Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil (Enfuvirtide): sicurezza e modo d’azione
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil (Enfuvirtide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Fuzeon è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti con infezione da HIV-1 che sono stati trattati e non hanno risposto positivamente a regimi contenenti almeno un prodotto medicinale appartenente a ciascuna delle seguenti classi di antiretrovirali: inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, oppure che sono intolleranti alle terapie antiretrovirali precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Nel decidere un nuovo regime terapeutico per pazienti in cui un regime antiretrovirale abbia fallito, bisogna considerare attentamente la storia terapeutica del singolo paziente e il tipo di mutazioni associate ai diversi prodotti medicinali. Nei casi in cui sia disponibile, può essere appropriato un test di resistenza (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil: come funziona?
Ma come funziona Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil
Categoria farmacoterapeutica: altri antivirali, Codice ATC: J05A X07
Meccanismo d’azione: enfuvirtide è un membro della classe terapeutica denominata inibitori della fusione. Si tratta di un inibitore del riarrangiamento strutturale della gp41 di HIV-1 e funziona legandosi in modo specifico a questa proteina virale in sede extracellulare, bloccando così la fusione tra la membrana esterna del virus e la membrana della cellula bersaglio e impedendo all’RNA virale di entrare nella cellula bersaglio.
Attività antivirale
in vitro
: la sensibilità a enfuvirtide di 612 ceppi di virus HIV ricombinanti contenenti i geni env ottenuti da campioni di HIV-RNA prelevati al basale da pazienti in studi clinici di fase III, ha prodotto una media geometrica di EC50 pari a 0,259 ?g/ml (media
geometrica + 2SD = 1,96 ?g/ml) in una valutazione dell’entrata di ceppi di HIV con fenotipo ricombinante. Enfuvirtide inibiva anche la fusione cellula-cellula mediata dall’involucro di HIV-1.
Studi su associazioni di enfuvirtide con membri rappresentativi delle diverse classi di antiretrovirali hanno evidenziato attività antivirale da additiva a sinergica ed assenza di antagonismo. Non è stato stabilito il rapporto fra la sensibilità in vitro di HIV-1 a enfuvirtide e l’inibizione della replicazione di HIV-1 nell’uomo.
Resistenza agli agenti antiretrovirali: una soppressione virale incompleta può determinare lo sviluppo di resistenza al farmaco per uno o più componenti del regime terapeutico.
Resistenza in vitro a enfuvirtide: ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilità a enfuvirtide sono stati selezionati
in vitro
e presentano sostituzioni negli aminoacidi (aa) 36-38 del dominio esterno della gp41. Queste sostituzioni erano correlate con livelli variabili di ridotta sensibilità a enfuvirtide in mutanti sito-diretti di HIV.
Resistenza in vivo a enfuvirtide: negli studi clinici di fase III ceppi ricombinanti di HIV contenenti i geni env ottenuti da campioni di HIV-RNA presi da 187 pazienti fino alla settimana 24 hanno mostrato una riduzione superiore a 4 volte della sensibilità a enfuvirtide, in confronto ai corrispondenti campioni presi prima del trattamento. Di questi, 185 (98,9%) geni env avevano sostituzioni specifiche nella regione relativa agli aminoacidi 36-45 della gp41. Le sostituzioni osservate, con frequenza decrescente, avvenivano nelle posizioni aminoacidiche 38, 43, 36, 40, 42 e 45. Ciascuna specifica singola sostituzione in corrispondenza di questi residui della gp41 ha portato ad un decremento della sensibilità del ricombinante virale a enfuvirtide rispetto al basale. La media geometrica della variazione è risultata compresa fra 15,2 volte per la mutazione V38M e 41,6 volte per la mutazione V38A. Non erano disponibili sufficienti dati relativamente a sostituzioni multiple per poter determinare un profilo di sostituzioni o il loro effetto sulla sensibilità virale a enfuvirtide. Non è stato stabilito il rapporto tra queste sostituzioni e l’efficacia di enfuvirtide
in vivo
. La diminuzione della sensibilità virale era correlata al grado della resistenza pre-trattamento alla terapia di base (vedere Tabella 6).
Resistenza crociata: grazie al suo nuovo bersaglio virale, enfuvirtide è ugualmente attiva in vitro contro ceppi selvatici di laboratorio e isolati clinici e contro ceppi resistenti a 1, 2 o 3 classi di altri antiretrovirali (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi). Viceversa, non ci si aspetterebbe che le mutazioni negli aa 36-45 di gp41 che conferiscono resistenza a enfuvirtide conferiscano una resistenza crociata ad altre classi di antiretrovirali.
Dati farmacodinamici clinici
Studi in pazienti già trattati con antiretrovirali: l’attività clinica di Fuzeon (in associazione con altri agenti antiretrovirali) su livelli plasmatici di HIV-RNA e conte CD4 è stata studiata in due studi randomizzati, multicentrici, controllati (TORO 1 e TORO 2) su Fuzeon della durata di 48 settimane. 995 pazienti costituivano la popolazione intent-to-treat. I dati demografici dei pazienti includono al basale un valore mediano di HIV-1-RNA di 5,2 log10 copie/ml e 5,1 log10 copie/ml e un valore mediano di conta di cellule CD4 di 88 cellule/mm3 e 97 cellule/mm3, rispettivamente per i gruppi Fuzeon + OB e OB da solo. I pazienti avevano un’esposizione precedente a 12 antiretrovirali (valore mediano) per 7 anni (valore mediano). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento di base ottimizzato (OB) costituito da 3 a 5 farmaci antiretrovirali selezionati in base alla storia terapeutica precedente del paziente e ai risultati dei test di resistenza virale genotipica e fenotipica al basale.
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una carica virale < 400 copie/ml alla settimana 48 è stata del 30,4% tra i pazienti che hanno ricevuto Fuzeon + OB rispetto al 12% dei pazienti che hanno ricevuto OB da solo. L’aumento medio della conta delle cellule CD4 è stato maggiore nei pazienti in terapia con Fuzeon + OB rispetto ai pazienti trattati con OB da solo (vedere Tabella 5).
Tabella 5 Risultati dello studio randomizzato alla settimana 48 (Studi TORO 1 e TORO 2 combinati, ITT)
| Risultati |
Fuzeon + OB 90 mg due volte al giorno (N=661) |
OB (N=334) | Differenza tra i bracci di trattamento |
Intervallo di confidenza 95% |
valore di p |
|---|---|---|---|---|---|
|
Variazione log dal basale di HIV-1-RNA (log10 copie/ml)* |
-1,48 | -0,63 |
LSM -0,85 |
-1,073, -0,628 |
<0,0001 |
|
Variazione dal basale della conta delle cellule CD4+ (cellule/mm3)# |
+91 | +45 | LSM 46,4 | 25,1, 67,8 | <0,0001 |
|
HIV-RNA > 1 log al di sotto del basale** |
247 (37,4%) | 57 (17,1%) |
Odds Ratio 3,02 |
2,16, 4,20 | <0,0001 |
| HIV-RNA < 400 copie/ml** | 201 (30,4%) | 40 (12,0%) |
Odds Ratio 3,45 |
2,36, 5,06 | <0,0001 |
| HIV-RNA < 50 copie/ml** | 121 (18,3%) | 26 (7,8%) |
Odds Ratio 2,77 |
1,76, 4,37 | <0,0001 |
|
Interrotto a causa di reazioni avverse/malattia concomitante/valori di laboratorio† |
9% | 11% | |||
|
Interrotto a causa di reazioni nel sito dell’iniezione† |
4% | N/A | |||
|
Interrotto per altre ragioni† ? § |
13% | 25% |
* Sulla base dei risultati emersi dai dati combinati di TORO 1 e TORO 2 nella popolazione ITT, la carica virale alla settimana 48 per i soggetti che erano persi al follow-up, che avevano interrotto la terapia o che presentavano insuccesso virologico, è stata sostituita dalla loro ultima osservazione (LOCF).
# Last value carried forward.
** Test M-H: la sospensione o l’insuccesso virologico sono stati considerati come insuccessi.
† Percentuali riferite alla popolazione di sicurezza Fuzeon + OB (N=663) e OB (N=334). Denominatore per i pazienti non-switch: N=112.
? A giudizio dello sperimentatore.
§ Include le sospensioni dovute a perdita al follow-up, rifiuto del trattamento e altre ragioni.
La terapia con Fuzeon + OB è stata associata ad una percentuale più elevata di pazienti che hanno raggiunto < 400 copie/ml (o < 50 copie/ml) tra tutti i sottogruppi individuati sulla base della conta CD4 al basale, di HIV-1-RNA al basale, del numero di antiretrovirali (ARV) precedenti o del numero di ARV attivi nel regime OB. Tuttavia, i soggetti con conta CD4 al basale > 100 cellule/mm3, HIV-1 RNA al basale < 5,0 log10 copie/ml, ? 10 ARV precedenti e/o altri ARV attivi nel loro regime OB, avevano maggiore probabilità di raggiungere < 400 copie/ml (o < 50 copie/ml) di HIV-1-RNA in ambedue i bracci di trattamento (vedere Tabella 6).
Tabella 6 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto < 400 copie/ml e < 50 copie/ml alla settimana 48 per sottogruppo (TORO 1 e TORO 2 combinati, ITT)
| Sottogruppi | HIV-1-RNA < 400 copie/ml | HIV-1-RNA < 50 copie/ml | ||
|---|---|---|---|---|
|
Fuzeon + OB 90 mg due volte al giorno (N=661) |
OB (N=334) |
Fuzeon + OB 90 mg due volte al giorno (N=661) |
OB (N=334) | |
| HIV-1-RNA al basale | 118/269 | 26/144 | 77/269 | 18/144 |
|
< 5,0 log 1 copie/ml
10 |
(43,9%) | (18,1%) | (28,6%) | (12,5%) |
| HIV-1-RNA al basale | 83/392 | 14/190 | 44/392 | 8/190 |
|
? 5,0 log 1 copie/ml
10 |
(21,2%) | (7,4%) | (11,2%) | (4,2%) |
| ARV precedenti totali | 100/215 | 29/120 | 64/215 | 19/120 |
| ? 101 | (46,5%) | (24,2%) | (29,8%) | (15,8%) |
| ARV precedenti totali | 101/446 | 11/214 | 57/446 | 7/214 |
| > 101 | (22,6%) | (5,1%) | (12,8%) | (3,3%) |
| 0 ARV attivi in OB1,2 | 9/112 | 0/53 | 4/112 | 0/53 |
| (8,0%) | (0%) | (3,5%) | (0%) | |
| 1 ARV attivo in OB1,2 | 56/194 | 7/95 | 34/194 | 3/95 |
| (28,9%) | (7,4%) | (17,5%) | (3,2%) | |
| ? 2 ARV attivi in OB1,2 |
130/344 (37,8%) |
32/183 (17,5%) |
77/334 (22,4%) |
22/183 (12,0%) |
1Le sospensioni o gli insuccessi virologici sono stati considerati come insuccessi.
2Sulla base del punteggio GSS.
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil
Le proprietà farmacocinetiche di enfuvirtide sono state valutate in pazienti adulti e pediatrici infettati da HIV-1.
Assorbimento: la biodisponibilità assoluta dopo somministrazione sottocutanea di enfuvirtide 90 mg nella zona addominale era di 84,3 ± 15,5%. La Cmax media (± DS) era di 4,59 ± 1,5 ?g/ml, l’AUC era di 55,8 ± 12,1 ?g*h/ml. L’assorbimento sottocutaneo di enfuvirtide è proporzionale alla dose somministrata nell’intervallo di dose fra 45 e 180 mg. L’assorbimento sottocutaneo alla dose di 90 mg è paragonabile se iniettato nell’addome, nella coscia o nel braccio. In quattro studi separati (N = 9-12) la concentrazione plasmatica di valle media allo stato stazionario andava da 2,6 a 3,4 ?g/ml.
Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di una dose di 90 mg di enfuvirtide era di 5,5 ? 1,1 l. Enfuvirtide si lega per il 92% alle proteine plasmatiche nel plasma infettato da HIV in un intervallo di concentrazione plasmatica da 2 a 10 ?g/ml. Essa si lega prevalentemente all’albumina e, in misura minore, alla glicoproteina ?-1 acida. Negli studi in vitro enfuvirtide non era spostata dai suoi siti di legame da altri prodotti medicinali; inoltre enfuvirtide non spostava dai loro siti di legame gli altri prodotti medicinali. Nei pazienti affetti da HIV è stato riportato che i livelli di enfuvirtide nel liquido cerebrospinale sono trascurabili.
Eliminazione: la clearance di enfuvirtide dopo somministrazione endovenosa di 90 mg era di
1,4 ? 0,28 l/h e l’emivita di 3,2 ? 0,42 h. Dopo una dose sottocutanea di 90 mg di enfuvirtide l’emivita di enfuvirtide è di 3,8 ? 0,6 h. Non sono stati eseguiti nell’uomo studi di bilancio di massa per determinare le vie di eliminazione di enfuvirtide.
Compromissione epatica: la farmacocinetica di enfuvirtide non è stata studiata in pazienti con alterazione epatica.
Compromissione renale: l’analisi dei dati relativi alla concentrazione plasmatica di pazienti in studi clinici ha indicato che l’eliminazione di enfuvirtide non è influenzata in maniera clinicamente rilevante in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. In uno studio sull’insufficienza renale l’AUC dell’enfuvirtide era aumentata in media del 43-62% nei pazienti con insufficienza renale grave o allo stadio terminale rispetto a pazienti con funzionalità renale nella norma. L’emodialisi non ha modificato significativamente la clearance di enfuvirtide. Durante l’emodialisi veniva eliminato meno del 13% della dose. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.
Anziani: la farmacocinetica di enfuvirtide non è stata studiata formalmente in pazienti anziani di oltre 65 anni.
Sesso e peso corporeo: l’analisi dei dati della concentrazione plasmatica di pazienti in studi clinici ha indicato che l’eliminazione di enfuvirtide è inferiore del 20% nelle femmine rispetto ai maschi, indipendentemente dal peso corporeo, ed è aumentata con l’aumentare del peso corporeo, indipendentemente dal sesso (superiore del 20% in un paziente di 100 kg e inferiore del 20% in un paziente di 40 kg rispetto ad un paziente di riferimento di 70 kg). Tuttavia, queste variazioni non sono clinicamente significative e non occorrono aggiustamenti della dose.
Razza: l’analisi dei dati relativi alla concentrazione plasmatica di pazienti in studi clinici ha indicato che la clearance di enfuvirtide non era diversa nelle popolazioni afro-americane rispetto alle popolazioni caucasiche. Altri studi di farmacocinetica fanno ritenere che non vi siano differenze fra popolazioni asiatiche e popolazioni caucasiche dopo aggiustamento dell’esposizione per il peso corporeo.
Popolazione pediatrica: la farmacocinetica di enfuvirtide è stata studiata in 37 pazienti pediatrici. Una dose di 2 mg/kg due volte al giorno (massimo 90 mg due volte al giorno) determinava concentrazioni plasmatiche di enfuvirtide simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con una dose di 90 mg due volte al giorno. In 25 pazienti pediatrici di età compresa fra 5 e 16 anni trattati con la dose di 2 mg/kg due volte al giorno nella parte superiore del braccio, nella coscia anteriore o nell’addome, l’AUC media allo stato stazionario era di 54,3 ? 23,5 ?g*h/ml, la Cmax era di 6,14 ? 2,48 ?g/ml e la Cvalle era di 2,93 ? 1,55 ?g/ml.
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tardo sviluppo embrionale. Studi di carcinogenesi a lungo termine su animali non sono stati eseguiti.
Studi sulle cavie hanno indicato la possibilità che enfuvirtide possa provocare ipersensibilità ritardata da contatto. In un modello murino sulla resistenza all’infezione da virus influenzale, è stata osservata un’alterazione della produzione di IFN-?. La resistenza all’infezione da virus influenzale e streptococchi nei ratti è stata compromessa in modo non significativo. Le implicazioni cliniche di questi dati non sono note.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil: interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fuzeon 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabil: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non vi sono prove che enfuvirtide possa alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, ma bisogna tuttavia tener conto del profilo degli eventi avversi di enfuvirtide (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco