Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i (Rasburicase): sicurezza e modo d’azione
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i (Rasburicase) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi dell’iperuricemia acuta, allo scopo di prevenire l’insufficienza renale acuta,
in adulti, bambini e adolescenti (età compresa tra 0 e 17 anni) con neoplasie ematologiche maligne con cospicua massa tumorale e a rischio di lisi o riduzione tumorale rapida all’inizio della chemioterapia.
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i: come funziona?
Ma come funziona Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC: V03AF07.
Meccanismo d’azione
Nell’uomo, l’acido urico è il prodotto finale del catabolismo delle purine. L’aumento acuto dei livelli plasmatici di acido urico, conseguente ad una massiva lisi di cellule maligne e durante chemioterapia citoriduttiva, può portare al deterioramento della funzionalità renale e all’insufficienza renale, che sono legate alla precipitazione di cristalli di acido urico nei tubuli renali. Rasburicase è un agente uricolitico molto potente che catalizza l’ossidazione enzimatica di acido urico ad allantoina, un prodotto idrosolubile, facilmente escreto dal rene nelle urine.
L’ossidazione enzimatica di acido urico conduce alla formazione stechiometrica di perossido di idrogeno. L’aumento di perossido di idrogeno al di sopra dei livelli fisiologici può essere eliminato da antiossidanti endogeni e l’unico aumento di rischio è quello di emolisi in pazienti con deficit di G6PD e in pazienti con anemia non ereditaria.
Nei volontari sani una marcata diminuzione dose-correlata dei livelli plasmatici di acido urico è stata osservata in un intervallo di dose di Fasturtec da 0,05 mg/kg a 0,20 mg/kg.
Efficacia clinica e sicurezza
In uno studio comparativo randomizzato di fase III, condotto in 52 pazienti pediatrici, 27 pazienti sono stati trattati con rasburicase alla dose raccomandata di 0.20 mg/kg/die per via intravenosa, da 4 a 7 giorni (< 5 anni:n=11; 6-12 anni: n=11; 13-17 anni n=5), e 25 pazienti con allopurinolo per via orale da 4 a 8 giorni. I risultati hanno mostrato un inizio significativamente più rapido dell’azione di Fasturtec in confronto ad allopurinolo. Quattro ore dopo la prima dose, c’era una differenza significativa (p <0,0001) nel cambiamento medio percentuale dal livello basale di concentrazione plasmatica di acido urico nel gruppo Fasturtec (-86,0%) in confronto al gruppo allopurinolo (-12,1%).
Il tempo per la prima conferma di livelli normali di acido urico nei pazienti iperuricemici è 4 ore per Fasturtec e 24 ore per allopurinolo. Inoltre, questo rapido controllo dell’acido urico in questa popolazione si accompagna a miglioramenti della funzionalità renale. A sua volta questo permette un’efficiente escrezione del carico di fosfato serico, prevenendo un’ulteriore deterioramento della funzionalità renale da precipitazione di calcio/fosforo.
In uno studio randomizzato (1:1:1), multicentrico, in aperto, 275 pazienti adulti affetti da leucemia o linfoma a rischio di iperuricemia e sindrome da lisi tumorale (TLS) sono stati trattati con rasburicase alla dose di 0,2 mg/kg/die per via endovenosa per 5 giorni (braccio A: n=92), rasburicase alla dose di 0,2 mg/kg/die per via endovenosa dal giorno 1 al giorno 3 seguito da allopurinolo alla dose di 300 mg una volta al giorno per via orale dal giorno 3 fino al giorno 5 (sovrapposizione al giorno 3: rasburicase e allopurinolo somministrati a distanza di circa 12 ore) (braccio B: n=92), oppure allopurinolo per via orale alla dose di 300 mg una volta al giorno per 5 giorni (braccio C: n=91). Il tasso di risposta dell’acido urico (proporzione dei pazienti con livelli plasmatici di acido urico ?7.5 mg/dl dal giorno 3 al giorno 7 dall’inizio della terapia antiuricemica) è stato di 87% nel braccio A, 78% nel braccio B e 66% nel braccio C. Il tasso di risposta nel braccio A è stato significativamente superiore rispetto al braccio C (p=0,0009); il tasso di risposta è stato più elevato per il braccio B rispetto al braccio C anche
se tale differenza non è statisticamente significativa. I livelli di acido urico erano <2 mg/dl nel 96% dei pazienti nei due gruppi contenenti rasburicase e nel 5% dei pazienti nel gruppo allopurinolo a 4 ore dalla dose del giorno 1. I risultati di sicurezza nei pazienti trattati con Fasturtec nello Studio EFC4978 sono risultati coerenti con il profilo degli eventi avversi osservato in precedenti studi clinici che hanno coinvolto principalmente pazienti pediatrici.
Nei principali trial clinici pre-registrativi, 246pazienti pediatrici (età media 7 anni, con un intervallo compreso tra 0 e 17 anni) sono stati trattati con rasburicase alle dosi di 0,15 mg/kg/die o
0,20 mg/kg/die per 1 – 8 giorni (principalmente da 5 a 7 giorni). I risultati di efficacia, valutati su 229 pazienti, hanno mostrato un tasso di risposta totale (normalizzazione dei livelli di acido urico nel plasma) del 96,1%. I risultati sulla sicurezza, valutati su 246 pazienti, sono congruenti con il profilo degli eventi avversi riscontrato nella popolazione generale.
Gli studi di sicurezza a lungo termine condotti su 867 pazienti pediatrici (età media 7.3 anni, con un intervallo compreso tra 0 e 17 anni) trattati con rasburicase ad una dose di 0,20 mg/kg/die per 1-24 giorni (principalmente da 1 a 4 giorni) hanno evidenziato un profilo di sicurezza ed efficacia, congruenti con quelli degli studi registrativi.
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i
La farmacocinetica di rasburicase è stata valutata sia in pazienti pediatrici sia in pazienti adulti affetti da leucemia, linfoma o altre neoplasie ematologiche maligne.
Assorbimento
Dopo infusione di rasburicase alla dose di 0,20 mg/kg/die, lo steady state viene raggiunto al giorno 2 –
3. Si è osservato un accumulo minimo di rasburicase (<1,3 volte) tra il giorno 1 e il giorno 5 della terapia.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione è stato 110 – 127 ml/kg nei pazienti pediatrici e da 75,8 a 138 ml/kg negli adulti, rispettivamente, dato comparabile al volume vascolare fisiologico.
Metabolismo
Rasburicase è una proteina e quindi: 1) non dovrebbe legarsi a proteine; 2) la degradazione metabolica dovrebbe seguire la via di altre proteine, per esempio idrolisi peptidica; 3) è improbabile che sia un candidato nelle interazioni tra farmaci.
Eliminazione
La clearance di rasburicase è stata di circa 3,5 ml/h/kg. L’emivita terminale media è risultata simile nei pazienti pediatrici ed adulti ed era compresa tra 15,7 e 22,5 ore. La clearance aumenta (circa 35%) nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, dando luogo a una esposizione sistemica più bassa.
L’eliminazione renale è considerata una via minore per la clearance di rasburicase.
Popolazioni speciali di pazienti
Nell’adulto (età ?18 anni), l’età, il sesso, gli enzimi epatici al basale e la clearance della creatinina non hanno avuto impatto sulla farmacocinetica di rasburicase. Un paragone tra più studi ha rilevato che dopo somministrazione di rasburicase a dosi di 0,15 o 0,20 mg/kg, la media geometrica della clearance normalizzata per il peso corporeo è stata di circa il 40% inferiore nei soggetti Giapponesi (n=20) rispetto ai Caucasici (n=26).
Dato che si presume che il metabolismo avvenga per idrolisi peptidica, non ci si attende che un’insufficienza epatica influenzi la farmacocinetica.
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. L’interpretazione degli studi non-clinici è impedita dalla presenza di urato-ossidasi endogeno nei modelli animali standard.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che rasburicase è esso stesso un enzima, dovrebbe essere un candidato improbabile per un’interazione tra farmaci.
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fasturtec polvere e solvente per concentrato per soluzione per i: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco