Elocta (Efmoroctocog Alfa): sicurezza e modo d’azione
Elocta (Efmoroctocog Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). ELOCTA può essere utilizzato in tutte le fasce d’età.
Elocta: come funziona?
Ma come funziona Elocta? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Elocta
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione, codice ATC: B02BD02 Meccanismo d’azione
Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di
von Willebrand) con funzioni fisiologiche differenti. Quando viene infuso a un paziente emofiliaco, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand nel circolo sanguigno. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato e accelera la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. A sua volta, la trombina converte il fibrinogeno in fibrina, consentendo la formazione di un coagulo.
L’emofilia A è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al cromosoma X, dovuta a livelli ridotti di fattore VIII:C e caratterizzata da emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee che successive a trauma accidentale o chirurgico. La terapia sostitutiva consente di innalzare i livelli plasmatici di fattore VIII e quindi di correggere temporaneamente la carenza di tale fattore e la diatesi emorragica.
Si segnala che il tasso annualizzato di sanguinamento (annualized bleeding rate, ABR) non è paragonabile tra i diversi concentrati di fattori e tra i diversi studi clinici.
ELOCTA (efmoroctocog alfa) è una proteina di fusione interamente ricombinante con emivita prolungata. ELOCTA è costituito dal fattore VIII della coagulazione umano ricombinante dopo delezione del dominio B, unito con legame covalente al dominio Fc dell’immunoglobulina G1 umana. La regione Fc
dell’immunoglobulina G1 umana si lega al recettore neonatale dell’Fc. Tale recettore è espresso per tutta la vita e fa parte di un meccanismo naturale che protegge le immunoglobuline dalla degradazione lisosomiale, riportandole nel torrente ematico: da ciò deriva la loro lunga emivita plasmatica.
Efmoroctocog alfa si lega al recettore neonatale dell’Fc e utilizza lo stesso meccanismo naturale descritto sopra ritardando la degradazione lisosomiale e conferendo un’emivita plasmatica prolungata rispetto al fattore VIII endogeno.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di ELOCTA sono state valutate in due studi pivotali multinazionali, in aperto: uno studio di fase III, denominato Studio 1, e uno studio pediatrico di fase III, denominato Studio 2 (vedere Popolazìone pedìatrìca).
Nello Studio 1 sono stati arruolati 165 pazienti di sesso maschile precedentemente trattati (di età compresa tra 12 e 65 anni) affetti da emofilia A grave. I soggetti in regime di profilassi prima dell’arruolamento nello studio sono stati assegnati al braccio di profilassi personalizzata. I soggetti trattati al bisogno prima dell’arruolamento sono stati assegnati al braccio di profilassi personalizzata oppure randomizzati ai bracci di profilassi settimanale o al bisogno.
Regimi di profilassi:
Profilassi personalizzata: da 25 a 65 UI/kg ogni 3-5 giorni. Profilassi settimanale: 65 UI/kg.
Dei 153 soggetti che hanno completato lo Studio 1, 150 sono stati arruolati nello Studio 3 (studio di estensione). Il tempo mediano totale in studio per gli Studi 1+3 è stato pari a 4,2 anni, e il numero mediano dei giorni di esposizione è stato pari a 309.
Profilassi personalizzata:
il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 4.212 UI/kg (min. 2.877, max. 7.943) nello Studio 1 e 4.223 UI/kg (min. 2.668, max. 8.317) nello Studio 3. Il tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) mediano è stato rispettivamente pari a 1,60 (min. 0, max. 18,2) e 0,74 (min. 0, max. 15,6).
Profilassi settimanale: il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 3.805 UI/kg (min. 3.353,
max. 6.196) nello Studio 1 e 3.510 UI/kg (min. 2.758, max. 3.984) nello Studio 3. L’ABR mediano è stato
rispettivamente pari a 3,59 (min. 0, max. 58,0) e 2,24 (min. 0, max. 17,2).
Trattamento al bisogno:
il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 1.039 UI/kg (min. 280, max. 3.571) per 23 pazienti randomizzati nel braccio del trattamento al bisogno nello Studio 1 e pari a 671 UI/kg (min. 286, max. 913) per 6 pazienti che hanno proseguito il trattamento al bisogno per almeno un anno nello Studio 3.
I soggetti che sono passati da un regime di trattamento al bisogno alla profilassi settimanale nel corso dello Studio 3 presentavano un ABR mediano pari a 1,67.
Trattamento degli episodi emorragici:
nel corso degli Studi 1 e 3 sono stati trattati 2.490 episodi emorragici, con una dose mediana pari a 43,8 UI/kg (min. 13,0, max. 172,8) per il controllo dei singoli episodi emorragici. Il 79,2% delle prime infusioni è stato giudicato eccellente o buono dai pazienti.
Gestione perioperatoria (profilassi chirurgica):
un totale di 48 interventi di chirurgia maggiore è stato effettuato ed esaminato in 34 soggetti arruolati nello Studio 1 e nello Studio 3. I medici hanno giudicato la risposta emostatica eccellente in 41 interventi, e buona in 3 dei 44 interventi di chirurgia maggiore. La dose mediana per il mantenimento dell’emostasi durante l’intervento è stata pari a 60,6 UI/kg (min. 38, max. 158).
Popolazione pediatrica
Nello Studio 2 è stato arruolato un totale di 71 pazienti pediatrici (<12 anni d’età) di sesso maschile precedentemente trattati, affetti da emofilia A grave. Dei 71 soggetti arruolati, 69 hanno ricevuto almeno una dose di ELOCTA e sono stati valutabili ai fini dell’efficacia (35 avevano meno di 6 anni e 34 avevano un’età compresa tra 6 e <12 anni). Il regime di profilassi iniziale consisteva di 25 UI/kg il primo giorno, seguite da 50 UI/kg il quarto giorno. Dosi fino a 80 UI/kg e un intervallo di somministrazione di soli
2 giorni erano consentiti e sono stati utilizzati in un numero limitato di pazienti. Dei 67 soggetti che hanno completato lo Studio 2, 61 sono stati arruolati nello Studio 3 (studio di estensione). Il tempo mediano totale in studio per gli Studi 2+3 è stato pari a 3,4 anni, e il numero mediano di giorni di esposizione è stato pari a 332.
Profilassi, età <6 anni:
l’intervallo mediano di somministrazione è stato pari a 3,50 giorni nello Studio 2 e nello Studio 3. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 5.146 UI/kg (min. 3.695, max. 8.474) nello Studio 2 e pari a 5.418 UI/kg (min. 3.435, max. 9.564) nello Studio 3. Il tasso annualizzato di
sanguinamento (ABR) mediano è stato rispettivamente pari a 0,00 (min. 0, max. 10,5) e 1,18 (min. 0, max. 9,2).
Profilassi, età compresa tra 6 e 12 anni:
l’intervallo mediano di somministrazione è stato pari a 3,49 giorni nello Studio 2 e 3,50 giorni nello Studio 3. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a
4.700 UI/kg (min. 3.819, max. 8.230 UI/kg) nello Studio 2 e 4.990 UI/kg (min. 3.856, max. 9.527) nello
Studio 3. L’ABR mediano è stata rispettivamente pari a 2,01 (min. 0, max. 27,2) e 1,59 (min. 0, max. 8,0).
Dodici (12) soggetti adolescenti, di età compresa tra 12 e 18 anni, sono stati inclusi nella popolazione di studio adulta con trattamento in regime di profilassi. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a
5.572 UI/kg (min. 3.849, max. 7.035) nello Studio 1 e 4.456 UI/kg (min. 3.563, max. 8.011) nello Studio 3. L’ABR mediano è stato rispettivamente pari a 1,92 (min. 0, max. 7,1) e 1,25 (min. 0, max. 9,5).
Trattamento degli episodi emorragici:
nel corso degli Studi 2 e 3 sono stati trattati 447 episodi emorragici, con una dose mediana pari a 63 UI/kg (min. 28, max. 186) per il controllo dei singoli episodi emorragici. Il 90,2% delle prime infusioni è stato giudicato eccellente o buono dai pazienti e di coloro che li assistono.
Immunogenicità
L’immunogenicità di ELOCTA è stata valutata nel corso del programma di studi clinici in 276 pazienti con emofilia A grave precedentemente trattati (207 adolescenti e adulti, e 69 pazienti pediatrici). In nessuno di questi pazienti è stato riscontrato lo sviluppo di inibitori.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ELOCTA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del deficit ereditario di fattore VIII (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Elocta: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Elocta, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Elocta
Tutti gli studi farmacocinetici con ELOCTA sono stati condotti in pazienti con emofilia A grave precedentemente trattati. I dati presentati in questo paragrafo sono stati ottenuti mediante test cromogenico e test di coagulazione “one-stage”. I parametri farmacocinetici dei dati ottenuti con il test cromogenico sono stati simili a quelli ottenuti con il test di coagulazione “one-stage”.
Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in 28 soggetti (?15 anni) che ricevevano ELOCTA (rFVIIIFc). Dopo un periodo di sospensione di almeno 96 ore (4 giorni), i soggetti hanno ricevuto una dose singola di 50 UI/kg di ELOCTA. I campioni per gli studi di farmacocinetica sono stati prelevati prima della somministrazione della dose e, successivamente, in 7 determinati momenti, fino a 120 ore (5 giorni) dopo la somministrazione. I parametri farmacocinetici dopo una dose di 50 UI/kg di ELOCTA sono riportati nelle tabelle 3 e 4.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici di ELOCTA nel test di coagulazione “one-stage”
| Parametri farmacocinetici1 | ELOCTA (IC 95%) |
|---|---|
| N=28 | |
| Recupero incrementale (UI/dL per UI/kg) |
2,24 (2,11-2,38) |
| AUC/Dose (UI*h/dL per UI/kg) |
51,2 (45,0-58,4) |
| Cmax (UI/dL) |
108 (101-115) |
| CL (mL/h/kg) |
1,95 (1,71-2,22) |
| t½ (h) |
19,0 (17,0-21,1) |
| MRT (h) |
25,2 (22,7-27,9) |
| Vss (mL/kg) |
49,1 (46,6-51,7) |
1 I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%)
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; Cmax= attività massima; AUC = area sotto la curva (area under the curve) attività del FVIII-tempo; t½= emivita terminale; CL = clearance; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario; MRT = tempo medio di permanenza (
mean residence time
).
Tabella 4: Parametri farmacocinetici di ELOCTA nel test cromogenico
| Parametri farmacocinetici1 | ELOCTA (IC 95%) |
|---|---|
| N=27 | |
| Recupero incrementale (UI/dL per UI/kg) |
2,49 (2,28-2,73) |
| AUC/Dose (UI*h/dL per UI/kg) |
47,5 (41,6-54,2) |
| Cmax (UI/dL) |
131 (104-165) |
| CL (mL/h/kg) |
2,11 (1,85-2,41) |
| t½ (h) |
20,9 (18,2-23,9) |
| MRT (h) |
25,0 (22,4-27,8) |
| Vss (mL/kg) |
52,6 (47,4-58,3) |
1 I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%)
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; Cmax = attività massima; AUC = area sotto la curva (area under the curve) attività del FVIII-tempo; t½ = emivita terminale; CL = clearance; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario; MRT = tempo medio di permanenza (
mean residence time
).
I dati farmacocinetici dimostrano che ELOCTA ha una prolungata emivita in circolo.
Popolazione pediatrica
I parametri farmacocinetici di ELOCTA sono stati determinati per gli adolescenti nello studio 1 (il prelievo dei campioni per gli studi di farmacocinetica è stato effettuato prima della somministrazione e le valutazioni sono state condotte a tempi diversi fino a 120 ore (5 giorni) post-dose) e per i bambini nello studio 2 (il prelievo dei campioni per gli studi di farmacocinetica è stato effettuato prima della somministrazione e le valutazioni sono state condotte a tempi diversi fino a 72 ore (3 giorni) post-dose). Le tabelle 5 e 6 riportano i parametri farmacocinetici calcolati a partire dai dati pediatrici dei soggetti di età inferiore ai 18 anni.
Tabella 5: Parametri farmacocinetici di ELOCTA per i soggetti pediatrici nel test di coagulazione “one-stage”
| Parametri farmacocinetici1 | Studio 2 | Studio 1* | ||
|---|---|---|---|---|
| <6 anni | da 6 a <12 anni | da 12 a <18 anni | ||
| N = 23 | N = 31 | N = 11 | ||
| Recupero incrementale (UI/dL per UI/kg) |
1,90 (1,79-2,02) |
2,30 (2,04-2,59) |
1,81 (1,56-2,09) |
|
| AUC/Dose (UI*h/dL per UI/kg) |
28,9 (25,6-32,7) |
38,4 (33,2-44,4) |
38,2 (34,0-42,9) |
|
| t½ (h) |
12,3 (11,0-13,7) |
13,5 (11,4-15,8) |
16,0 (13,9-18,5) |
|
| MRT (h) |
16,8 (15,1-18,6) |
19,0 (16,2-22,3) |
22,7 (19,7-26,1) |
|
| CL (mL/h/kg) |
3,46 (3,06-3,91) |
2,61 (2,26-3,01) |
2,62 (2,33-2,95) |
|
| Vss (mL/kg) |
57,9 (54,1-62,0) |
49,5 (44,1-55,6) |
59,4 (52,7-67,0) |
|
1 I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%)
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; AUC = area sotto la curva (
area under the curve
) attività del FVIII-tempo; t½ = emivita terminale; CL = clearance; MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time); Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario
*I parametri farmacocinetici per l’età compresa tra 12 e <18 anni includevano soggetti di tutti i bracci dello studio 1 con differenti schemi di campionamento
Tabella 6: Parametri farmacocinetici di ELOCTA per i soggetti pediatrici nel test cromogenico
| Parametri farmacocinetici1 | Studio 2 | Studio 1* | ||
|---|---|---|---|---|
| <6 anni | da 6 a <12 anni | da 12 a <18 anni | ||
| N = 24 | N = 27 | N = 11 | ||
| Recupero incrementale (UI/dL per UI/kg) |
1,88 (1,73-2,05) |
2,08 (1,91-2,25) |
1,91 (1,61-2,27) |
|
| AUC/Dose (UI*h/dL per UI/kg) |
25,9 (23,4-28,7) |
32,8 (28,2-38,2) |
40,8 (29,3-56,7) |
|
| t½ (h) |
14,3 (12,6-16,2) |
15,9 (13,8-18,2) |
17,5 (12,7-24,0) |
|
| MRT (h) |
17,2 (15,4-19,3) |
20,7 (18,0-23,8) |
23,5 (17,0-32,4) |
|
| CL (mL/h/kg) |
3,86 (3,48-4,28) |
3,05 (2,62-3,55) |
2,45 (1,76-3,41) |
|
| Vss (mL/kg) |
66,5 (59,8-73,9) |
63,1 (56,3-70,9) |
57,6 (50,2-65,9) |
|
1 I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%)
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; AUC = area sotto la curva (
area under the curve
) attività del FVIII-tempo; t½ = emivita terminale; CL = clearance; MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time); Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario
*I parametri farmacocinetici per l’età compresa tra 12 e <18 anni includevano soggetti di tutti i bracci dello studio 1 con differenti schemi di campionamento
In confronto agli adolescenti e agli adulti, i bambini di età inferiore ai 12 anni possono presentare una clearance maggiore e un’emivita più breve, in linea con quanto osservato per altri fattori della coagulazione. Queste differenze devono essere tenute in considerazione al momento di stabilire la dose.
Elocta: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Elocta agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Elocta è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Elocta: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità acuta e tossicità a dosi ripetute (comprendenti valutazioni di tossicità locale e sicurezza farmacologica). Non sono stati condotti studi di genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione o dello sviluppo embriofetale. In uno studio di trasferimento placentare è stato evidenziato che, nel topo, ELOCTA attraversa la placenta in piccola quantità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Elocta: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Elocta
Elocta: interazioni
Non sono state segnalate interazioni del fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali. Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Elocta: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Elocta: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
ELOCTA non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco