Elonva 100 mcg soluzione iniettabile (Corifollitropina Alfa): sicurezza e modo d’azione
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile (Corifollitropina Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Elonva è indicato per la stimolazione ovarica controllata (Controlled Ovarian Stimulation – COS) in associazione ad un antagonista dell’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH) per lo sviluppo follicolare multiplo nelle donne che partecipano ad un programma di Tecniche di Riproduzione Assistita (Assisted Reproductive Technology – ART).
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Elonva 100 mcg soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Elonva 100 mcg soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori dell’apparato genitale, gonadotropine, codice ATC: G03GA09
Meccanismo d’azione
Corifollitropina alfa è un farmaco follicolo-stimolante, con lo stesso profilo farmacodinamico dell’ormone (rec)FSH, ma con una durata di attività dell’FSH nettamente prolungata. Grazie alla sua capacità di avviare e di favorire la crescita follicolare multipla per una settimana intera, una singola
iniezione sottocutanea della dose raccomandata di Elonva può sostituire le prime sette iniezioni giornaliere di una qualsiasi preparazione di (rec)FSH in un ciclo di trattamento per la stimolazione ovarica controllata (COS). La lunga durata dell’attività dell’ormone FSH è stata ottenuta aggiungendo il peptide carbossi-terminale della subunità ? della gonadotropina corionica umana (hCG) alla catena ? dell’FSH umano. La corifollitropina alfa non mostra alcuna attività LH/hCG intrinseca.
Efficacia e sicurezza clinica
In tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, il trattamento con una singola iniezione sottocutanea di Elonva, 100 microgrammi (studio ENSURE) o 150 microgrammi (studi ENGAGE e PURSUE), per i primi sette giorni della COS è stato messo a confronto con la somministrazione di una dose giornaliera rispettivamente da 150, 200 o 300 UI di recFSH. In tutti e tre gli studi clinici la soppressione ipofisaria è stata ottenuta utilizzando un antagonista del GnRH (iniezione di ganirelix acetato alla dose giornaliera di 0,25 mg).
Nello studio ENSURE, 396 donne sane con una ovulazione normale, di età compresa tra i 18 e i 36 anni e con un un peso corporeo inferiore o uguale a 60 kg sono state sottoposte a un ciclo di
trattamento con 100 microgrammi di Elonva e soppressione ipofisaria con un antagonista del GnRH nel contesto di un programma di ART. L’endpoint primario di efficacia consisteva nel numero di ovociti recuperati. La durata totale mediana della stimolazione è stata di 9 giorni per entrambi i gruppi, da cui si deduce che per completare la stimolazione ovarica erano necessari due giorni di recFSH a partire dalla stimolazione al giorno 8 in poi (in questo studio recFSH è stato somministrato lo stesso giorno dell’hCG).
Nello studio ENGAGE, 1.506 donne sane con una ovulazione normale, di età compresa tra i 18 e i 36 anni e con un peso corporeo superiore a 60 kg e inferiore o uguale a 90 kg sono state sottoposte a un ciclo di trattamento con 150 microgrammi di Elonva e soppressione ipofisaria con un antagonista del GnRH nel contesto di un programma di ART. Gli endpoint co-primari di efficacia consistevano nel tasso di gravidanze in corso e nel numero di ovociti recuperati. La durata totale mediana della stimolazione è stata di 9 giorni per entrambi i gruppi, da cui si deduce che per completare la stimolazione ovarica erano necessari due giorni di recFSH a partire dalla stimolazione al giorno 8 in poi (in questo studio recFSH è stato somministrato lo stesso giorno dell’hCG).
Nello studio PURSUE, 1.390 donne sane con una ovulazione normale, di età compresa tra i 35 e i 42 anni e con un peso corporeo superiore o uguale a 50 kg sono state sottoposte a un ciclo di trattamento con 150 microgrammi di Elonva e soppressione ipofisaria con un antagonista del GnRH nel contesto di un programma di ART. L’endpoint primario di efficacia consisteva nel tasso di gravidanze vitali. Il numero di ovociti recuperati costituiva un principale endpoint secondario di efficacia. La durata totale mediana della stimolazione è stata di 9 giorni per entrambi i gruppi, da cui si deduce che per completare la stimolazione ovarica era necessario un giorno di recFSH a partire dalla stimolazione al giorno 8 in poi (in questo studio recFSH non è stato somministrato lo stesso giorno dell’hCG).
Numero di ovociti recuperati
In tutti e tre gli studi, il trattamento con una singola iniezione di Elonva, 100 o 150 microgrammi, per i primi sette giorni della COS ha determinato un numero più elevato di ovociti recuperati rispetto a quanto ottenuto con una dose giornaliera di recFSH. Le differenze, tuttavia, rientravano nei limiti prestabiliti di equivalenza (ENGAGE e ENSURE) o di non inferiorità (PURSUE). Vedere la sottostante Tabella 1.
Tabella 1: Numero medio di ovociti recuperati negli studi ENSURE, ENGAGE e PURSUE Popolazione Intent-to-Treat (ITT)
| Parametro |
ENSURE (18-36 anni di età) (peso corporeo inferiore o uguale a 60 kg) |
ENGAGE (18-36 anni di età) (peso corporeo superiore a 60 kg e inferiore o uguale a 90 kg) |
PURSUE (35-42 anni di età) (peso corporeo superiore o uguale a 50 kg) |
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|---|---|---|---|---|---|---|
| Elonva 100 µg | recFSH 150 UI | Elonva 150 µg | recFSH 200 UI | Elonva 150 µg | recFSH 300 UI | |
| N=268 | N=128 | N=756 | N=750 | N=694 | N=696 | |
|
Numero medio di ovociti |
13,3 | 10,6 | 13,8 | 12,6 | 10,7 | 10,3 |
|
Differenza [IC al 95%] |
2,5 [1,2; 3,9] | 1,2 [0,5; 1,9] | 0,5 [-0,2; 1,2] | |||
Gravidanza da cicli freschi di ENGAGE e PURSUE
Nello studio ENGAGE è stata dimostrata la non inferiorità in termini di tasso di gravidanze in corso tra Elonva e recFSH, intendendo come tasso di gravidanze in corso la presenza di almeno un feto dotato di attività cardiaca valutato almeno 10 settimane dopo il trasferimento dell’embrione.
Nello studio PURSUE è stata dimostrata la non inferiorità in termini di tasso di gravidanze vitali tra Elonva e recFSH, intendendo come tasso di gravidanze vitali la percentuale di soggetti con almeno un feto dotato di attività cardiaca valutato da 5 a 6 settimane dopo il trasferimento dell’embrione.
I risultati delle gravidanze da cicli freschi di ENGAGE e PURSUE sono riassunti nella sottostante Tabella 2.
Tabella 2: Risultati delle gravidanze da cicli freschi di ENGAGE e PURSUE Popolazione Intent-to-Treat (ITT)
| Parametro |
Cicli freschi di ENGAGE† (18-36 anni di età) (peso corporeo superiore a 60 kg e inferiore o uguale a 90 kg) |
Cicli freschi di PURSUE‡ (35-42 anni di età) (peso corporeo superiore o uguale a 50 kg) |
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|---|---|---|---|---|---|---|
| Elonva 150 µg | recFSH 200 UI | Differenza (IC al 95%) | Elonva 150 µg | recFSH 300 UI | Differenza (IC al 95%) | |
| N=756 | N=750 | N=694 | N=696 | |||
|
Tasso di gravidanze vitali |
39,9 % | 39,1 % | 1,1 [-3,8; 5,9] | 23,9 % | 26,9 % |
-3,0 [-7,3; 1,4] |
|
Tasso di gravidanze in corso |
39,0 % | 38,1 % | 1,1 [-3,8; 5,9] | 22,2 % | 24,0 % |
-1,9 [-6,1; 2,3] |
|
Tasso di nati vivi* |
35,6 % | 34,4 % | 1,3 [-3,5; 6,1] | 21,3 % | 23,4 % |
-2,3 [-6,5; 1,9] |
†L’endpoint primario di efficacia nello studio ENGAGE consisteva nelle gravidanze in corso (valutate almeno 10 settimane dopo il trasferimento dell’embrione).
‡Nello studio PURSUE, l’endpoint primario di efficacia consisteva nel tasso di gravidanze vitali, inteso come la percentuale di soggetti con almeno un feto dotato di attività cardiaca valutato da 5 a 6 settimane dopo il trasferimento dell’embrione.
*Il tasso di nati vivi costituiva un endpoint secondario di efficacia negli studi ENGAGE e PURSUE.
In questi studi clinici, il profilo di sicurezza di una singola iniezione di Elonva era paragonabile a quello delle iniezioni giornaliere di recFSH.
Gravidanza da cicli di Trasferimento di Embrione Congelato-Scongelato (FTET) di ENGAGE e PURSUE
Lo studio di follow-up FTET per ENGAGE comprendeva donne che avevano almeno un embrione scongelato per l’uso fino ad almeno un anno dopo la criopreservazione. Il numero medio di embrioni trasferiti nei cicli di FTET di ENGAGE è stato di 1,7 in entrambi i gruppi di trattamento.
Lo studio di follow-up FTET per PURSUE comprendeva donne che avevano almeno un embrione scongelato per l’uso entro due anni dalla data dell’ultima criopreservazione per questo studio. Il numero medio di embrioni trasferiti nei cicli di FTET di PURSUE è stato di 2,4 in entrambi i gruppi di trattamento. Questo studio ha anche fornito dati di sicurezza su lattanti nati da embrioni criopreservati.
Il numero massimo di cicli di FTET è stato 5 e 4 per lo studio di follow-up FTET per ENGAGE e PURSUE, rispettivamente. I risultati delle gravidanze dai primi due cicli di FTET di ENGAGE e PURSUE sono riassunti nella sottostante Tabella 3.
Tabella 3: Risultati delle gravidanze da cicli di FTET di ENGAGE e PURSUE Popolazione Intent-to-Treat (ITT)
|
Cicli di FTET di ENGAGE (18-36 anni di età) (peso corporeo superiore a 60 kg e inferiore o uguale a 90 kg) |
Cicli di FTET di PURSUE (35-42 anni di età) (peso corporeo superiore o uguale a 50 kg) |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
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Elonva 150 µg |
recFSH 200 UI |
Elonva 150 µg |
recFSH 300 UI |
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| n | N | % | n | N | % | n | N | % | n | N | % | |
| Ciclo 1a di FTET | ||||||||||||
| Gravidanza in corso | 55 | 148 | 37,2 | 45 | 147 | 30,6 | 43 | 152 | 28,3 | 42 | 145 | 29,0 |
| Nato vivo | – | – | – | – | – | – | 43 | 152 | 28,3 | 41 | 145 | 28,3 |
| Ciclo 2a di FTET | ||||||||||||
| Gravidanza in corso | 9 | 38 | 23,7 | 9 | 31 | 29,0 | 8 | 23 | 34,8 | 6 | 14 | 42,9 |
| Nato vivo | – | – | – | – | – | – | 8 | 23 | 34,8 | 6 | 14 | 42,9 |
n = numero di soggetti con l’evento; N = numero totale di soggetti
a Per trasferimento di embrione.
Malformazioni congenite riportate nei lattanti dopo un ciclo di trasferimento di embrione congelato- scongelato (FTET)
A seguito dell’uso di Elonva, 61 lattanti sono nati dopo un ciclo di FTET nell’ambito dello studio di follow-up PURSUE e 607 lattanti sono nati dopo cicli freschi di ART nell’ambito degli studi combinati ENSURE, ENGAGE e PURSUE. I tassi delle malformazioni congenite (maggiori e minori combinate) riportate nei lattanti nati dopo un ciclo di FTET nell’ambito dello studio di follow-up PURSUE (16,4%) sono stati simili a quelli riportati nei lattanti nati dopo cicli freschi di ART nell’ambito degli studi combinati ENSURE, ENGAGE e PURSUE (16,8%).
Immunogenicità
Delle 2.511 donne trattate con Elonva che erano state valutate per la formazione di anticorpi post- trattamento, quattro (0,16 %) avevano evidenziato formazione di anticorpi, di queste tre erano state esposte una volta a Elonva e una era stata esposta due volte a Elonva. In tutti i casi, questi anticorpi
erano non neutralizzanti e non interferivano con la risposta alla stimolazione o con le normali risposte fisiologiche dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (HPO). Due di queste quattro donne sono rimaste in stato di gravidanza durante lo stesso ciclo di trattamento in cui erano stati rilevati gli anticorpi, indizio del fatto che la presenza di anticorpi non neutralizzanti dopo la stimolazione con Elonva non è clinicamente rilevante.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Elonva in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipogonadismo ipogonadotropo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Elonva 100 mcg soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Elonva 100 mcg soluzione iniettabile
I parametrici farmacocinetici di corifollitropina alfa sono stati valutati dopo somministrazione sottocutanea in donne sottoposte ad un ciclo di trattamento di COS.
A causa della lunga emivita di eliminazione, dopo la somministrazione della dose raccomandata, le concentrazioni sieriche di corifollitropina alfa sono sufficienti per sostenere la crescita follicolare multipla per una settimana intera. Questo giustifica la sostituzione delle prime sette iniezioni quotidiane di ormone (rec)FSH con una singola iniezione sottocutanea di Elonva nella COS per lo sviluppo follicolare multiplo e la gravidanza in un programma di ART (vedere paragrafo 4.2).
Il peso corporeo è un fattore determinante di esposizione alla corifollitropina alfa. L’esposizione alla corifollitropina alfa dopo una singola iniezione sottocutanea è 665 ore*ng/mL (AUC, 426-
1.037 ore*ng/mL1) ed è simile dopo la somministrazione di 100 microgrammi di corifollitropina alfa in donne con un peso corporeo inferiore o uguale a 60 kg e di 150 microgrammi di corifollitropina alfa in donne con un peso corporeo superiore a 60 kg.
Assorbimento
Dopo una singola iniezione sottocutanea di Elonva, la concentrazione sierica massima di corifollitropina alfa è 4,24 ng/mL (2,49-7,21 ng/mL1) ed è raggiunta 44 ore (35-57 ore1) dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta è del 58% (48-70%1).
Distribuzione
La distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione di corifollitropina alfa sono molto simili a quelli delle altre gonadotropine, come FSH, hCG e LH. Dopo l’assorbimento a livello ematico, la corifollitropina alfa viene distribuita principalmente alle ovaie e ai reni. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è 9,2 l (6,5 -13,1 l1). L’esposizione alla corifollitropina alfa aumenta in proporzione alla dose nel range compreso tra 60 microgrammi e 240 microgrammi.
Eliminazione
La corifollitropina alfa ha un’emivita di eliminazione di 70 ore (59-82 ore1) e una clearance di
0,13 L/h (0,10 -0,18 L/h1). La via di eliminazione principale della corifollitropina alfa è quella renale e il tasso di eliminazione può essere ridotto nelle pazienti con insufficienza renale (vedere
paragrafi 4.2 e 4.4). Il metabolismo epatico contribuisce in misura inferiore all’eliminazione della corifollitropina alfa.
1 Range previsto per il 90 % dei soggetti.
Altre popolazioni speciali
Compromissione epatica
Benché non siano disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica, è improbabile che questa incida sul profilo farmacocinetico della corifollitropina alfa.
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Elonva 100 mcg soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Elonva 100 mcg soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi singole e ripetute.
Gli studi di tossicologia sulla riproduzione condotti nei ratti e nei conigli hanno indicato che la corifollitropina alfa non influisce negativamente sulla fertilità. La somministrazione di corifollitropina alfa nei ratti e nei conigli, prima e subito dopo l’accoppiamento e durante le prime fasi di gravidanza, ha generato embriotossicità. Nei conigli è stata osservata una teratogenicità, quando somministrata prima dell’accoppiamento. L’embriotossicità e la teratogenicità sono ritenute una conseguenza dello stato iperovulatorio dell’animale, che non è in grado di sopportare un numero di embrioni superiore al tetto fisiologico. Per l’uso clinico di Elonva, la rilevanza di queste evidenze è limitata.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Elonva 100 mcg soluzione iniettabile
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile: interazioni
Elonva può determinare un falso positivo del test di gravidanza per hCG se il test viene effettuato durante la fase di stimolazione ovarica del ciclo di ART. Ciò può essere dovuto alla reattività crociata di alcuni test di gravidanza per hCG con il peptide carbossi-terminale della subunità beta di Elonva.
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Elonva 100 mcg soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Elonva può causare capogiri. Le donne devono essere avvisate di non guidare né di utilizzare macchinari, se avvertono capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco