina ? 52% Cmin rilpivirina ? 74% Cmax rilpivirina ? 29% (inibizione degli enzimi CYP3A) |
|
|
Altri IP potenziati (boosted) (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) |
Non studiato. | |
| Inibitori della proteasi (IP) dell’HIV – senza co-somministrazione di ritonavir a basse dosi | ||
| IP non potenziati (unboosted) (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) |
Non studiato. Si prevede un aumento dell’esposizione a rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antagonisti del recettore delle chemochine CCR5 | ||
| Maraviroc |
Non studiato. Non si prevede alcun’interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante. |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori dell’attività “strand transfer” dell’integrasi dell’HIV | ||
|---|---|---|
| Raltegravir* |
raltegravir AUC ? 9% raltegravir Cmin ? 27% raltegravir Cmax ? 10% rilpivirina AUC ? rilpivirina Cmin ? rilpivirina Cmax ? |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Altri antivirali | ||
| Ribavirina |
Non studiato. Non si prevede alcun’interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante. |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Simeprevir* |
simeprevir AUC ? simeprevir Cmin ? simeprevir Cmax ? 10% rilpivirina AUC ? rilpivirina Cmin ? 25% rilpivirina Cmax ? |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ALTRI FARMACI | ||
| ANTICONVULSIVANTI | ||
| Carbamazepina Oxcarbazepina Fenorbitale Fenitoina |
Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A) |
Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a questi anticonvulsivanti come co-somministrazione. Può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTIMICOTICI AZOLICI | ||
|
Chetoconazolo*# 400 mg una volta al giorno |
AUC chetoconazolo ? 24% Cmin chetoconazolo ? 66% Cmax chetoconazolo ? AUC rilpivirina ? 49% Cmin rilpivirina ? 76% Cmax rilpivirina ? 30% (inibizione degli enzimi CYP3A) |
Alla dose raccomandata di
25 mg una volta al giorno non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando rilpivirina è co-somministrato con chetoconazolo. |
| Fluconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo |
Non studiato. L’uso concomitante di EDURANT con antimicotici azolici può generare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ANTIMICOBATTERICI | ||
|
Rifabutina* 300 mg una volta al giorno† 300 mg una volta al giorno (+ 25 mg di rilpivirina una volta al giorno) |
AUC rifabutina ? Cmin rifabutina ? Cmax rifabutina ? AUC 25-O-desacetil-rifabutina ? Cmin 25-O-desacetil-rifabutina ? Cmax 25-O-desacetil-rifabutina ? rilpivirina AUC ? 42% rilpivirina Cmin ? 48% rilpivirina Cmax ? 31% |
Durante la co-somministrazione di rilpivirina con rifabutina, la dose di rilpivirina deve essere aumentata da 25 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. Quando termina la co- somministrazione con rifabutina, la dose di rilpivirina deve essere diminuita a 25 mg una volta al giorno. |
| 300 mg una volta al giorno (+ 50 mg di rilpivirina una volta al giorno) |
rilpivirina AUC ? 16%* rilpivirina Cmin ?* rilpivirina Cmax ? 43%* * rispetto a 25 mg di rilpivirina da sola una volta al giorno (induzione degli enzimi CYP3A) |
|
|---|---|---|
|
Rifampicina*# 600 mg una volta al giorno |
AUC rifampicina ? Cmin rifampicina, NA Cmax rifampicina ? AUC 25-desacetil-rifampicina ? 9% Cmin 25-desacetil-rifampicina, NA Cmax 25-desacetil-rifampicina ? AUC rilpivirina ? 80% Cmin rilpivirina ? 89% Cmax rilpivirina ? 69% (induzione degli enzimi CYP3A) |
Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a rifampicina, come co- somministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3). |
| Rifapentina |
Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A) |
Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a rifapentina, come co- somministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTIBIOTICI MACROLIDI | ||
| Claritromicina Eritromicina |
Non studiato. Si prevede un aumento dell’esposizione a rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A) |
Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina. |
| GLUCOCORTICOIDI | ||
| Desametasone (sistemico, eccetto come dose singola) |
Non studiato. Si prevedono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A) |
Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a desametasone sistemico (eccetto come dose singola), come co- somministrazione, può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3). Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine. |
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
|
Omeprazolo*#
20 mg una volta al giorno |
AUC omeprazolo ? 14% Cmin omeprazolo, NA Cmax omeprazolo ? 14% AUC rilpivirina ? 40% Cmin rilpivirina ? 33% Cmax rilpivirina ? 40% (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico) |
Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a inibitori della pompa protonica, come co-somministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3). |
| Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo |
Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico) |
|
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI HISTAMINERGICI H2 | ||
|---|---|---|
|
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 12 ore prima di rilpivirina |
AUC rilpivirina ? 9% Cmin rilpivirina, NA Cmax rilpivirina ? |
L’associazione di rilpivirina e antagonisti dei recettori H2 deve essere impiegata con particolare cautela. Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno. Deve essere usato un rigoroso programma di dose, con l’assunzione degli antagonisti dei recettori H2 almeno 12 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di rilpivirina. |
|
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 2 ore prima di rilpivirina |
AUC rilpivirina ? 76% Cmin rilpivirina, NA Cmax rilpivirina ? 85% (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico) |
|
|
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 4 ore dopo di rilpivirina |
AUC rilpivirina ? 13% Cmin rilpivirina, NA Cmax rilpivirina ? 21% |
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| Cimetidina Nizatidina Ranitidina |
Non studiato. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico) |
|
| ANTIACIDI | ||
| Antiacidi (ad esempio, idrossido di alluminio o magnesio, calcio carbonato) |
Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico) |
L’associazione di rilpivirina e antiacidi deve essere impiegata con particolare cautela. Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di rilpivirina. |
| ANALGESICI NARCOTICI | ||
|
Metadone* 60-100 mg una volta al giorno, dose personalizzata |
AUC R(-) metadone ? 16% Cmin R(-) metadone ? 22% Cmax R(-) metadone ? 14% AUC rilpivirina ?* Cmin rilpivirina ?* Cmax rilpivirina ?* * in base a controlli storici. |
Non occorre alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la co-somministrazione di metadone con rilpivirina. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone. |
| ANTIARITMICI | ||
| Digossina* |
digossina AUC ? digossina Cmin NA digossina Cmax ? |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Dabigatran etexilato |
Non studiato. Non si può escludere un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. (inibizione di P-gp intestinale) |
L’associazione di rilpivirina e dabigatran etexilato deve essere utilizzata con cautela. |
| ANTIDIABETICI | ||
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Metformina* 850 mg dose singola |
metformina AUC ? metformina Cmin NA metformina Cmax ? | Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| PRODOTTI ERBORISTICI | ||
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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A) |
Rilpivirina non deve essere impiegato in associazione a prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni poichè può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di rilpivirina (vedere paragrafo 4.3). |
| ANALGESICI | ||
|---|---|---|
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Paracetamolo*# 500 mg dose singola |
AUC paracetamolo ? Cmin paracetamolo, NA Cmax paracetamolo ? AUC rilpivirina ? Cmin rilpivirina ? 26% Cmax rilpivirina ? |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
|
Etinilestradiolo* 0,035 mg una volta al giorno Noretindrone* 1 mg una volta al giorno |
AUC etinilestradiolo ? Cmin etinilestradiolo ? Cmax etinilestradiolo ? 17% AUC noretindrone ? Cmin noretindrone ? Cmax noretindrone ? AUC rilpivirina ?* Cmin rilpivirina ?* Cmax rilpivirina ?* * in base a controlli storici. |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI | ||
|
Atorvastatina*#
40 mg una volta al giorno |
AUC atorvastatina ? Cmin atorvastatina ? 15% Cmax atorvastatina ? 35% AUC rilpivirina ? Cmin rilpivirina ? Cmax rilpivirina ? 9% |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) | ||
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Sildenafil*#
50 mg dose singola |
AUC sildenafil ? Cmin sildenafil, NA Cmax sildenafil ? AUC rilpivirina ? Cmin rilpivirina ? Cmax rilpivirina ? |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
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Vardenafil Tadalafil |
Non studiato. |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
* L’interazione fra rilpivirina e il medicinale è stata valutata in uno studio clinico. Sono state previste tutte le altre interazioni farmaco-farmaco evidenziate.
# Lo studio d’interazione è stato condotto con una dose maggiore di quella raccomandata per rilpivirina, valutando
l’effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione della dose è applicabile alla dose raccomandata di rilpivirina da 25 mg una volta al giorno.
† Questo studio di interazione è stato condotto con una dose più alta di rilpivirina rispetto a quella raccomandata.
Medicinali che prolungano il QT
Esistono informazioni limitate sul potenziale di un’interazione farmacodinamica fra rilpivirina e medicinali che prolungano l’intervallo QTc nell’ECG. In uno studio condotto in soggetti sani, è stato dimostrato che dosi superiori a quelle terapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno prolungato l’intervallo QTc nell’ECG (vedere paragrafo 5.1). EDURANT deve essere utilizzato con cautela, se co-somministrato con un medicinale noto per provocare un rischio di torsione di punta.
Edurant 25 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Edurant 25 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
EDURANT non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, affaticamento, capogiro e sonnolenza sono stati riportati in alcuni pazienti che hanno assunto EDURANT e ciò deve essere considerato nel valutare la capacità del paziente di guidare o usare i macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco