Fareston 60 mg compresse (Toremifene Citrato): sicurezza e modo d’azione
Fareston 60 mg compresse (Toremifene Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario metastatico ormone-dipendente, in pazienti in post-menopausa.
Fareston non è raccomandato in pazienti affette da tumori con recettore per l’estrogeno negativo.
Fareston 60 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Fareston 60 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fareston 60 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: Anti-estrogeni, codice ATC: L02BA02.
Il toremifene è un derivato non steroideo del trifeniletilene. Come avviene per altri farmaci appartenenti a questa classe, ad es. tamoxifen e clomifene, il toremifene si lega ai recettori per gli estrogeni e può così svolgere un’attività estrogenica, antiestrogenica o entrambe, a seconda della durata del trattamento, della specie animale, del sesso, dell’organo bersaglio e della variabile selezionata. In genere, tuttavia, i derivati non steroidei del trifeniletilene svolgono un’attività prevalentemente antiestrogenica nei ratti e nell’uomo ed estrogenica nei topi.
Nelle pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario, il trattamento con toremifene è associato ad una modesta riduzione sia del colesterolo sierico totale che delle proteine a bassa densità (LDL).
Il toremifene si lega in modo specifico ai recettori per gli estrogeni, in maniera competitiva con l’estradiolo, e inibisce la sintesi del DNA estrogeno-indotta e la replicazione cellulare. In alcuni tumori sperimentali e/o in seguito all’utilizzo di alte dosi, il toremifene mostra effetti anti-tumorali che non sono estrogeno-dipendenti.
L’effetto anti-tumorale del toremifene nel carcinoma mammario è principalmente dovuto al suo effetto antiestrogenico, anche se altri meccanismi (mutamenti dell’espressione oncogenica, della secrezione dei fattori di crescita, induzione di apoptosi ed influenza sulla cinetica del ciclo cellulare) possono essere coinvolti nella sua attività anti-tumorale.
Fareston 60 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fareston 60 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fareston 60 mg compresse
Assorbimento
Il toremifene viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. I picchi di concentrazione sierica si ottengono entro 3 ore (range 2 – 5 ore). L’assunzione di cibo non determina alcun effetto sull’assorbimento del farmaco ma può ritardare di 1,5 – 2 ore il raggiungimento del picco di concentrazione. Le variazioni dovute all’assunzione di cibo non sono clinicamente significative.
Distribuzione
La curva di concentrazione sierica può essere descritta secondo una equazione biesponenziale. L’emivita della prima fase (distribuzione) è di 4 ore (range 2 – 12 ore) e quella della seconda fase (eliminazione) è di 5 giorni (range 2 – 10 giorni). I parametri di disponibilità basale (CL e V) non potevano essere valutati a causa della mancanza di studi per somministrazione endovenosa. Il toremifene si lega in misura notevole (>99,5%) alle proteine sieriche, prevalentemente all’albumina. Il toremifene segue la cinetica sierica lineare a dosi orali giornaliere comprese tra 11 e 680 mg. Al dosaggio raccomandato di 60 mg/die, la concentrazione media di toremifene allo steady-state è pari a 0,9 ?g/ml (range 0,6 – 1,3 ?g/ml).
Biotrasformazione
Il toremifene viene ampiamente metabolizzato. Nel siero umano il metabolita principale è l’N- demetiltoremifene con emivita media di 11 giorni (range 4 – 20 giorni). Le sue concentrazioni allo steady-state sono circa il doppio rispetto a quelle del composto originario. L’attività antiestrogenica è simile a quella del composto originario mentre l’effetto antitumorale è minore.
Il metabolita principale si lega alle proteine plasmatiche in maniera anche più marcata del toremifene, infatti la frazione legata alle proteine è > 99,9%. Nel siero umano sono stati identificati tre metaboliti minori: il (deaminoidrossi)toremifene, il 4-idrossitoremifene e l’N,N-didemetiltoremifene. Sebbene presentino effetti ormonali teoricamente interessanti, le loro concentrazioni durante il trattamento con toremifene sono troppo basse per avere una qualche importanza dal punto di vista biologico.
Eliminazione
Il toremifene viene eliminato soprattutto sotto forma di metaboliti attraverso le feci, ipotizzandone una circolazione enteroepatica. Circa il 10% della dose somministrata viene eliminata attraverso le urine
sotto forma di metaboliti. A causa della lenta eliminazione, le concentrazioni sieriche allo steady-state si raggiungono in un periodo che va dalle 4 alle 6 settimane.
Caratteristiche osservate nelle pazienti
L’efficacia clinica antitumorale e le concentrazioni sieriche non hanno correlazioni positive alla dose giornaliera raccomandata di 60 mg.
La farmacocinetica del toremifene è stata valutata in uno studio aperto con quattro gruppi paralleli di dieci soggetti: soggetti normali, pazienti con funzionalità epatica compromessa (AST media 57 U/l – ALT media 76 U/l – gamma GT media 329 U/l) o attivata (AST media 25 U/l – ALT media 30 U/l – gamma GT media 91 U/l – pazienti trattati con antiepilettici) e pazienti con funzionalità renale compromessa (creatinina: 176 µmol/l). In questo studio le cinetiche del toremifene in pazienti con funzionalità renale compromessa non erano alterate in modo significativo se confrontate con quelle dei soggetti normali. L’eliminazione del toremifene e dei suoi metaboliti aumentava in modo significativo nei pazienti con funzionalità epatica attivata e diminuiva nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.
Fareston 60 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fareston 60 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fareston 60 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fareston 60 mg compresse: dati sulla sicurezza
La tossicità acuta del toremifene è bassa con una DL-50 superiore a 2000 mg/kg nei ratti e nei topi. In studi di tossicità ripetuta, la causa di decesso nei ratti è rappresentata da dilatazione gastrica. In studi di tossicità acuta e cronica la maggior parte dei risultati sono correlabili agli effetti ormonali del toremifene. Gli altri risultati non sono significativi dal punto di vista tossicologico. Il toremifene non ha mostrato alcuna attività genotossica e non si è rivelato cancerogeno nel ratto. Nei topi gli estrogeni provocano tumori dell’ovaio e del testicolo nonché iperostosi e osteosarcoma. Il toremifene ha un effetto specie-specifico estrogeno-simile nei topi ed è causa di tumori di questo tipo. Si ritiene che questi risultati abbiano scarsa importanza ai fini della sicurezza del medicinale nell’uomo, dove il toremifene agisce prevalentemente come antiestrogeno.
Studi non clinici in vitro ed in vivo hanno evidenziato il potenziale di toremifene e del suo metabolita di prolungare la ripolarizzazione cardiaca, che può essere attribuito al blocco dei canali hERG.
In vivo, elevate concentrazioni plasmatiche nelle scimmie hanno causato un prolungamento del 24 % nel QTc, che è in linea con i risultati sul QTc nell’uomo.
Bisogna notare anche che la Cmax osservata nelle scimmie (1800 ng/ml) è due volte superiore alla Cmax media osservata nell’uomo alla dose giornaliera di 60 mg/die.
Studi sull’azione potenziale su cuore isolato di coniglio hanno mostrato che toremifene induce variazioni cardiache elettrofisiologiche che iniziano a svilupparsi a concentrazioni circa 10 volte superiori se confrontate alla concentrazione plasmatica libera considerata terapeutica per l’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fareston 60 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fareston 60 mg compresse
Fareston 60 mg compresse: interazioni
Non si può escludere un effetto additivo sul prolungamento dell’intervallo QT fra Fareston ed i seguenti altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc. Ciò potrebbe portare ad un aumentato rischio di aritmie ventricolari, compresa la sindrome da Torsade de pointes. Per questo motivo la somministrazione concomitante di Fareston con uno dei seguenti medicinali è controindicata (vedere anche paragrafo 4.3):
antiaritmici di classe IA (p. es. chinidina, idrochinidina, disopiramide) o
antiaritmici di classe III (p. es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),
neurolettici (p. es. fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride),
alcuni agenti antimicrobici (moxifloxacina, eritromicina e.v., pentamidina, antimalarici, in particolare alofantrina),
alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina),
altri (cisapride, vincamina e.v., bepridil, difemanil).
I farmaci che riducono l’escrezione renale di calcio, ad es. i diuretici tiazidici, possono aumentare il rischio di ipercalcemia.
Gli induttori enzimatici, quali il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono aumentare il metabolismo del toremifene riducendone così la concentrazione sierica allo steady-state. In casi di questo genere può essere necessario raddoppiare la dose giornaliera.
Esiste una nota interazione tra antiestrogeni e anticoagulanti tipo warfarin, la quale induce un importante aumento del tempo di sanguinamento. Pertanto la somministrazione contemporanea di toremifene con i suddetti farmaci deve essere evitata.
Il metabolismo del toremifene viene teoricamente inibito da farmaci inibitori del sistema enzimatico CYP 3A, indicato come responsabile delle principali vie metaboliche del toremifene stesso. Esempi di questi farmaci sono gli antifungini imidazolici (ketoconazolo); altri agenti antifungini (itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo); inibitori delle proteasi (ritonavir, nelfinavir), macrolidi (claritromicina, eritromicina, telitromicina). L’uso concomitante di questi farmaci con il toremifene deve essere valutato con attenzione.
Fareston 60 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fareston 60 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il toremifene non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco